第二十章 淀粉樣變病

1、第二十章 淀粉樣變病沈稚舟 呂玲淀粉樣變病(amyloidosis)是多種原因引起的一組臨床癥群，其特點(diǎn)為淀粉樣蛋白物質(zhì)在組織中沉積，可以沉積在局部或全身，病程可呈良性或惡性，在很多情況下，淀粉樣物質(zhì)的積聚常是潛在疾病的部分表現(xiàn)，有關(guān)疾病可能是自身免疫病、炎癥、遺傳病或腫瘤，其癥狀決定于原有疾病及淀粉樣物質(zhì)沉積的部位和沉積量。淀粉樣物質(zhì)主要是多糖蛋白復(fù)合體，在光鏡下呈無(wú)定形的均勻的嗜伊紅性物質(zhì)，用剛果紅染色偏光鏡觀察可見(jiàn)特異的蘋果綠色熒光放射，電鏡下可見(jiàn)兩種不同的結(jié)構(gòu)，主要成分為大小約10nm的原纖維，另一為切面呈五角形中空的桿狀物質(zhì)(P成分)，后者的化學(xué)物理特性在所有的淀粉樣變性中都是一致的

2、，原纖維則由多肽鏈組成，在血清中有其可溶性前體，但其在組織中轉(zhuǎn)化及沉積為淀粉樣蛋白的機(jī)制尚未明確。淀粉樣原纖維蛋白的生化成分及來(lái)源各有不同，其與臨床上多種疾病的聯(lián)系和分類分型見(jiàn)表22-20-1。表22-20-1淀粉樣變病的臨床和化學(xué)分型 臨床類型原纖維原纖維前體淀粉樣蛋白名稱系統(tǒng)性原發(fā)性或骨髓瘤伴淀粉樣變病輕鏈片段 Ig輕鏈或輕鏈片段AL繼發(fā)性(與炎癥有關(guān))血清類淀粉A(AA)血清類淀粉A(SAA)AA血透相關(guān)型2m單體或雙體2微球蛋白(2m)AB家族性神經(jīng)病變轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白(TTR)TTRATTR變異物Apo-A1Apo-A1 AAapA1心肌病變TTR變異物TTRATTR腎臟病變類淀粉A(A

3、A)血清類淀粉A(SAA)AA局部性老年型心臟心房心房利鈉因子(ANF)ANFAANF心室TTR正?；蜃儺愇颰TRATTR腦 蛋白蛋白前體AB胰 胰島相關(guān)多肽(IAPP)IAPPAIAPP內(nèi)分泌甲狀腺髓樣癌 降鈣素或降鈣素原降鈣素原ACal胰島細(xì)胞瘤IAPPIAPPAIAPP 【臨床表現(xiàn)】(一)AL淀粉樣變病 此類淀粉樣纖維蛋白是從免疫球蛋白輕鏈衍生而來(lái)稱AL，可為原發(fā)性或伴有多發(fā)性骨髓瘤及巨球蛋白血癥，兩者漿細(xì)胞增生都很明顯，淀粉樣蛋白的沉積可發(fā)生于舌、心、脾、淋巴結(jié)、腕韌帶、關(guān)節(jié)、周圍神經(jīng)和皮膚，臨床表現(xiàn)以心臟累及為主，常有心臟擴(kuò)大、心律紊亂、傳導(dǎo)阻滯，可呈縮窄性心肌病表現(xiàn)，晚期常因心力衰

4、竭死亡，對(duì)洋地黃敏感可致驟死，故一般不用。冠狀動(dòng)脈壁中AL沉積可導(dǎo)致心絞痛與心肌梗死。最近研究發(fā)現(xiàn)心血管磁共振能顯示心臟淀粉樣變的特征，因而能早期檢測(cè)心臟淀粉樣變?；颊呱喑＞薮?，以致語(yǔ)言不清，甚而影響進(jìn)食和吞咽，仰臥時(shí)因舌后垂發(fā)鼾聲。消化道受累表現(xiàn)為腹瀉、脂瀉、便秘，甚至腸梗阻。侵及神經(jīng)時(shí)有疼痛、感覺(jué)異?；蛳В部衫奂斑\(yùn)動(dòng)神經(jīng)而麻痹，并可有腕管綜合征。由于淀粉樣蛋白在血管壁的沉積，血管脆而僵硬，不但易于損傷，且對(duì)體位調(diào)節(jié)反應(yīng)差，因而姿位性低血壓可成為主要問(wèn)題。皮膚皺摺處常有各種浸潤(rùn)病變，并易出現(xiàn)紫癜及色素沉著。此外，肝、脾、腎上腺、甲狀腺等均可累及，有時(shí)影響凝血因子X(jué)易致出血。此組淀粉樣變病

5、最常見(jiàn)。(二)AA淀粉樣變病 45%的淀粉樣變屬于此類型。AA淀粉樣蛋白來(lái)源不明，最常見(jiàn)于慢性感染性疾病及自身免疫病，以往多見(jiàn)于肺結(jié)核、膿胸、骨髓炎、肺膿瘍、支氣管擴(kuò)張、化膿性支氣管炎等，近年來(lái)多見(jiàn)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、慢性腎盂腎炎等，也可見(jiàn)于遺傳性疾病和惡性腫瘤如惡性淋巴瘤、淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤等。本病的累及以腎、肝、脾為主。腎病變的早期表現(xiàn)為腎臟增大、蛋白尿、管型尿，偶有血尿，久之可呈腎病綜合征，最后腎縮小可出現(xiàn)腎功能衰竭，有時(shí)可發(fā)生腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥，糖尿及高鉀血癥。肝脾累及時(shí)可有肝脾腫大和肝功能異常。尚有少數(shù)可累及心臟及腎上腺。(三)老年性淀粉樣變 老年人尸檢時(shí)常發(fā)現(xiàn)組

6、織中有與剛果紅相結(jié)合的物質(zhì)，最多見(jiàn)于心臟，也可在腦和胰腺等處發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)從心室肌分離的SCA與血清甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(TBPA)有相同的氨基酸順序，提示其前體物可能產(chǎn)生于遠(yuǎn)處，由于某種未明的原因而沉積于心臟，其發(fā)病機(jī)制與AA，AL有所不同。AA、AL、SCA組成淀粉樣變病的主體，其他局限性的如在一些內(nèi)分泌腫瘤、皮膚淀粉樣變性等。近年來(lái)隨著血液透析的開(kāi)展，在長(zhǎng)期血透病人中發(fā)現(xiàn)由于正中神經(jīng)被增厚的腕韌帶壓迫而產(chǎn)生腕管綜合征，有時(shí)有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病，從韌帶、滑膜或直腸活檢中發(fā)現(xiàn)淀粉樣變性蛋白包含2微球蛋白單體或雙體，系與血透相關(guān)的淀粉樣變性。本病還多見(jiàn)于老年型糖尿病人胰腺中?！驹\斷】主要根據(jù)活檢，以往

7、采取皮膚、肌肉、齒齦、直腸和骨髓等處組織經(jīng)剛果紅染色鑒定，近年來(lái)進(jìn)行活檢的部位已有擴(kuò)大，采用皮下脂肪穿刺吸引活檢可得更高的陽(yáng)性率，肝腎活檢對(duì)診斷幫助較大，但易并發(fā)出血，必須謹(jǐn)慎。應(yīng)用高錳酸鉀鹽消除剛果紅染色的方法可鑒別AA或AL(AA能被消除，AL則否)。目前已可據(jù)活檢材料區(qū)別淀粉樣變性的化學(xué)類型。如使用對(duì)各種不同類成分的抗血清，對(duì)活檢標(biāo)本進(jìn)行免疫熒光和免疫過(guò)氧化酶染色等檢查，對(duì)診斷有重要意義。【預(yù)后】本病預(yù)后較差，如有癥狀者存活僅35年，如有腎病綜合征者僅一年左右，大多死于心腎衰竭和肺炎等繼發(fā)感染，近年經(jīng)腎移植后已有好轉(zhuǎn)。影響預(yù)后的最重要因素是心臟受累。局限性者則壽命不受影響?！痉乐巍磕壳皩?duì)

8、各型淀粉樣變病尚缺乏特異有效的治療。AA淀粉樣變的治療關(guān)鍵是積極治療能誘發(fā)本病的原發(fā)疾病。最近研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子a（TNF-a）抑制劑能減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起的腎淀粉樣變。標(biāo)準(zhǔn)的AL治療是口服苯丙氨酸氮芥和潑尼松(強(qiáng)的松)，然而此療法不能明顯地改善臨床癥狀及器官功能，病人的中位生存期也只能延長(zhǎng)1317個(gè)月。大劑量靜脈內(nèi)苯丙氨酸氮芥合并自身周圍血干細(xì)胞移植能有效改善AL病人的臨床癥狀和器官功能，并有效延長(zhǎng)病人中位生存期，但此療法的治療死亡率在10%左右，多見(jiàn)于心臟明顯受累病人，所以此療法適用于一般情況較好、心臟受累較局限的病人。心臟明顯受累、年齡大于50歲并有兩

9、個(gè)以上器官受累的病人不能用此療法。秋水仙堿對(duì)家族性地中海熱引起的AA淀粉樣變有積極的預(yù)防作用，但對(duì)其他AL，AA治療效果不一致。近年來(lái)有人試用生長(zhǎng)抑素，但其療效亦不確切?？傊?，對(duì)本病來(lái)說(shuō)并無(wú)特效的治療方法。支持治療和對(duì)癥療法有助于延長(zhǎng)存活期，包括合理使用利尿劑可改善心腎功能，抗生素使用可改善因感染所致的后果等。參 考 文 獻(xiàn)1. Kyle RA.Gertz MA.Primary systemic amyloidosis: clinical and Laboratory feature in 474 cases.Semin Hemalol,1995,32452. Gertz MA,RaJkuma

10、r SV.Primary systemic amyloidosis.Curr Treat Options Oncol.2002,32612713. Comenzo RL,Gertz MA.Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis.Blood 2002,99427642824. Sanchorawa V,Wright DG et al.An overview of the use of highdose melphalan with autologous stem cell transplantation for the treatment of AL amyloidosis.Bone Mrrow Transplant.2001,286376425. Nishi S,Alchi B,Imai N et al. New advances in renal amyloidosis. Clin Exp Nephrol,2008,12:931016. Ebert EC, Nagar M.Gastrointestinal manifestations of amyloidosi