生物化學(xué)：第17章 肝的生物化學(xué)

1、第十七章第十七章 肝的生物化學(xué)肝的生物化學(xué)Biochemistry in Liver1肝也是體內(nèi)肝也是體內(nèi)最大的腺體（最大的腺體（1500g1500g）；）；肝具有肝具有復(fù)雜多樣的復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能。生物化學(xué)功能。2肝是人體肝是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官；最大的實(shí)質(zhì)性器官；肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn): 肝細(xì)胞含有肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過(guò)氧化物酶體等和體、過(guò)氧化物酶體等和豐豐富的酶體系富的酶體系，有些甚至是，有些甚至是肝所獨(dú)有的。肝所獨(dú)有的。 肝具有肝動(dòng)脈和門靜脈肝具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血液供應(yīng)雙重血液供應(yīng); ;

2、 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道雙重輸出通道; ; 肝具有豐富的肝具有豐富的肝血竇肝血竇; ; 3第一節(jié)第一節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用Function of Liver in Material Metabolism4作用：作用：維持維持血糖濃度血糖濃度恒定，保障全身各組織，恒定，保障全身各組織， 尤其是尤其是大腦和紅細(xì)胞大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。的能量供應(yīng)。糖原的合成與分解糖原的合成與分解糖異生糖異生磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑 糖酵解途徑糖酵解途徑回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？5不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下

3、肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？ 飽食狀態(tài)飽食狀態(tài)肝糖原合成儲(chǔ)存肝糖原合成儲(chǔ)存過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出形式輸出 空腹?fàn)顟B(tài)空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解肝糖原分解 饑餓狀態(tài)饑餓狀態(tài)以糖異生為主以糖異生為主（乳酸、甘油、氨基酸）（乳酸、甘油、氨基酸）脂肪動(dòng)員脂肪動(dòng)員酮體合成酮體合成 節(jié)省葡萄糖節(jié)省葡萄糖上午、下午上午、下午最后一堂課最后一堂課為魔鬼身材為魔鬼身材奮斗的人們奮斗的人們用餐完畢用餐完畢離開(kāi)食堂離開(kāi)食堂61. 肝分泌膽汁酸參與脂類的消化吸收肝分泌膽汁酸參與脂類的消化吸收2. 肝合成、分泌肝合成、分泌VLDL3. 肝是體內(nèi)產(chǎn)生酮體的唯一器官肝是體內(nèi)產(chǎn)生酮體的唯一器官4. 肝是合

4、成及排泄膽固醇的重要器官肝是合成及排泄膽固醇的重要器官5. 肝是降解肝是降解LDL的主要器官的主要器官二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位7三、肝在蛋白質(zhì)合成與分解代謝中均非?；钴S三、肝在蛋白質(zhì)合成與分解代謝中均非?；钴S1. 合成與分泌合成與分泌90%以上血漿蛋白質(zhì)以上血漿蛋白質(zhì)（-球蛋球蛋白除外白除外）2. 清除血漿蛋白質(zhì)清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）（清蛋白除外）3. 清除血氨的主要器官清除血氨的主要器官(通過(guò)鳥氨酸循環(huán)將氨通過(guò)鳥氨酸循環(huán)將氨合成尿素；轉(zhuǎn)變成合成尿素；轉(zhuǎn)變成Gln)4. 也是氨基酸代謝的中心也是氨基酸代謝的中心5. 胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官胺類物質(zhì)的

5、重要生物轉(zhuǎn)化器官8四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝五、肝參與多種激素的滅活五、肝參與多種激素的滅活肝合成和分泌膽汁酸，促進(jìn)脂溶性維生素的肝合成和分泌膽汁酸，促進(jìn)脂溶性維生素的吸收吸收維生素的維生素的儲(chǔ)存、運(yùn)輸、轉(zhuǎn)化儲(chǔ)存、運(yùn)輸、轉(zhuǎn)化 激素的滅活激素的滅活 (inactivation of hormone): 激素主要在肝中激素主要在肝中代謝轉(zhuǎn)化，代謝轉(zhuǎn)化，降低或降低或失去活性失去活性的過(guò)程的過(guò)程主要方式：生物轉(zhuǎn)化主要方式：生物轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞損傷，激素滅活功能降低：肝細(xì)胞損傷，激素滅活功能降低：蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣、肝掌( (雌激素等水平升高）雌激素等水平升高）910甲胎

6、蛋白甲胎蛋白(a-fetoprotein AFP):胚胎期肝可合成甲胎蛋白，胎兒出生后其合成受到胚胎期肝可合成甲胎蛋白，胎兒出生后其合成受到抑制，正常人血漿中很難檢出，原發(fā)性肝癌細(xì)胞中抑制，正常人血漿中很難檢出，原發(fā)性肝癌細(xì)胞中甲胎蛋白基因的表達(dá)失去阻遏，甲胎蛋白基因的表達(dá)失去阻遏，甲胎蛋白甲胎蛋白是是原發(fā)性原發(fā)性肝癌肝癌的重要的重要腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物，對(duì)肝癌診斷有一定價(jià)值。，對(duì)肝癌診斷有一定價(jià)值。肝癌腫瘤標(biāo)志物：肝癌腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白甲胎蛋白；異常凝血酶原異常凝血酶原；巖藻糖苷酶巖藻糖苷酶(AFU)； - 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GT2）；）；堿性磷酸酶堿性磷酸酶(ALP)；癌胚抗原

7、；癌胚抗原(CEA)等等11項(xiàng)目名稱：項(xiàng)目名稱： 基于納米技術(shù)的基于納米技術(shù)的肝癌早期診斷肝癌早期診斷的研究的研究首席科學(xué)家：首席科學(xué)家： 張寧張寧 天天津醫(yī)科大學(xué)津醫(yī)科大學(xué)起止年限：起止年限： 2011.12011.1至至 2015.812肝移植肝移植 各種原因引起的肝臟疾病發(fā)展到晚期危及生命時(shí)，各種原因引起的肝臟疾病發(fā)展到晚期危及生命時(shí)，采用外科手術(shù)的方法，切除已經(jīng)失去功能的病肝，然采用外科手術(shù)的方法，切除已經(jīng)失去功能的病肝，然后后把一個(gè)有生命活力的健康肝臟植入人體內(nèi)把一個(gè)有生命活力的健康肝臟植入人體內(nèi)，挽救瀕，挽救瀕危患者生命，這個(gè)過(guò)程就是?；颊呱?，這個(gè)過(guò)程就是肝移植肝移植，俗稱，俗稱

8、“換肝換肝”。 肝移植術(shù)是治療終末期肝病的重要技術(shù)，通過(guò)肝肝移植術(shù)是治療終末期肝病的重要技術(shù)，通過(guò)肝移植可以使晚期肝病患者在絕境中重獲新的生機(jī)。移植可以使晚期肝病患者在絕境中重獲新的生機(jī)。肝移植分為肝移植分為同種異體肝移植同種異體肝移植（allotransplantation of the liver）和）和異種肝移植異種肝移植（xenotransplantation of the liver）。）。第第 二二 節(jié)節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation Function of Liver13一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體重要的保護(hù)機(jī)制一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體重要的

9、保護(hù)機(jī)制（一）（一）生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化的概念的概念 機(jī)體在排出機(jī)體在排出非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之前，常常之前，常常將其進(jìn)行各種將其進(jìn)行各種代謝轉(zhuǎn)變代謝轉(zhuǎn)變，使其，使其水溶性增加水溶性增加，極性增強(qiáng)，極性增強(qiáng)，易于易于通過(guò)膽汁或尿液通過(guò)膽汁或尿液排出體外，這一過(guò)程稱為排出體外，這一過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)。a series of enzyme-catalyzed processes through which non-nutritional molecules , which are usually hydrophobic, are converted int

10、o more soluble metabolites.14生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象內(nèi)源性內(nèi)源性（物質(zhì)代謝產(chǎn)物或代謝中間物）（物質(zhì)代謝產(chǎn)物或代謝中間物）： 如激素、胺類、膽紅素等如激素、胺類、膽紅素等外源性外源性（日常生活或生產(chǎn)過(guò)程中異源物）（日常生活或生產(chǎn)過(guò)程中異源物）： 如藥物、毒物、食品添加劑等如藥物、毒物、食品添加劑等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所是機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最重要的器官，是機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最重要的器官，但在但在肺肺、腎腎、胃腸道胃腸道和和也有一定生物轉(zhuǎn)化功能也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。1516生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化的意義 對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活

11、對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解毒或解毒(detoxicate)；更為重要的是可更為重要的是可使這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的溶解度增加，極性增強(qiáng)，易于使這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的溶解度增加，極性增強(qiáng)，易于排出體外。排出體外。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用解毒作用（解毒與致毒雙重特點(diǎn)）（解毒與致毒雙重特點(diǎn)）第一相反應(yīng)第一相反應(yīng)：概念：概念：代謝物某些基團(tuán)轉(zhuǎn)化或分解，水溶性增加，代謝物某些基團(tuán)轉(zhuǎn)化或分解，水溶性增加，極性有所增強(qiáng)，易于排出體外極性有所增強(qiáng)，易于排出體外類型：類型：氧化氧化、還原、水解反應(yīng)、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)：概念：非營(yíng)養(yǎng)物或經(jīng)過(guò)第一相后概念

12、：非營(yíng)養(yǎng)物或經(jīng)過(guò)第一相后水溶性和水溶性和極性改極性改 變不大的物質(zhì)與極性更強(qiáng)的小分子物質(zhì)結(jié)合變不大的物質(zhì)與極性更強(qiáng)的小分子物質(zhì)結(jié)合類型類型：結(jié)合：結(jié)合反應(yīng)反應(yīng)二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應(yīng)二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應(yīng)17氧化反應(yīng)（第一相中最主要的反應(yīng)）氧化反應(yīng)（第一相中最主要的反應(yīng)）加單氧酶系（羥化酶、混合功能氧化酶）：加單氧酶系（羥化酶、混合功能氧化酶）： RH+O2+NADPHROH+NADP+H2O （增加水溶性，排泄；羥化過(guò)程，（增加水溶性，排泄；羥化過(guò)程，活性活性）胺氧化酶（氧化脫氨基）：胺氧化酶（氧化脫氨基）： RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2 （進(jìn)一步氧化成（

13、進(jìn)一步氧化成酸酸，喪失生物活性），喪失生物活性）脫氫酶系：脫氫酶系： 乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸18結(jié)合反應(yīng)（生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)）結(jié)合反應(yīng)（生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)）結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基、或氨基的物質(zhì)結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基、或氨基的物質(zhì) （藥物、毒素、激素）（藥物、毒素、激素）結(jié)合劑：結(jié)合劑：葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸、硫酸硫酸、GSH、 甘氨酸、甘氨酸、乙酰基乙?；?、甲基等、甲基等19葡糖醛酸結(jié)合葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)20* 催化酶催化酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 21醇

14、、酚、胺、羧酸醇、酚、胺、羧酸酸酐酸酐 極性增加極性增加影響因素：影響因素：年齡年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、疾病、遺傳因素、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、疾病、遺傳因素、 誘導(dǎo)物等體內(nèi)、外諸多因素的影響。誘導(dǎo)物等體內(nèi)、外諸多因素的影響。意義：意義：指導(dǎo)用藥指導(dǎo)用藥 三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素22胎兒：肝細(xì)胞微粒體形成不完全，胎兒：肝細(xì)胞微粒體形成不完全，葡糖醛酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶幾乎測(cè)不轉(zhuǎn)移酶幾乎測(cè)不 出，出，8 周后達(dá)成人水平，所以新生兒、早產(chǎn)兒易藥物中毒周后達(dá)成人水平，所以新生兒、早產(chǎn)兒易藥物中毒 老年人：器官老化，對(duì)某些藥物轉(zhuǎn)化降低，長(zhǎng)期服用，藥物老年人：器官老化，對(duì)某些藥物轉(zhuǎn)化降低，

15、長(zhǎng)期服用，藥物 堆積，藥效增高，副作用增高堆積，藥效增高，副作用增高四、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)四、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)231. 轉(zhuǎn)化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性連續(xù)性 一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化有時(shí)需要連續(xù)進(jìn)行幾種一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化有時(shí)需要連續(xù)進(jìn)行幾種反應(yīng)類型。一般順序?yàn)榈谝幌?、第二相反?yīng)類型。一般順序?yàn)榈谝幌唷⒌诙?. 反應(yīng)類型反應(yīng)類型多樣性多樣性 同一種物質(zhì)經(jīng)不同類型的反應(yīng)產(chǎn)生不同產(chǎn)物同一種物質(zhì)經(jīng)不同類型的反應(yīng)產(chǎn)生不同產(chǎn)物 同一類物質(zhì)因結(jié)構(gòu)差異，進(jìn)行不同類型的反應(yīng)同一類物質(zhì)因結(jié)構(gòu)差異，進(jìn)行不同類型的反應(yīng)苯甲酸苯甲酸 苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸（馬尿酸）；（馬尿酸）；苯乙酸苯乙酸 苯乙酰谷氨酰胺苯乙酰谷氨酰

16、胺 GlyGlyGlnGln水楊酸可與甘氨酸反應(yīng)，也可與葡糖醛酸結(jié)合水楊酸可與甘氨酸反應(yīng)，也可與葡糖醛酸結(jié)合3. 解毒與致毒雙重性解毒與致毒雙重性 一種物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化反應(yīng)后，其毒性可能減弱一種物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化反應(yīng)后，其毒性可能減弱（解毒），也可能增強(qiáng)（致毒）（解毒），也可能增強(qiáng)（致毒）磺胺類藥物：乙酰化，水溶性降低，酸性尿中易析出磺胺類藥物：乙?；苄越档?，酸性尿中易析出24第第 三三 節(jié)節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids25膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝細(xì)胞分泌肝細(xì)胞分泌膽囊濃縮膽囊濃縮( (肝膽汁肝膽汁) )( (膽囊膽汁膽

17、囊膽汁) )膽汁酸鹽膽汁酸鹽( (含量最高含量最高) )膽固醇膽固醇膽色素膽色素多種酶類等多種酶類等膽汁的主要有機(jī)成分：膽汁的主要有機(jī)成分：一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁26 膽汁酸膽汁酸(bile acids)的概念的概念膽汁酸膽汁酸是存在于膽汁中一大類是存在于膽汁中一大類膽烷酸膽烷酸的總稱，的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱，簡(jiǎn)稱膽鹽膽鹽 (bile salts)。（一）膽汁酸的分類（一）膽汁酸的分類游離膽汁酸游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid

18、)二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及初級(jí)、次級(jí)之分二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及初級(jí)、次級(jí)之分27按結(jié)構(gòu)分按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸的游離膽汁酸的24位羧基分別與位羧基分別與甘氨酸甘氨酸或或牛磺酸?；撬峤Y(jié)合生成各種相應(yīng)的結(jié)合生成各種相應(yīng)的結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸膽酸膽酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸石膽酸游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312724例：膽酸例：膽酸COOHHOHOH3712例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸28結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：?；悄懰崂号；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH312729 按

19、來(lái)源分按來(lái)源分初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸(primary bile acid)次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸(secondary bile acid)初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸是是肝細(xì)胞肝細(xì)胞以以膽固醇膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包為原料直接合成的膽汁酸，包括括膽酸膽酸、鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸在在腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸作用下初級(jí)膽汁酸7-7-羥基脫羥基羥基脫羥基后后生成的膽汁酸，包括生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸脫氧膽酸及及石膽酸石膽酸。307-羥基脫羥基羥基脫羥基HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽

20、汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸31HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOH3127石膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸7-羥基脫羥基羥基脫羥基32三、膽汁酸的主要生理功能三、膽汁酸的主要生理功能33（一）促進(jìn)脂類的消化與吸收（一）促進(jìn)脂類的消化與吸收立體構(gòu)型立體構(gòu)型親水親水與與疏水疏水兩個(gè)側(cè)面，賦予膽兩個(gè)側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固

21、醇析出析出膽固醇沉淀析出取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽膽固醇沉淀析出取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值固醇之間的合適比例（正常比值 10101 1）; ;10:1 50%)50%) 黑色素結(jié)石黑色素結(jié)石 (10-30%)(10-30%) 棕色素結(jié)石棕色素結(jié)石 （較少）（較少）疏水側(cè)疏水側(cè)親水側(cè)親水側(cè)131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨膽酸的立體構(gòu)型甘氨膽酸的立體構(gòu)型34（羥基、羧基）（羥基、羧基）（烴核、甲基）（烴核、甲基）（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成膽

22、固醇轉(zhuǎn)化成初級(jí)膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路膽固醇轉(zhuǎn)化成初級(jí)膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)膽酸或鵝脫氧膽酸等膽酸或鵝脫氧膽酸等膽固醇膽固醇（肝細(xì)胞胞液和微粒體）（肝細(xì)胞胞液和微粒體）膽固醇膽固醇7-羥化酶羥化酶35甲狀腺素誘導(dǎo)該酶的甲狀腺素誘導(dǎo)該酶的mRNA合成合成甲亢患者血漿膽固醇甲亢患者血漿膽固醇含量降低含量降低（二）次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成（二）次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸7-

23、羥基脫羥基羥基脫羥基HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸36去結(jié)合反應(yīng)；去結(jié)合反應(yīng)；脫脫7a-羥基作用羥基作用膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸腸肝循環(huán)概念（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)（三）膽汁酸的腸肝循環(huán) 膽汁酸隨膽汁排入腸腔膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛只氐礁危诟蝺?nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，?jīng)膽道再膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。次排入腸腔的過(guò)程。37膽固醇膽固醇結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸（合成（合成0.40.6g/d代謝池代謝池35g） 膽汁酸腸肝膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程循環(huán)的過(guò)程（膽管）（膽管）（胃）（胃）（十二指腸）（十二指腸）38未結(jié)合的膽汁酸未結(jié)合的膽汁

24、酸結(jié)合型膽汁酸結(jié)合型膽汁酸（重吸收）（重吸收）第第 四四 節(jié)節(jié) 膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice39膽色素膽色素(bile pigment)是體內(nèi)是體內(nèi)鐵卟啉化合物鐵卟啉化合物的主要的主要分解代謝產(chǎn)物分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。主要隨主要隨膽汁膽汁排出體外，且具有顏色，故稱膽色素。排出體外，且具有顏色，故稱膽色素。膽紅素膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。主要色素。膽紅素膽紅素的生成、運(yùn)輸、轉(zhuǎn)化及排泄關(guān)

25、聯(lián)臨床諸多的生成、運(yùn)輸、轉(zhuǎn)化及排泄關(guān)聯(lián)臨床諸多病理生理過(guò)程。病理生理過(guò)程。膽色素的概念膽色素的概念40體內(nèi)的鐵卟啉化合物：體內(nèi)的鐵卟啉化合物：血紅蛋白血紅蛋白、肌紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。及過(guò)氧化物酶。膽紅素膽紅素約約8080來(lái)自衰老紅來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解細(xì)胞中血紅蛋白的分解一、膽紅素一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要來(lái)源于（一）膽紅素主要來(lái)源于衰老紅細(xì)胞的破壞衰老紅細(xì)胞的破壞41 部位部位 肝、脾、骨髓等單核吞噬系統(tǒng)肝、脾、骨髓等單核吞噬系統(tǒng)細(xì)胞微粒體細(xì)胞微粒體與與胞胞液液中中 過(guò)程過(guò)程血紅蛋

26、白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素（二）（二）血紅素加氧酶血紅素加氧酶和和膽綠素還原酶膽綠素還原酶催化膽紅素的生成催化膽紅素的生成 42NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HN膽紅素的生成過(guò)程膽紅素的生成過(guò)程43血紅素原卟啉血紅素原卟啉IX環(huán)環(huán)上的上的次甲基橋次甲基橋(CH-)的碳原子兩側(cè)的碳原子兩側(cè)斷裂，使原卟啉斷裂，使原卟啉IX環(huán)打開(kāi)，并釋出環(huán)打開(kāi)，并釋出CO、Fe3和膽綠素。和膽綠素。 Fe3可被重新利用

27、，可被重新利用，CO可排出體外?？膳懦鲶w外。4個(gè)吡咯環(huán)，個(gè)吡咯環(huán)，鰲合一個(gè)鐵離子鰲合一個(gè)鐵離子44膽膽紅紅素素的的生生成成過(guò)過(guò)程程N(yùn)N HNNOCOOOHCOHHOHH膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素雖有親水基膽紅素雖有親水基團(tuán)（團(tuán)（2 2羥基、羥基、4 4亞氨基、亞氨基、2 2丙酸基），但形成分子丙酸基），但形成分子內(nèi)氫鍵，構(gòu)成剛性折疊內(nèi)氫鍵，構(gòu)成剛性折疊結(jié)構(gòu)，分子表面為親脂結(jié)構(gòu)，分子表面為親脂性基團(tuán)，故具有親脂疏性基團(tuán)，故具有親脂疏水的性質(zhì)水的性質(zhì), , 易自由透過(guò)易自由透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液。細(xì)胞膜進(jìn)入血液。45 意義：意義：增加膽紅素的水溶性，提高血漿對(duì)其運(yùn)輸能力；增加膽紅素

28、的水溶性，提高血漿對(duì)其運(yùn)輸能力； 限制其自由通過(guò)各種細(xì)胞膜，避免其對(duì)組織細(xì)限制其自由通過(guò)各種細(xì)胞膜，避免其對(duì)組織細(xì) 胞產(chǎn)胞產(chǎn)生毒性作用。生毒性作用。 （非特異性，非共價(jià)可逆性）（非特異性，非共價(jià)可逆性） 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。 （過(guò)多的（過(guò)多的游離膽紅素游離膽紅素可與腦部基底的脂類結(jié)合，可與腦部基底的脂類結(jié)合， 干擾腦的正常功能，稱干擾腦的正常功能，稱膽紅素腦病膽紅素腦病） 運(yùn)輸形式：運(yùn)輸形式：膽紅素清蛋白復(fù)合體膽紅素清蛋白復(fù)合體二、血液中的膽紅素與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸二、血液中的膽紅素與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸46三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽

29、紅三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管素并泌入膽小管膽紅素膽紅素肝細(xì)胞肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)47（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞液與在胞液與配體蛋白配體蛋白結(jié)合結(jié)合攝?。簲z?。耗懠t素可自由雙向透過(guò)肝血竇肝細(xì)胞膜膽紅素可自由雙向透過(guò)肝血竇肝細(xì)胞膜 表面進(jìn)入肝細(xì)胞表面進(jìn)入肝細(xì)胞復(fù)合體復(fù)合體分離分離配體配體Y、Z蛋白蛋白膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。（二）（二）膽紅素膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸葡糖醛酸生成

30、水溶性生成水溶性結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素 48結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素（肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）UGT膽紅素膽紅素 + UDPGA（葡糖醛酸膽紅素）（葡糖醛酸膽紅素）UGT：UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶是誘導(dǎo)酶，可被許多藥物如苯巴比妥等誘導(dǎo)，加強(qiáng)膽紅素是誘導(dǎo)酶，可被許多藥物如苯巴比妥等誘導(dǎo)，加強(qiáng)膽紅素的代謝。臨床上可應(yīng)用苯巴比妥消除新生兒生理性黃疸。的代謝。臨床上可應(yīng)用苯巴比妥消除新生兒生理性黃疸。49兩種膽紅素兩種膽紅素結(jié)合膽紅素：結(jié)合膽紅素：與葡糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為與葡糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為 結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素；結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素；游離膽紅素：游離膽紅素：

31、未與葡糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為未與葡糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為 游離膽紅素，又稱間接膽紅素。游離膽紅素，又稱間接膽紅素。50結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入至膽小管，再隨膽汁排入腸道，是肝臟代謝膽紅素腸道，是肝臟代謝膽紅素的的限速步驟。限速步驟。膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血。結(jié)合膽紅素就可返流入血。 （三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素51結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原族化合物膽素原族化合物 （無(wú)色）（無(wú)色）腸菌酶腸菌酶- -葡糖醛酸葡糖醛酸還原還原 膽素膽素（黃褐色）（黃褐色）隨糞便排出隨糞便排

32、出過(guò)程過(guò)程膽素原族化合物：中膽素原，糞膽素原，尿膽素原膽素原族化合物：中膽素原，糞膽素原，尿膽素原膽膽 素：糞膽素，尿膽素素：糞膽素，尿膽素游離膽紅素游離膽紅素氧化氧化四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物52膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的概念概念腸道中有腸道中有少量少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分大部分再隨膽汁排再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic c

33、irculation)。（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進(jìn)入（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進(jìn)入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)53血紅蛋白珠蛋白血紅素NADPH+H+NADP+膽綠素膽紅素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+膽紅素-清蛋白 復(fù)合物膽紅素配體蛋白膽紅素-配體蛋白 復(fù)合物葡糖醛酸膽紅素UDPGAUDP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液肝細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞血液腸管葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原膽素原（少量）膽素糞便腎小部分大部分膽素原O2O2膽素尿膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程過(guò)程54 尿三膽：尿三膽：尿膽素原、尿膽素、尿膽紅素尿膽素原、尿膽素、尿膽紅素 是黃疸類型鑒別診斷的

34、常用指標(biāo)；是黃疸類型鑒別診斷的常用指標(biāo)； 正常人尿中檢測(cè)不到正常人尿中檢測(cè)不到尿膽紅素尿膽紅素。55五、高膽紅素血癥及黃疸五、高膽紅素血癥及黃疸正常人血清膽紅素濃度：正常人血清膽紅素濃度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。高膽紅素血癥：高膽紅素血癥：體內(nèi)膽紅素體內(nèi)膽紅素生成生成過(guò)多，或肝細(xì)胞對(duì)過(guò)多，或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的膽紅素的攝取攝取、轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化及及排泄排泄能力下降等因素引起血漿能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多，稱為膽紅素含量的增多，稱為高膽紅素血癥。高膽紅素血癥。黃疸：黃疸：膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過(guò)量的膽紅

35、素可擴(kuò)散膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過(guò)量的膽紅素可擴(kuò)散進(jìn)入組織造成組織黃染，這一體征稱為進(jìn)入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸。黃疸。56 當(dāng) 血 漿 膽 紅 素 濃 度 超 過(guò)當(dāng) 血 漿 膽 紅 素 濃 度 超 過(guò)34.2mol/L(2mg/dl)時(shí)，肉眼時(shí)，肉眼可見(jiàn)皮膚、粘膜及鞏膜等組織可見(jiàn)皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱為黃染，臨床上稱為顯性黃疸顯性黃疸。 若血漿膽紅素升高不明顯，在若血漿膽紅素升高不明顯，在12mg/dl之間時(shí)，肉眼觀察之間時(shí)，肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，稱為稱為隱性黃疸隱性黃疸。 572. 肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellular jaundice)1. 溶血性黃疸溶血性黃疸(hemolytic jaundice) 3阻塞性黃疸阻塞性黃疸(obstructive jaundice) 此類黃疸是由于各種原因引起的膽管系統(tǒng)此類黃疸是由于各種原因引起的膽管系統(tǒng)阻塞阻塞，膽汁，膽汁排泄障礙所致。排泄障礙所致。 由于由于紅細(xì)胞紅細(xì)胞在單核在單核- -吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞破壞過(guò)多，超過(guò)肝過(guò)多，超過(guò)肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過(guò)高所致。濃度過(guò)高所致。 由于