靶向給藥系統(tǒng)的研究和發(fā)展

1、 中國藥科大學(xué) 平其能由磷脂及膽固醇等組成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的微小泡囊(vesicles); 單層脂質(zhì)體（單層脂質(zhì)體（SUV） 20100nm大單層脂質(zhì)體（大單層脂質(zhì)體（LUV） 100nm1000nm多層脂質(zhì)體（多層脂質(zhì)體（MLV） 15um 美國美國FDA批準的脂質(zhì)體產(chǎn)品批準的脂質(zhì)體產(chǎn)品Doxil 阿霉素阿霉素1995Daunoxome 阿霉素阿霉素1996Ambisome兩性霉素兩性霉素 B1997Depocyt阿糖胞苷阿糖胞苷1999美國美國FDA批準的脂質(zhì)復(fù)合物產(chǎn)品批準的脂質(zhì)復(fù)合物產(chǎn)品Ambelcet兩性霉素兩性霉素 B 1995Amphotec兩性霉素兩性霉素 B 1997l紫杉醇l

2、硫酸長春新胺l羥基喜樹堿l硝基喜樹堿l鹽酸拓撲替康l燈盞花素l環(huán)孢素l反維A酸天然卵磷脂合成磷脂 PEG-磷脂C-O-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3CH3CH3OOC-OOOHO-O-CH2-CH2n-o-CH2-CH2n-O-CH2-CH2n-OHLong circulation liposome; Stealth liposome長循環(huán)脂質(zhì)體（隱形脂質(zhì)體、空間立體脂質(zhì)體）l1、制備技術(shù) l 薄膜超聲法l 逆相蒸發(fā)法l 乙醇注入法l 化學(xué)梯度法（ pH梯度法、硫酸銨梯 度法、醋酸銨梯度法）l 凍融法l 前體脂質(zhì)體法l 高壓均質(zhì)、擠出技術(shù)高壓均質(zhì)、擠出技術(shù) 脂質(zhì)氯

3、仿溶液脂質(zhì)氯仿溶液 （脂溶性藥物）（脂溶性藥物） 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空干燥旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空干燥 水合（水溶性藥物）水合（水溶性藥物） 多室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體 (MLVs) 超聲超聲 擠出擠出 小單室脂質(zhì)體（小單室脂質(zhì)體（SUV）（1）薄膜蒸發(fā)法 脂質(zhì)氯仿溶液脂質(zhì)氯仿溶液/水溶液水溶液 （藥物）（藥物） 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空干燥旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空干燥 膠態(tài)膠態(tài) 水合（藥物）水合（藥物） 超聲超聲 擠出擠出 小單室脂質(zhì)體（小單室脂質(zhì)體（SUV）（2）逆相蒸發(fā)法 脂質(zhì)氯仿溶液脂質(zhì)氯仿溶液 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空干燥旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空干燥 干膜干膜 水合（硫酸銨）水合（硫酸銨） 擠出擠出 空白脂質(zhì)體（空白脂質(zhì)體（NaCl透析，調(diào)整透

4、析，調(diào)整pH，解離藥物），解離藥物） 含藥脂質(zhì)體含藥脂質(zhì)體（4）空白脂質(zhì)體及化學(xué)梯度法 對水溶性弱酸或弱堿性藥物實現(xiàn)高效包封； PH梯度法：調(diào)節(jié)酸堿度使內(nèi)水相藥物以離子型、外水相藥 物以分子型存在，外水相pH3.7 硫酸銨梯度法：弱堿性藥物 (PNH3-1, PSO4= -1) 醋酸根梯度法：弱酸性藥物 (PAC- = 6.6 x 10-4-1, Pca+ 2.5 x 10-11-1)l 金屬離子梯度法：Mn硫酸銨梯度法對弱堿性藥物的包封效率高NH（NH4）2SO4 2NH4+ + SO4=2H+ +2NH3R2R-SO4=+R2SO4.l1、化學(xué)梯度l2、包封溫度l3、脂質(zhì)類型l4、藥脂比l

5、5、載藥介質(zhì)l6、載藥工藝l在一定濃度范圍內(nèi)，包封率與硫酸銨濃度的增加而增加，M后包封率反而有所下降溫度的影響l因為脂膜在相轉(zhuǎn)變溫度時的流動性變大，使得藥物易于穿透脂膜，加熱供給了藥物跨越脂膜足夠的活化能，使得跨膜反應(yīng)快速完成如左圖為拓撲替康在20，40，60時的載藥量與時間的關(guān)系曲線l超濾: 超濾膜能截流脂質(zhì)體能將外水相小分子如硫酸銨等物快速除去，是工業(yè)化生產(chǎn)梯度形成的常用工藝。l葡聚糖層析：根據(jù)分子大小洗脫過程中將膠體系統(tǒng)的脂質(zhì)體與分子系統(tǒng)的硫酸銨快速分離?？赡茉斐芍|(zhì)體懸液的稀釋，需要提高脂質(zhì)與藥物比例時受到限制l透析：用足夠體積（通?？傮w積至少應(yīng)為樣品體積的100倍）的透析介質(zhì)通過透析

6、過程，交換脂質(zhì)體的外水相。耗時，透析過程部分脂質(zhì)體破壞.l磷脂與膽固醇比例影響相變溫度l載藥介質(zhì)影響膜的性質(zhì)l將藥物溶于磷脂的乙醇有機相溶液中，水相中含防腐劑、絡(luò)合劑、電解質(zhì)等。從管道注入有機溶液，通過高速均質(zhì)機將有機溶液與水相混合。l混合速度可達1500-20000rpm，注入壓力為bar, 流速從ml/min至1000ml/min,依批量而定。l水相溶液的流速是有機溶液的至少50倍；l注入過程中保證溶液的充氮以避免磷脂的氧化。 l1 1、微量有機溶劑的驅(qū)除l建議應(yīng)用無毒或低毒有機溶劑如乙醇、聚乙二醇、乙醚等，并考慮其用量、純度、溶解度、殘留限度等。溶劑可以從通過揮干、透析等手段去除。l乙醇

7、的優(yōu)點是安全，缺點是不易清除，引起脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定；l批量越小、溫度越高的蒸發(fā)越有效地逐除溶劑。批量大小的影響比溫度的影響更明顯。 抗氧化：磷脂結(jié)構(gòu)中不飽和雙鍵容易在有氧條件下氧化，因此在操作過程中應(yīng)填充氮氣、避光操作及包裝、在處方中加入VE或BHT，EDTA等。l除熱原或內(nèi)毒素：一般可過濾可去除熱原，濾膜表面可以吸附內(nèi)毒素，但脂質(zhì)材料也可能攜帶微生物透過濾膜。l選用純度高、無熱原污染的磷脂更為重要，在生產(chǎn)過程中均應(yīng)保證無菌環(huán)境， 必須移除未包封進入脂質(zhì)體的游離藥物，可以采用凝膠柱分離或超濾，后者特別適合分離未包封的水溶性藥物。4、控制粒子大小、控制粒子大小 一般采用擠出或高壓均質(zhì)法；例如微

8、流化機Microfluidizer (Microfluidics Corp.)，均質(zhì)室需用冰浴冷卻以降低均質(zhì)產(chǎn)生的熱。 脂質(zhì)體不能耐受熱壓滅菌及幅射滅菌，小于150nm的脂質(zhì)體可以適合于過濾除菌，但更大的粒子只能用無菌操作，最好的方案是除菌過濾結(jié)合全程的100級的無菌操作環(huán)境。但從生產(chǎn)實際及成本上考慮有較大困難。lAvestin(Avestin Inc., Canada)1、載藥量：藥脂比2、包封率：制備效率或脂質(zhì)體/溶液藥量比3、滲漏率：貯存后或應(yīng)用前包封率下降量；4、粒子大小和均勻度：5、穩(wěn)定性：氧化磷脂、聚結(jié)6、靶向性：相對靶向率、靶向效率二、二、羥喜樹堿脂質(zhì)體的研究的研究目前臨床上羥喜

9、樹堿注射液主要用于治療肝癌、消化系統(tǒng)惡性腫瘤、膀胱癌、肺癌、粒細胞性白血病、癌性腹水等。對期晚期腫瘤耐藥患者（包括鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移、胃癌胰腺轉(zhuǎn)移、肝癌骨轉(zhuǎn)移及卵巢癌全身廣泛轉(zhuǎn)移等），對晚期耐藥性惡性腫瘤有一定的治療作用。 羥喜樹堿E環(huán)上的-羥基內(nèi)酯環(huán)是活性的必需基團。羥喜樹堿不溶于水，一般用其鈉鹽水溶液作為臨床制劑，但形成鈉鹽是使其E環(huán)上的-羥基內(nèi)酯環(huán)打開，打開后形成的藥物羧酸鹽形式表現(xiàn)出極低的抗拓撲異構(gòu)酶活性。Lactone form Carboxylate form The structure of hydroxycamptothecinl 將羥喜樹堿及9-硝基喜樹堿制備成脂質(zhì)體，不會使-羥基

10、內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，并且因其分子嵌入雙層磷脂膜中，可以避免-羥基內(nèi)酯環(huán)在水環(huán)境和血液中開環(huán)，從而保持它的生物活性；l采用脂質(zhì)體劑型可以利用脂質(zhì)體本身的性質(zhì)，改變羥喜樹堿的體內(nèi)分布，使其具有組織靶向性。羥喜樹堿脂質(zhì)體外觀為圓整的球粒，在圖中可清晰的看到一圈圈指紋狀的磷脂雙分子層。 相變溫度Tm 不同藥脂比的羥喜樹堿脂質(zhì)體(1:10、1:20、1:30) Tm 隨著藥脂比提高而增加，當(dāng)藥脂比達到1:30時，羥喜樹堿脂質(zhì)體的Tm達44.1，從而使得其進入體內(nèi)后不會因為溫度的升高而出現(xiàn)突釋。 l羥喜樹堿在模擬生理pH環(huán)境下開環(huán)迅速，10min閉環(huán)率即降至84.53，4h下降至50%，4h8h趨于平衡。 l而羥

11、喜樹堿脂質(zhì)體在模擬生理pH環(huán)境下24h羥喜樹堿的閉環(huán)率仍大于90%。 l羥喜樹堿羧酸鹽在全血環(huán)境下因為pH變化的原因逐步閉環(huán)，閉環(huán)率隨時間有所增加，至22%左右達平衡；l羥喜樹堿內(nèi)酯在全血環(huán)境下開環(huán)迅速，10min閉環(huán)率即降至73.38，30min閉環(huán)率下降至50%，1h后趨于平衡，達30%左右；l而羥喜樹堿脂質(zhì)體在全血環(huán)境下閉環(huán)率下降速度較慢，至12h羥喜樹堿的閉環(huán)率仍大于60%。 同等劑量的L-HPCT靜脈注射給藥后血藥濃度顯著高于S-HCPT組，其中2、5、10、15、30、60、120min時分別為S-HCPT組的7.5、5.9、6.2、5.1、4.3、2.7、1.6倍，且可測得的血藥

12、時間點多于S-HCPT組。parametersL-HCPTS-HCPTt1/2(min)11.013.23*3.521.97t1/2(min)290.35249.4999.6929.16K12(1/min)0.02880.0112*0.17360.1134K10(1/min)0.03570.01390.04790.0208Vd0.02420.0087*0.07310.0325CL(L/kg/h)0.000810.00024*0.002960.00061AUC(ng.h/ml)113804901*2934564Note：compared to S-HCPT，* P0.05、 * P0.01、*

13、P肝腸腎血肺心胃腦，腦中含量極低，接近檢測最低限量；與S-HCPT組比較，除腸中藥物含量相近無顯著性差異外，其各組織臟器均顯著增高(或P0.01），脾、血、心、肺、肝、腎、胃、腦組織中羥喜樹堿含量分別是羥喜樹堿注射劑組的131.7、53.4、36.9、25.5、10.1、8.3、3.6和2.8倍。 靜注給藥后1hour，L-HCPT組以肝臟中藥物含量最高，余依次為腎、腸、脾、胃、肺，其它組織臟器中羥喜樹堿含量大多接近或低于檢測限。S-HCPT組腸組織中的藥物濃度與L-HCPT組相似，除肝、腎中有少數(shù)動物尚能測到外，其余均低于檢測限。 靜注給藥后3hour，L-HCPTg/g，肝、腸組織中藥物含

14、量仍與給藥后1hour時相近，腎組織中藥物含量明顯降低。部分動物的脾、胃、肺組織中尚能測到低濃度的羥喜樹堿，余組織臟器及血中羥喜樹堿藥物濃度已低于最低檢測限。S-HCPTg/g，與1hour時藥物含量相近。 L-HCPT靜脈注射給藥后，1hour和3hour主要的分布在肝、腎、腸中。3hour肝、腸組織中藥物含量仍與給藥后1hour時相近，腎組織中藥物含量明顯降低。S-HCPT與L-HCPT有相似的腸道分布特征，其它臟器的藥物濃度很快減少，低于最低檢測限。 L-HCPT具有較明顯的肝靶向性分布和緩釋作用，肝臟中的藥物濃度較普通制劑顯著增高，且作用持續(xù)時間顯著延長，具有更強的抗腫瘤活性的可能。

15、粒徑對羥喜樹堿脂質(zhì)體在脾、肺中的分布有一定的影響。粗粒徑脂質(zhì)體相對于其它粒徑的脂質(zhì)體易于被脾、肺的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬，因而5分鐘時其在脾、肺中分布相對較多。Immunological Liposomedrug containing immunoliposomeno immunospecificbindingtargetcellnon-targetcell.腫瘤細胞靶向腫瘤細胞靶向 結(jié)合 內(nèi)化 高載藥量 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 長循環(huán) 無免疫原性 Bystander killing+.lysosomeendosomenucleus旁路效應(yīng)l抗體抗原：B-淋巴瘤細胞和細胞內(nèi)抗原決定簇（CD19）與抗體CC52l葉

16、酸腫瘤葉酸受體細胞l甘草次酸肝腫瘤甘草次酸受體細胞l運鐵蛋白腫瘤細胞運鐵蛋白受體l腸道血管活性肽（VIP）腫瘤細胞VIP受體l半乳糖苷脂肝腫瘤細胞半乳糖受體lpH敏感脂質(zhì)體：磷脂酰乙醇胺、油醇、單硬脂酸衍生物等l溫度敏感脂質(zhì)體：提高脂質(zhì)材料的相變溫度；l磁性脂質(zhì)體：強磁性材料微粉及外加的強磁場。l細胞骨架型脂質(zhì)體：細胞肌球蛋白-脂質(zhì)體/識別及結(jié)合受損細胞破裂位點，并與之融合，傳遞基因或藥物。l血紅蛋白脂質(zhì)體：PEG-脂質(zhì)體血紅蛋白lATP脂質(zhì)體：生物能量底物/脂質(zhì)體l細胞穿透肽脂質(zhì)體：特殊功能病毒蛋白（如HIV-I轉(zhuǎn)錄激活因子（TAT） 兩親性嵌段或接枝共兩親性嵌段或接枝共聚物如聚乳酸聚物如聚

17、乳酸聚乙聚乙二醇共聚物形成增溶二醇共聚物形成增溶膠束與載體應(yīng)用于靜膠束與載體應(yīng)用于靜脈、肌肉注射、口服、脈、肌肉注射、口服、眼用等眼用等 CCH2 OPolylactides CH2 CH2 O Polyethylene glycol聚合物膠束由聚合物膠束由可生物相容可生物相容親水區(qū)親水區(qū)A A與與疏水區(qū)疏水區(qū)B B組成組成親水段：組成膠束的殼親水段：組成膠束的殼疏水疏水段：組成膠束的核段：組成膠束的核B B親水部分：親水部分：v聚乙二醇（）、聚羥丙甲丙烯酸酯、葡聚糖聚乙二醇（）、聚羥丙甲丙烯酸酯、葡聚糖疏水部分：疏水部分： v聚酯（聚乳酸，聚羥基乙酸，聚已內(nèi)酯等）聚酯（聚乳酸，聚羥基乙酸，聚

18、已內(nèi)酯等）v聚氨基酸（聚聚氨基酸（聚-苯甲酰苯甲酰-L-天冬氨酸、聚天冬氨酸、聚-芐基芐基-L-谷谷氨酸，聚天冬氨酸等）氨酸，聚天冬氨酸等）v聚氧丙烯聚氧丙烯v聚苯乙烯聚苯乙烯.l疏水相互作用：疏水鏈段的長度及其與藥物的相容性l靜電相互作用：PEG-Plys（氨基）核酸（磷酸根）l絡(luò)合作用：PEG-Pasp順鉑l氫鍵作用：PEG-PLA罌粟堿l吸附作用：抗腫瘤藥物：抗腫瘤藥物： 紫杉醇紫杉醇 /聚乙二醇聚乙二醇- -聚酯聚酯膠束膠束 阿霉素阿霉素聚聚/ /已二醇已二醇- -聚天冬氨酸聚天冬氨酸膠束膠束抗炎藥物抗炎藥物 吲哚美辛吲哚美辛/聚乙二醇聚（聚乙二醇聚（苯甲酰苯甲酰 天冬氨酸酯膠束天冬氨

19、酸酯膠束鎮(zhèn)靜催眠藥物鎮(zhèn)靜催眠藥物 氯硝西泮氯硝西泮/聚乙二醇聚（聚乙二醇聚（芐基芐基l 谷氨酸酯）膠束谷氨酸酯）膠束抗真菌藥物抗真菌藥物 兩性霉素兩性霉素/B聚乙二醇聚（聚乙二醇聚（苯甲酰苯甲酰 天冬氨酸酯）膠束天冬氨酸酯）膠束精神病藥物精神病藥物 氟哌叮醇氟哌叮醇/聚乙二醇聚氧丙烯膠束聚乙二醇聚氧丙烯膠束雄激素雄激素 二氫睪酮二氫睪酮/聚已內(nèi)酯聚氧乙烯膠束聚已內(nèi)酯聚氧乙烯膠束q阿霉素阿霉素/ /聚乙二醇聚乙二醇- -聚天冬氨酸嵌段共聚聚天冬氨酸嵌段共聚物（物（PEG-PAspPEG-PAsp）膠束進入膠束進入I I期臨床。期臨床。q聚乙二醇聚乙二醇- -聚酯嵌段共聚物膠束增溶難溶聚酯嵌段共聚

20、物膠束增溶難溶性藥物已在我國申請專利。性藥物已在我國申請專利。l親水外層與疏水內(nèi)核：避免血液調(diào)理素破壞；l較低的CMC，較強的耐稀釋性質(zhì)；l與藥物較強的結(jié)合力，可增溶親水或疏水藥物；l粒徑?。洪L循環(huán)、避免RES系統(tǒng)吞噬；l單分子或多分子膠束：自身穩(wěn)定性能良好；l與細胞膜的親和能力；l可生物降解性能；l制備簡便v應(yīng)用優(yōu)勢：應(yīng)用優(yōu)勢：v注射藥物及新型靶向給藥系統(tǒng)的技術(shù)平臺注射藥物及新型靶向給藥系統(tǒng)的技術(shù)平臺v難溶性藥物增溶，提高生物利用度難溶性藥物增溶，提高生物利用度v藥物在體內(nèi)滯留時間長，實現(xiàn)靶向給藥藥物在體內(nèi)滯留時間長，實現(xiàn)靶向給藥 v減少藥物降解，具有一定的緩釋性能減少藥物降解，具有一定的緩

21、釋性能v降低小分子表面活性劑的副作用，提高用藥順應(yīng)性降低小分子表面活性劑的副作用，提高用藥順應(yīng)性l1、抗腫瘤藥物的載體l2、難溶性藥物的載體l3、診斷試劑的載體l4、基因傳遞系統(tǒng)高分子膠束載藥常用方法高分子膠束載藥常用方法l高分子膠束的表面修飾：PEG-乳糖、PLGA-PEG-葉酸、PEG-PLA-酪氨酸l環(huán)境敏感的高分子膠束：溫敏基團（聚氰基丙烯酸）l高分子-藥物膠束一體化：化學(xué)共價結(jié)合：聚天冬氨酸（羧基）阿霉素（糖氨基）l 化學(xué)改性化學(xué)改性殼聚糖殼聚糖 O-O-磺酸基磺酸基- -N-N-辛基辛基- -殼聚糖殼聚糖 水水 大分子膠束大分子膠束 難溶性藥物難溶性藥物 難溶性藥物增溶難溶性藥物增

22、溶-(14)-2-氨基氨基-2-脫氧脫氧-D-葡萄糖葡萄糖OOCH2OHOHNH2nCH3(CH2)6CHOKBH4/H2OOOCH2OHOHNH(CH2)7CH3nOOCH2OSO3HOHNH(CH2)7CH3nClSO3H/DMF -7-6-5-4-3-2-1012050100150200pyreneIntensity of fluorescenceconcentration of carrier(LgC,C=mg/ml)紫杉醇水溶解度紫杉醇水溶解度 (90% (凍干品）凍干品）穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：4儲藏穩(wěn)定，儲藏穩(wěn)定，24個月藥物含量、包封率，膠個月藥物含量、包封率，膠束粒徑不變束粒徑不變,

23、 無泄漏。無泄漏。 blank micelle(200000) taxol loaded micelle (500000) 粒徑：粒徑： 50-300 nm（激光散射法、激光散射法、TEM） 050100150200250020406080100024681012020406080100aPaclitaxel Release (%)Time (h)baPaclitaxel Release (%)Time (h)The in vitro release of paclitaxel from a. Cremophore EL-based formulation and b. modified ch

24、itosan micelle in PBS (0.1 M, pH 7.4) at 37C (n=3).增溶增溶10-10-HCPTHCPT，2.5 mg/ml, , 溶解度溶解度( (原溶解度原溶解度為為0.5 ug/ml) )增加近增加近5000倍倍，且很穩(wěn)定，不開環(huán)。，且很穩(wěn)定，不開環(huán)。增溶增溶多西紫杉醇多西紫杉醇,溶解度達溶解度達 1.5 mg/ml，增加增加(原原溶解度為溶解度為1.2 ug/ml) )1000多倍多倍對對環(huán)孢素、尼莫地平也有較好環(huán)孢素、尼莫地平也有較好的增溶作用的增溶作用 載體小鼠靜脈注射毒性載體小鼠靜脈注射毒性 LD 50為為315.7 mg/kg 無溶血反應(yīng)無溶血

25、反應(yīng) 無過敏性無過敏性 靜脈注射（靜脈注射（i.v.i.v.）用藥組：紫杉醇膠束用藥組：紫杉醇膠束對照組：對照組： taxoltaxol12.5 12.5 mg/kg mg/kg （給藥給藥5 5次）次）紫杉醇膠束紫杉醇膠束4.8-12.5 4.8-12.5 mg/kgmg/kg抑瘤率抑瘤率41.7-66.3 %41.7-66.3 %；Taxol 12.5 mg/kg Taxol 12.5 mg/kg 抑瘤率為抑瘤率為50.3 %50.3 %。靜脈注射（靜脈注射（i.v）用藥組：紫杉醇膠束用藥組：紫杉醇膠束對照組對照組: Taxolmg/kg （給藥給藥4次）次）紫杉醇膠束抑瘤率紫杉醇膠束抑瘤

26、率6363（T/C=37%T/C=37%）Taxol Taxol 在相同劑量未見明顯抑瘤作用。在相同劑量未見明顯抑瘤作用。增溶增溶10-10-HCPTHCPT，2.5 mg/ml, , 溶解度溶解度( (原溶解度原溶解度為為0.5 ug/ml) )增加近增加近5000倍倍，且很穩(wěn)定，不開環(huán)。，且很穩(wěn)定，不開環(huán)。增溶增溶多西紫杉醇多西紫杉醇,溶解度達溶解度達 1.5 mg/ml，比原來比原來增加增加(原原溶解度為溶解度為1.2 ug/ml) )1000多倍多倍對對環(huán)孢素、尼莫地平也有較好環(huán)孢素、尼莫地平也有較好的增溶作用的增溶作用l靜脈注射大鼠，膽汁排泄，尿糞排泄結(jié)果見表1，2，3。7天內(nèi)尿糞累

27、計排泄85。36h內(nèi)膽汁排泄36。（同位素標記） 1、殼聚糖衍生物及其制備方法與在制藥中的應(yīng)用 2、燈盞花素脂質(zhì)體及其凍干粉針的制備方法，Patent03113037 CN, 授權(quán)3、喜樹堿衍生物脂肪乳劑及其制備方法，3、Can Zhang, Qineng Ping, Hongjuan Zhang et al. Preparation of N-alkyl-O-sulfate Chitosan Derivatives and Micellar Solubilization of Taxol. Carbohydrate Polymers 2003; 54:137141.4、Can Zhang,

28、Qineng Ping, Hongjuan Zhang et al. Synthesis and characterization of water-soluble O-succinyl-chitosan. Eur.J.Polym.2003; 39: 16291634. 5、Can Zhang, Qineng Ping, Ya Ding. Synthesis, Characterization and Microspheres Formation of Galactosylated Chitosan. J. Appl. Polym. Sci. 2004; 91: 659-665. 6、Can

29、Zhang, Ping Qineng*, Hongjuan Zhang. Self-assembly and characterization of paclitaxel-loaded N-octyl-O-sulfate chitosan micellar system. Colloid and surface B:Biointerfaces. 2004,39:69-757、周衛(wèi)，平其能，王麗杰，羥基喜樹堿脂質(zhì)體的粒徑對組織分布的影 響. 中國藥科大學(xué)學(xué)報. 2005,35(2):125-128 8、呂文莉，郭健新，平其能，燈盞花素的制備及其理化性質(zhì)的研究，中國天然藥物，2004，2（5）：289-292l9、張宏娟，張燦，平其能. 聚合物膠束作為藥物載體的研究與應(yīng)用（綜述），藥學(xué)進展，2002，26（2）：326-328l10、 Wenli Lv, Qineng Ping*, Jianxin Guo, et al. Preparation and pharmacokinetics in rabbits of breviscapine unilamellar vesicles. Int J Pharm, Accepted. l11. Wen