表阿霉素在非霍奇金淋巴瘤的應(yīng)用價(jià)值

1、表阿霉素在非霍奇金淋巴瘤表阿霉素在非霍奇金淋巴瘤的應(yīng)用價(jià)值的應(yīng)用價(jià)值內(nèi)容提要第一部分：第一部分：NHL概述概述CEOPCEOP+R第三部分：表阿霉素治療進(jìn)展型第三部分：表阿霉素治療進(jìn)展型NHL第二部分：表阿霉素在第二部分：表阿霉素在NHL中取代阿霉素的基礎(chǔ)中取代阿霉素的基礎(chǔ)非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 一組異質(zhì)性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，在臨床表現(xiàn)、預(yù)后、治療反應(yīng)等方面差異較大1 NHL在美國2 2008年，預(yù)計(jì)新增66120例患者，死亡19160例 占所有新發(fā)癌癥患者的4-5% 占所有癌癥死因的3% 男性癌癥死因中排名第九第九，女性癌癥死因中排名第六第六 NHL最常見的病理亞型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(D

2、LBCL)及濾泡淋巴瘤(FL)，幾乎占NHL患者的2/311. 哈里森腫瘤學(xué)手冊(cè)哈里森腫瘤學(xué)手冊(cè). 人民軍醫(yī)出版社人民軍醫(yī)出版社 2010年年9月第一版月第一版.2. NCCN Guidelines Version 1. 2011 Non-Hodgkins Lymphomas: MS-1.NHL的組織學(xué)分類及所占比例B細(xì)胞淋巴瘤 (88%)比例 (%)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤31濾泡淋巴瘤22黏膜相關(guān)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤8慢性B淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤7套細(xì)胞淋巴瘤 6縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤2淋巴結(jié)邊緣區(qū)域淋巴瘤2Burkitt/Burkitt樣淋巴瘤3脾邊緣區(qū)淋巴瘤60歲、血清歲、血清LDH高于

3、正常、高于正常、ECOG PS 2、Ann Arbor分期、分期、IV期、結(jié)外侵犯數(shù)目期、結(jié)外侵犯數(shù)目 2個(gè)個(gè)哈里森腫瘤學(xué)手冊(cè)哈里森腫瘤學(xué)手冊(cè). 人民軍醫(yī)出版社人民軍醫(yī)出版社 2010年年9月第一版月第一版.NCCN 2011 V1推薦治療DLBCL的方案蒽環(huán)類是一線化療方案中的核心藥物蒽環(huán)類是一線化療方案中的核心藥物NCCN 2011 V1推薦治療濾泡淋巴瘤的方案蒽環(huán)類是一線化療方案中的核心藥物蒽環(huán)類是一線化療方案中的核心藥物內(nèi)容提要第一部分：第一部分：NHL概述概述CEOPCEOP+R第三部分：表阿霉素治療進(jìn)展型第三部分：表阿霉素治療進(jìn)展型NHL第二部分：表阿霉素在第二部分：表阿霉素在NH

4、L中取代阿霉素的基礎(chǔ)中取代阿霉素的基礎(chǔ)蒽環(huán)類藥物：阿霉素 vs. 表阿霉素OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3(表柔比星表柔比星)OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3多柔比星多柔比星(阿霉素阿霉素)MIMS 2011.主要藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：阿霉素 vs. 表阿霉素阿霉素不能通過胃腸道吸收分布迅速廣泛不通過血-腦屏障主要由肝臟代謝靜脈給藥后，終末相半衰期為20-48小時(shí)在肝功能受損患者的血漿消除可能更慢法瑪新體內(nèi)代謝和排泄較阿霉素快平均血漿半衰期約40小時(shí)主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄48小時(shí)內(nèi)，9-10%的給藥量由尿排出4天內(nèi)，40%的藥量由膽汁排出不通過血腦屏障MIMS 201

5、1.薈萃分析表阿霉素的緩解率阿霉素相當(dāng)Brambilla 198613/2311/21FESG 198859/12759/123Gasparini 19918/258/24IMBSWE 1988119/250125/247Mouridsen 198411/9618/1006.4%1.08(0.63-1.86)27.6%0.97(0.75-1.26)2.9%0.96(0.43-2.15)59.10.94(0.79-1.13)3.9%0.64(0.32-1.28)5項(xiàng)研究項(xiàng)研究 (N=1036)利于表柔比星利于表柔比星利于阿霉素利于阿霉素治療效應(yīng)：治療效應(yīng)：Z=0.84 (P=0.40)研究研究表

6、柔比星表柔比星n/N阿霉素阿霉素n/N總計(jì)總計(jì)(95% CI)521異質(zhì)性檢測(cè)異質(zhì)性檢測(cè)Tau2=0.0，Chi2=1.53，df=4(P=0.082)，I2=0.0%0.10.2 0.5 1 2510515權(quán)重權(quán)重RR95% CI100%0.94(0.82-1.08)RRM-H，隨機(jī)，隨機(jī)，95%CIvan Dalen EC, et al. The Cochrane Library 2010; Issue 5.薈萃分析表阿霉素的PFS與阿霉素相當(dāng)FESG 19880.18(0.11)Mouridsen 1984-0.15(0.18)59.3%1.20(0.97-1.49)40.7%0.86(

7、0.60-1.22)2項(xiàng)研究項(xiàng)研究 (N=446) Log (HR) (SE)總計(jì)總計(jì)(95% CI)100%權(quán)重權(quán)重HR95% CIHRIV，隨機(jī)，隨機(jī)，95%CI研究研究利于表柔比星利于表柔比星利于阿霉素利于阿霉素1.05(0.76-1.44)異質(zhì)性檢測(cè)異質(zhì)性檢測(cè)Tau2=0.03，Chi2=2.45，df=1(P=0.12)，I2=59%治療效應(yīng)：治療效應(yīng)：Z=0.28 (P=0.78)0.1 0.2 0.512510van Dalen EC, et al. The Cochrane Library 2010; Issue 5.薈萃分析表阿霉素的OS與阿霉素相當(dāng)Gasparini 199

8、1-0.13(0.42)Mouridsen 1984-0.03(0.22)21.5%0.88(0.39-2.00)78.5%0.97(0.63-1.49)治療效應(yīng)：治療效應(yīng)：Z=0.26 (P=0.79)Log (HR) (SE)總計(jì)總計(jì)(95% CI)100%異質(zhì)性檢測(cè)異質(zhì)性檢測(cè)Tau2=0.0，Chi2=0.04，df=1(P=0.83)，I2=0.0%0.95(0.65-1.39)權(quán)重權(quán)重HR95% CIHRIV，隨機(jī)，隨機(jī)，95%CI研究研究2項(xiàng)研究項(xiàng)研究 (N=245) 利于表柔比星利于表柔比星利于阿霉素利于阿霉素0.10.2 0.5 1 2510van Dalen EC, et a

9、l. The Cochrane Library 2010; Issue 5.薈萃分析表阿霉素心力衰竭發(fā)生概率較阿霉素低64%Brambilla 19860/232/21FESG 19880/1273/123Gasparini 19910/251/24IMBSWE 19881/2504/247Mouridsen 19842/962/10014.0%0.18(0.01-3.61)14.3%0.14(0.01-2.65)12.5%0.32(0.01-7.50)26.10.25(0.03-2.19)33.1%1.04(0.15-7.25)5項(xiàng)研究項(xiàng)研究 (N=1036)利于表柔比星利于表柔比星利于阿霉

10、素利于阿霉素治療效應(yīng)：治療效應(yīng)：Z=1.78 (P=0.075)研究研究表柔比星表柔比星n/N阿霉素阿霉素n/N總計(jì)總計(jì)(95% CI)521異質(zhì)性檢測(cè)異質(zhì)性檢測(cè)Tau2=0.0，Chi2=1.90，df=4(P=0.75)，I2=0.0%0.10.5 1 2510515權(quán)重權(quán)重RR95% CI100%0.36(0.12-1.11)RRM-H，隨機(jī)，隨機(jī)，95%CI0.2van Dalen EC, et al. The Cochrane Library 2010; Issue 5.薈萃分析表阿霉素3-4級(jí)白細(xì)胞減少概率較阿霉素低50%Gasparini 19910/251/24IMBSWE 1

11、98823/25045/2472.2%0.32(0.01-7.50)97.8%0.50(0.32-0.81)2項(xiàng)研究項(xiàng)研究 (N=546)2項(xiàng)研究項(xiàng)研究 (N=546)利于表柔比星利于表柔比星利于阿霉素利于阿霉素治療效應(yīng)：治療效應(yīng)：Z=2.92 (P=0.0035)研究研究表柔比星表柔比星n/N阿霉素阿霉素n/N總計(jì)總計(jì)(95% CI)275異質(zhì)性檢測(cè)異質(zhì)性檢測(cè)Tau2=0.0，Chi2=0.08，df=1(P=0.78)，I2=0.0%271權(quán)重權(quán)重RR95% CI100%0.50(0.31-0.80)RRM-H，隨機(jī)，隨機(jī)，95%CI0.10.2 0.5 1 2510van Dalen E

12、C, et al. The Cochrane Library 2010; Issue 5.相同累積劑量下，表阿霉素的心臟毒性大大低于阿霉素總劑量總劑量(mg/m2)充血性心衰發(fā)生率充血性心衰發(fā)生率(%)1008060402002004006008001000阿霉素阿霉素1法瑪新法瑪新2法瑪新總劑量一般不超過法瑪新總劑量一般不超過800mg/m21. 王書杰等王書杰等. 醫(yī)學(xué)研究雜志醫(yī)學(xué)研究雜志 2006; 35(1):64-66.2. Ryberg M, et al. Journal of Clinical Oncology 1998; 16(11):3502-3508.表阿霉素心臟毒性發(fā)生率

13、為5%的所需劑量為阿霉素的1倍王書杰等王書杰等. 醫(yī)學(xué)研究雜志醫(yī)學(xué)研究雜志 2006; 35(1):64-66.發(fā)生發(fā)生5%心臟毒性時(shí)所需蒽環(huán)類的劑量心臟毒性時(shí)所需蒽環(huán)類的劑量 (mg/m2)法瑪新總劑量一般不超過法瑪新總劑量一般不超過800mg/m2表阿霉素替代阿霉素的基礎(chǔ) 薈萃分析證實(shí)，表阿霉素與阿霉素的療效相當(dāng)，但心臟毒性和血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于阿霉素 心力衰竭發(fā)生概率較阿霉素顯著降低64% 3-4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生概率較阿霉素顯著降低50% 如在相同累積劑量下，表阿霉素的心臟毒性大大低于阿霉素 表阿霉素心臟毒性發(fā)生率為5%的所需劑量為阿霉素的1倍，即935mg/m2，但表阿霉素實(shí)

14、際臨床應(yīng)用劑量一般不超過800mg/m2表阿霉素在表阿霉素在NHL的臨床療效如何？的臨床療效如何？內(nèi)容提要第一部分：第一部分：NHL概述概述CEOPCEOP+R第三部分：表阿霉素治療進(jìn)展型第三部分：表阿霉素治療進(jìn)展型NHL第二部分：表阿霉素在第二部分：表阿霉素在NHL中取代阿霉素的基礎(chǔ)中取代阿霉素的基礎(chǔ)CEOP方案中的藥物與常用劑量縮寫藥物劑量途徑給藥周期C環(huán)磷酰胺750-1000mg/m2IVD1q3w (CEOP-21)E表阿霉素50-70mg/m2IVD1O長春新堿1.4mg/m2IVD1P潑尼松100mg/m2POD1-5最早報(bào)告CEOP的研究 (1)N=23 (中位隨訪時(shí)間54個(gè)月)

15、，治療方案：CEOP/OEPPOEPP=長春新堿、表阿霉素、丙卡巴肼、潑尼松長春新堿、表阿霉素、丙卡巴肼、潑尼松Abate G, et al. Tumori 1987; 73(1):43-47.研究結(jié)論：表阿霉素聯(lián)合方案緩解持久，并能延長生存時(shí)間研究結(jié)論：表阿霉素聯(lián)合方案緩解持久，并能延長生存時(shí)間CEOP療效全組 (N=23)ORR89%CR58%PR31%中位RFS (月)33中位OS (月)未達(dá)到CR患者生存率91%急性毒性可接受，僅6例患者出現(xiàn)慢性心臟毒性最早報(bào)告CEOP的研究 (2)CVPEVPRR88%81%CR58%52%Al-Ismail SA, et al. Eur J Can

16、cer Clin Oncol 1987; 23(9):1379-1384.CHOPCEOPRR71%84%CR46%61%高度惡性高度惡性NHLCEOP：環(huán)磷酰胺、表阿霉素：環(huán)磷酰胺、表阿霉素長春新堿和潑尼松長春新堿和潑尼松CHOP：環(huán)磷酰胺、阿霉素：環(huán)磷酰胺、阿霉素長春新堿、潑尼松長春新堿、潑尼松CVP：環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺長春新堿長春新堿、潑尼松、潑尼松EVP：表阿霉素：表阿霉素長春新堿、潑尼松長春新堿、潑尼松低度惡性、進(jìn)展型低度惡性、進(jìn)展型NHLRRN=100研究結(jié)論：研究結(jié)論： 法瑪新組耐受的每周期劑量與累積劑量較阿霉素組更高，左心室功能法瑪新組耐受的每周期劑量與累積劑量較阿霉素組更高，

17、左心室功能受損的證據(jù)更少受損的證據(jù)更少 法瑪新聯(lián)合方案治療低度惡性與高度惡性法瑪新聯(lián)合方案治療低度惡性與高度惡性NHL患者均有效，且毒性較患者均有效，且毒性較阿霉素更低阿霉素更低CEOPCEOP：中國臨床報(bào)告 (1)療效本研究 (N=78)方案CEOPCR71%預(yù)計(jì)的DFS65%預(yù)計(jì)的OS65%N=78【中位年齡：中位年齡：41歲；歲；DLBCL：82%；中位中位LDH：453u/l；III-IV期：期：57.7%】*其他方案包括：其他方案包括：m-BACOD, MACOP-B, ProMACE-CytaBOM 研究結(jié)論：研究結(jié)論：CEOP是中國進(jìn)展型是中國進(jìn)展型NHL患者的有效治療方案患者的

18、有效治療方案較早一項(xiàng)研究 (N=123)P其他方案*77%0.2662%0.3855%0.68Chim CS et al. Hematol Oncol 1998; 16(3):117-123.CEOPVS.CEOP：中國臨床報(bào)告 (2)N=121 (放療放療)- 中位年齡：中位年齡：53歲歲 - B細(xì)胞：細(xì)胞：68.6%- 外周外周T或或NK細(xì)胞：細(xì)胞：31.4%- I-II期：期：55.4%- IPI 0-2分：分：89.3%CR (全組全組)71.9%ORR (全組全組)90.9%CR (僅化療僅化療)67.8%RR (僅化療僅化療)88.4%中位中位OS (月月)853年生存率年生存率5

19、5.9%不良事件(N=121)3-4級(jí)骨髓抑制11.9%3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少1.9%3-4級(jí)血小板減少/貧血1.1%脫發(fā)46.3%心臟毒性輕微可逆研究結(jié)論：研究結(jié)論：CEOP放療治療中國放療治療中國NHL患者安全有效患者安全有效Huang HQ, et al. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007; 29(5):391-395.CEOPCEOP-14+G-CSF (1)毒性 (WHO) (n)0-123-4惡性/嘔吐1730貧血1253白細(xì)胞減少1820中性粒細(xì)胞減少1820血小板減少2000神經(jīng)毒性1820脫發(fā)0416疼痛1451發(fā)熱1640腹瀉2000研究結(jié)論：

20、研究結(jié)論：CEOP-14聯(lián)合聯(lián)合G-CSF方案安全方案安全有效，值得進(jìn)一步研究有效，值得進(jìn)一步研究N=20【中位年齡中位年齡66歲；歲；WHO PS1-2；B癥狀：癥狀：40%；III-IV期：期：50%；IPI 3-4：15%】CEOP-14+G-CSF 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺750mg/m2 表阿霉素表阿霉素60mg/m2 長春新堿長春新堿1.4mg/m2 D1 潑尼松潑尼松100mg/m2 PO D1-5 G-CSF 300mg 皮下皮下 D6-11，q2w*PDI/ADI=計(jì)劃計(jì)劃/實(shí)際劑量強(qiáng)度比值實(shí)際劑量強(qiáng)度比值CR40%中位中位OS (月月)24 (全組全組)PR35%中位中位OS (月

21、月)32 (RR)RR75%PDI/ADI*1.0Pronzato P, et al. Br J Cancer 1998; 78(6):777-780.CEOPCEOP+G-CSF (2)白細(xì)胞降低至2000/ml，首個(gè)治療周期16例患者補(bǔ)充G-CSF盡管早期出現(xiàn)2例死亡，但總體毒性可耐受中位隨訪350天所有患者*(N=30)局限期患者化療+放療(n=9)僅化療(n=21)CR70%89%62%2年OS56%67%52%Miyata A, et al. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000; 37(2):155-161.*年齡年齡66歲歲研究結(jié)論：研究結(jié)論：CEOP

22、治療老年治療老年NHL患者緩解率患者緩解率良好和毒性反應(yīng)適中，良好和毒性反應(yīng)適中，如果疾病為局限期應(yīng)采用放化療，需進(jìn)行與如果疾病為局限期應(yīng)采用放化療，需進(jìn)行與CHOP比較的研究比較的研究CEOPCEOP長期隨訪N=186 (中高度惡性患者中高度惡性患者)- I/II/III/IV期：期：17.2%/20.4%/16.7%/45.7%- IPI 0-1/2/3/4： 46.2%/21.5%/17.2%/15.1%- 中位隨訪中位隨訪72.3個(gè)月個(gè)月DFS (CR患者患者)79.8%CR64.3%CR (55歲歲)57.1%PR16.2%PR (55歲歲)21.8%l 心臟毒性：心臟毒性： 僅僅2

23、例患者出現(xiàn)心律失常例患者出現(xiàn)心律失常 僅僅1例曾心梗的患者出現(xiàn)心絞痛例曾心梗的患者出現(xiàn)心絞痛 僅僅1例高血壓患者出現(xiàn)心衰例高血壓患者出現(xiàn)心衰 沒有患者因心臟毒性死亡沒有患者因心臟毒性死亡研究結(jié)論：長期隨訪結(jié)果證實(shí)研究結(jié)論：長期隨訪結(jié)果證實(shí)CEOP是中高度惡性是中高度惡性NHL患者，尤其是老年患者，尤其是老年患者的安全有效的治療方案患者的安全有效的治療方案Rossini F, et al. Cancer 2004; 100:350-355.CEOPCEOP：表阿霉素增強(qiáng)劑量 (1)研究結(jié)論：表阿霉素增強(qiáng)劑量的研究結(jié)論：表阿霉素增強(qiáng)劑量的CEOP方案的方案的CR與其他與其他NHL常用方常用方案相當(dāng)

24、，且不顯著增加化療相關(guān)毒性，值得進(jìn)一步研究案相當(dāng)，且不顯著增加化療相關(guān)毒性，值得進(jìn)一步研究毒性(N=72)常見毒性骨髓抑制 III-IV級(jí)中性粒細(xì)胞減少13.9%嚴(yán)重黏膜炎、腹瀉與嘔吐罕見(10%)N=72- 年齡：年齡：15-75歲歲 - DLBCL：100%- 中位隨訪期：中位隨訪期：41個(gè)月個(gè)月- I/II期：期：4周期化療周期化療+累及野放療累及野放療- III/IV期：期：6周期化療周期化療+淋巴結(jié)放療淋巴結(jié)放療CEOP法瑪新增強(qiáng)劑量法瑪新增強(qiáng)劑量 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 750mg/m2 D1 表阿霉素表阿霉素100mg/m2 D1 長春新堿長春新堿 1.4mg/m2 D1 潑尼松潑尼松

25、 100mg/m2 D1-5 q3wCR83.8%5年年OS65.3%5年年P(guān)FS63.5%Basaran M, et al. Am J Clin Oncol 2001; 24(6):570-575.CEOPCEOP：表阿霉素增強(qiáng)劑量 (2)療效 (N=160) CR(%)PR(%)NR(%)復(fù)發(fā)(%)中級(jí) (n=129) (WF: DEF)59356-DLBCL (n=31)(WF: GH)9073-IA-IIA期 (n=50)(4CEOP+RT)926220IB-IIB; III-IV A/B期(n=110) (6CEOP)5340731N=160- 中位年齡：中位年齡：56歲歲 - DL

26、BCL：19.4%- 中度惡性：中度惡性：80.6%- IA/IIA級(jí)：級(jí)：31.3%- I-IIB/III-IV級(jí)：級(jí)：68.7%- 中位隨訪：中位隨訪：42個(gè)月個(gè)月- 中位中位PS：90% IA-IIA患者接受患者接受4周期周期CEOP+局部局部/區(qū)域放療區(qū)域放療 IB/IIB/IIIA-B/IVA-B接受接受6周期周期CEOP如如CR繼續(xù)繼續(xù)3周期鞏固周期鞏固CEOP增強(qiáng)劑量增強(qiáng)劑量 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 750mg/m2 D1 表阿霉素表阿霉素90mg/m2 D1 長春新堿長春新堿 1.5mg/m2 D1 潑尼松潑尼松 100mg/m2 D1-5 Q3w4/6/9Deliliers GL,

27、et al. Haematologica 1995; 80:318-324.7年年OS64%7年年DFS67%P0.03I-II期期7年年DFS77%III-IV期期7年年DFS56%CEOPCEOP：法瑪新增強(qiáng)劑量 (2)研究結(jié)論：研究結(jié)論：CEOP方案增強(qiáng)表阿霉素劑量的緩解率與方案增強(qiáng)表阿霉素劑量的緩解率與DFS與與CHOP方方案的最佳治療結(jié)果相似，表阿霉素案的最佳治療結(jié)果相似，表阿霉素90mg/m2毒性輕微毒性輕微毒性反應(yīng)(WHO分級(jí))01234血液學(xué)毒性 血紅蛋白61.3%27.1%11.0%0.6%- 白細(xì)胞61.3%19.0%11.6%6.4%1.7% 血小板94.2%2.8%0.

28、6%1.1%1.1%非血液學(xué)毒性 黏膜炎72.8%14.5%9.8%2.9%- 惡心/嘔吐30.3%26.0%31.8%12.8%- 腹瀉87.9%6.9%4.6%0.6%- 脫發(fā)5.8%4.0%44.5%45.7%- 感染80.9%93%5.2%4.6%- 神經(jīng)系統(tǒng)毒性72.8%13.9%11.0%2.3%-Deliliers GL,et al. Haematologica 1995; 80:318-324.CEOP老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBECMini-CEOPP-VEBECP中位年齡 (歲)73 (66-87)74 (65-86)NS男性 (%)3844NSPS 2

29、-4 (%)2730NSIII-IV期 (%)7571NSLDH升高 (%)5568NS年齡調(diào)整IPI：低/低中/中高/高 (%)15/33/32/2010/28/47/15NSMerli F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2):367-373.Mini-CEOP=降低潑尼松劑量降低潑尼松劑量 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺750mg/m2，表阿霉素，表阿霉素50mg/m2，長春新堿，長春新堿5mg/m2 D1；潑尼松；潑尼松50mg/m2 D1-5 q3w/q4wP-VEBEC 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺300mg/m2，表阿霉素，表阿霉素50mg/m2，依托泊苷，依托泊苷100m

30、g/m2(第第1/3/5/7周周)，博來霉素，博來霉素5mg/m2 (第第2/4/6/8周周)+潑尼松潑尼松50mgCEOPRMini-CEOP (n=125)P-VEBEC (n=107)CR/PRRFS/FFS/OSQoL、安全性、安全性老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBECMini-CEOPP-VEBECPCR (%)66540.107PR (%)1236ORR (%)78900.021SD/PD (%)22105年無失敗生存率 (%)2121NS因毒性停藥 (%)24因毒性死亡 (%)77Merli F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2)

31、:367-373.CEOP老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBECMerli F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2):367-373.CEOPRFS時(shí)間時(shí)間(月月)miniCEOPP-VEBEC1.000.750.500.250.00012243648607284無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存率5年RFSPminiCEOP48%0.375P-VEBEC57%老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBECMerli F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2):367-373.OSCEOP1.000.750.500.250.

32、00012243648607284總生存率總生存率時(shí)間時(shí)間(月月)miniCEOPP-VEBEC中位OS5年OSminiCEOP18個(gè)月32%P-VEBEC20個(gè)月32%老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBEC兩組治療結(jié)束時(shí)，疼痛、食欲、睡眠、總體健康狀況都有顯著改善兩組間生活質(zhì)量的改善沒有顯著性差異Mini-CEOPP-VEBECPIII/IV級(jí)中性粒細(xì)胞減少 (%)27390.049心臟事件 (%)67NS惡心/嘔吐 (%)59NS嚴(yán)重感染 (%)1013NS神經(jīng)毒性 (%)46NS研究結(jié)論：研究結(jié)論：Mini-CEOP方案與方案與P-VEBEC方案治療老年方案治療老年DLBC

33、L患者患者6年后仍有三分之一患者存活，兩種方案都可以考慮與利妥昔單抗聯(lián)合年后仍有三分之一患者存活，兩種方案都可以考慮與利妥昔單抗聯(lián)合Merli F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2):367-373.CEOPHE22A99研究CEOP-14R vs. CEOP-21RCEOPEconomopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.*根據(jù)醫(yī)生判斷補(bǔ)充根據(jù)醫(yī)生判斷補(bǔ)充G-CSF隨隨機(jī)機(jī)分分組組主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：TTP，CR初初治治的的進(jìn)進(jìn)展展型型NHL患患者者CEOP-21* (n=114)環(huán)磷

34、酰胺：環(huán)磷酰胺：1000mg/m2 D1表阿霉素：表阿霉素：70mg/m2 D1長春新堿：長春新堿：2mg/m2 D1潑尼松：潑尼松：60mg/m2 D1-5q3wCEOP-14+G-CSF (n=103)環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：1000mg/m2 D1表阿霉素：表阿霉素：70mg/m2 D1長春新堿：長春新堿：2mg/m2 D1潑尼松：潑尼松：60mg/m2 D1-5q2wCEOP-21+R環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：1000mg/m2 D1表阿霉素：表阿霉素：70mg/m2 D1長春新堿：長春新堿：2mg/m2 D1利妥昔單抗：利妥昔單抗：375mg/m2 D1潑尼松：潑尼松：60mg/m2 D1-5

35、q3wCEOP-14+G-CSF+R環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：1000mg/m2 D1表阿霉素：表阿霉素：70mg/m2 D1長春新堿：長春新堿：2mg/m2 D1利妥昔單抗：利妥昔單抗：375mg/m2 D1潑尼松：潑尼松：60mg/m2 D1-5q2w2002年年5月起月起HE22A99研究：基線人口學(xué)與疾病特征 (1)Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.CEOP%CEOP-21(n=114)CEOP-14(n=103)年齡(歲)64(15-82)62(21-84)不同年齡人群 60歲/60歲/未知39/61/142/58/-性別

36、男性/女性55/4558/42體力狀態(tài) 0-1/2-389/1186/14LDH 正常/異常/未知61/37/357/42/1淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移 0-1/2/未知89/10/285/13/2分期 I-II/III-IV53/4750/50IPI 0-1/2/3/未知46/30/21/445/20/32/3HE22A99研究：基線人口學(xué)與疾病特征 (2)Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.CEOP%CEOP-21(n=114)CEOP-14(n=103)組織學(xué) 彌漫大B細(xì)胞7076 套細(xì)胞46 III級(jí)濾泡中心B細(xì)胞42 原發(fā)縱膈大B細(xì)胞

37、52 高度B細(xì)胞-2 富有T細(xì)胞的B細(xì)胞31 非特指型外周T細(xì)胞16 血管免疫母T細(xì)胞 1- 腸道T細(xì)胞-1 間變大T細(xì)胞63 未知72HE22A99研究：治療特征 (1)Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.CEOP%CEOP-21(n=108)CEOP-14(n=100)接受化療周期(例) 1/2/33/4/14/2/5 4/5/67/3/494/7/50 7/8/93/30/110/16/2總周期數(shù)665590 中位(范圍)6(1-9)6(1-9)表阿霉素劑量強(qiáng)度(mg/m2/周) 中位(范圍)22.1(14-40)39.1(

38、14-54)表阿霉素相對(duì)劑量強(qiáng)度 中位(范圍)0.95(0.59-1.69)1.12(0.40-1.54)環(huán)磷酰胺劑量強(qiáng)度(mg/m2/周) 中位(范圍)309(184-435)440(172-635)HE22A99研究：治療特征 (2)Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.CEOP%CEOP-21(n=108)CEOP-14(n=100)環(huán)磷酰胺相對(duì)劑量強(qiáng)度 中位(范圍)0.93(0.55-1.30)0.88(0.34-1.27)長春新堿累積劑量(mg) 中位(范圍)12(2-18)12(2-18)潑尼松累積劑量(mg) 中位(范

39、圍)2058(250-3360)2016(60-3360)利妥昔單抗劑量強(qiáng)度(mg/m2/周) N5459 中位(范圍)112(14-169)146(34-222)利妥昔單抗相對(duì)劑量強(qiáng)度 中位(范圍)0.90(0.12-1.35)0.78(0.18-1.18)HE22A99研究：緩解情況Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.CEOP-21(n=114)CEOP-14(n=103)PCR51530.786PR25260.999ORR76790.624SD51-PD46-未評(píng)價(jià)1311-CEOPHE22A99研究：主要終點(diǎn)總生存期 (O

40、S)CEOP中位隨訪中位隨訪32個(gè)月個(gè)月Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.時(shí)間時(shí)間(月月)生存率生存率1.00.50.0020406080100CEOP-21CEOP-14P=0.769HE22A99研究：TTPCEOP中位隨訪中位隨訪32個(gè)月個(gè)月Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.時(shí)間時(shí)間(月月)1.00.50.0020406080100CEOP-21CEOP-14P=0.969無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存率HE22A99研究：CR的緩解持續(xù)時(shí)間中位隨訪中位隨訪32個(gè)月

41、個(gè)月Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.CEOP時(shí)間時(shí)間(月月)1.00.50.0020406080100CEOP-21CEOP-14P=0.620完全緩解率完全緩解率HE22A99研究：嚴(yán)重血液學(xué)毒性發(fā)生率Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.CEOP%CEOP-21 (n=108)CEOP-14 (n=100)3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)白細(xì)胞減少1212816中性粒細(xì)胞減少819917發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少-16-14血小板減少4246貧血518-HE22A99研究：嚴(yán)重非血液

42、學(xué)毒性發(fā)生率Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.CEOP%CEOP-21 (n=108)CEOP-14 (n=100)3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)惡心/嘔吐2-1-過敏反應(yīng)-1黏膜炎1-2-腹瀉1-2-感染4-7-脫發(fā)38-36-神經(jīng)毒性1-1-乏力-1-發(fā)熱1-1-深靜脈血栓-1-肝臟毒性11-腦出血-1-心臟毒性-1-厭食-2-HE22A99研究：治療期間因毒性入院1次發(fā)生率發(fā)生率P=0.110Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.研究結(jié)論研究結(jié)論CEOP-14 vs. CEO

43、P-21： CEOP每兩周方案與每三周方案相比在療效與安全性方面無顯著性差異每兩周方案與每三周方案相比在療效與安全性方面無顯著性差異CEOPCEOP：小結(jié) CEOP-21是進(jìn)展型NHL患者有效、安全的治療方法 對(duì)于老年患者 可在CEOP的基礎(chǔ)上補(bǔ)充G-CSF 也可降低CEOP中潑尼松的劑量或選擇含法瑪新的P-VEBEC方案 法瑪新增強(qiáng)劑量(90-100mg/m2)的CEOP方案的CR與其他常用方案相當(dāng)，并且不顯著增加化療相關(guān)毒性 CEOP-14的療效及安全性與CEOP-21相當(dāng)內(nèi)容提要第一部分：第一部分：NHL概述概述CEOPCEOP+R第三部分：表阿霉素治療進(jìn)展型第三部分：表阿霉素治療進(jìn)展型NHL第二部分：表阿霉素在第二部分：表阿霉素在NHL中取代阿霉素的基礎(chǔ)中取代阿霉素的基礎(chǔ)HE22A99研究CEOP-14/21+R vs. CEOP-14/21CEOP+REconomopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.*根據(jù)醫(yī)生判斷補(bǔ)充根據(jù)醫(yī)生判斷補(bǔ)充G-CSF隨隨機(jī)機(jī)分分組組主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：TTP，CR初初治治的的進(jìn)進(jìn)展展型型NHL患患者者CEOP-21* (n=114)環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：1000mg/m2 D1表阿霉素：表阿霉素：70mg/m2