遺傳和藥物因素與先天性心臟病

1、    遺傳和藥物因素與先天性心臟病        先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)是先天畸形中最常見的一種，系胎兒時(shí)期心血管發(fā)育異?；虬l(fā)育障礙以及出生后應(yīng)當(dāng)退化的組織未能退化(部分停頓)所致。 1先心病的發(fā)病率根據(jù)1970年美國注冊嬰兒統(tǒng)計(jì)，先天性心血管畸形的發(fā)生率為0.8%；根據(jù)上海市兩個(gè)區(qū)的先心病流行病學(xué)調(diào)查，先心病的發(fā)生率為活產(chǎn)嬰兒的0.7%；日本先心病患兒的發(fā)生率為所生兒的0.7%1.0%。據(jù)美國、英國、日本及中國的報(bào)告，嬰幼

2、兒最常見的先心病是室間隔缺損(VSD)、房間隔缺損(ASD)、肺動脈狹窄(PAS)、動脈導(dǎo)管未閉(PDA)、主動脈縮窄(AC)、主動脈狹窄(AS)、法樂四聯(lián)征(tetralogy of Fallot,TOF)，完全性大動脈轉(zhuǎn)位(ACT)等8種。先心病的發(fā)生與遺傳因素及孕期使用藥物不當(dāng)有關(guān)。因此，有必要認(rèn)真對待妊娠期藥物的管理和遺傳病篩查，從根本上減少先心病患兒的出生。2心血管形態(tài)異常發(fā)生的胎齡心血管系的各部位是經(jīng)過不同階段形成的。因此，研究心血管畸形需從與之相應(yīng)的胎齡演變過程中探討其規(guī)律，見表13先心病的遺傳因素3.1單基因遺傳因子引起的畸形依遺傳形式，又分為常染色體(euchromosome

3、)隱性顯性遺傳，和性染色體(sexchromosome)隱性顯性遺傳，他們各有不同。常染色體顯性遺傳病伴有心血管畸型綜合征，依次為Apert's綜合征，又稱尖頭、并指(趾)畸形伴發(fā)VSD；Crouzon病即顱骨發(fā)育不全綜合征伴發(fā)PDA、AC；Ehlers-Danlos綜合征(一種遺傳性間葉發(fā)生異常病)常伴發(fā)主動脈瘤(AT)、動脈瘤(AT)；Marfan綜合征是一種常染色體顯性(偶見隱性)遺傳性結(jié)締組織系統(tǒng)異常，常伴發(fā)主動脈瘤、動脈瓣閉鎖不全、二尖瓣閉鎖不全；Nonne綜合征常伴發(fā)肺動脈狹窄ASD、限制型肥厚心肌??；遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥常伴發(fā)肺動脈瘺；骨形成不全癥(Osteogen

4、esis inperfecta)伴發(fā)主動脈瓣關(guān)閉不全；steinert病伴發(fā)心肌癥；Treacher Collins征伴發(fā)室缺、動脈導(dǎo)管未閉、房缺等等。常染色體隱性遺傳癥候群伴有的心血管異常依次為尿黑酸尿(alkaptonura)，系一種先天性遺傳性酰氨酸代謝失常征，伴發(fā)瓣膜癥。carpenter癥候群，伴發(fā)動脈導(dǎo)管未閉；conradi綜合征伴發(fā)VSD、PDA；先天畸形綜合征(Ellis-Van Creveld)伴發(fā)單心房及其他先天性疾患；遺傳性脊髓性運(yùn)動失調(diào)癥(friedreich ataxia disease)伴發(fā)心肌?。籋urler's綜合征，即軟骨代謝障礙癥，伴發(fā)冠狀動脈疾患、

5、主動脈關(guān)閉不全，二尖瓣閉鎖不全等；Laurence-Moon綜合征，即脂肪性器質(zhì)性營養(yǎng)失調(diào)癥，伴發(fā)VSD及其他先天性缺損；Maroteaux-Lamy綜合征，伴發(fā)主動脈瓣疾患、冠狀動脈疾患；骨形成不全(Osteogenesis imperfecta)伴發(fā)主動脈瓣閉鎖不全；pompe病，伴發(fā)心肌肥大；彈力性假性黃色瘤(pseudoxanthoma elasticum)伴發(fā)冠狀動脈損害、二尖瓣關(guān)閉不全；Seckel綜合征伴發(fā)VSD、PDA；sheie綜合征伴發(fā)主動脈瓣疾患、冠狀動脈疾患；鐮狀細(xì)胞病(sickel cell disease)伴發(fā)心肌病、二尖瓣閉鎖不全；Smithlemli-Opity

6、綜合征伴發(fā)VSD、PDA，其他先天性疾患；Weil-Marc綜合征伴發(fā)PDA；重癥地中海貧血(Thalathemia major)伴發(fā)心肌病，Throm Bocy Topenia Absenia Absent Radius綜合征伴發(fā)ASD、TOF、右位心等等。表1心血管畸形發(fā)生與胎齡對照表心血管畸形胎齡大血管轉(zhuǎn)位23周肺動脈閉鎖、主動脈閉鎖24周房間隔缺損(靜脈竇缺損)25周共同房室瓣口25周動脈導(dǎo)管未閉27周總肺靜脈返流異常、部分肺靜脈返流異常27周三尖瓣閉鎖、二尖瓣閉鎖25周房間隔缺損(一次孔未閉)34周三房心34周漏斗部狹窄(完全)34周室間隔缺損(肌性穿孔)35周主動脈縮窄3周以上漏斗

7、部狹窄(部分)45周漏斗部狹窄(下部)56周主動脈干殘存56周室間隔缺損(膜部)56周肺動脈瓣狹窄57周主動肪瓣下狹窄(IHSS)57周房間隔缺損(二次性缺損)67周上腔靜脈殘存13月卵圓孔未閉7周以后X連鎖顯性遺傳性綜合征及其伴發(fā)的心血管畸形依次為色素失調(diào)癥(Incontinentia pigmenti)伴發(fā)PDA；Colty綜合征伴發(fā)PSD、AC、毛細(xì)血管擴(kuò)張。X連鎖隱性遺傳的癥候群及伴發(fā)的心血管畸形依次為Hunter's綜合征伴發(fā)冠狀動脈疾患，瓣膜?。籇ucheme型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，又稱假肥大性肌營養(yǎng)不良，伴發(fā)心肌?。籇reifuss型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良也可伴發(fā)心肌病。3.2染色

8、體畸變(chromosome aberration)引起的畸形染色體畸變引起的心血管形態(tài)異常約占先心病的5%左右。經(jīng)母系調(diào)查，其發(fā)生率為1%最常見類型依次為：21三體綜合征(Down Syndrome)為50%(VSD、CAVC及ASD)，18三體綜合征為99%(VSD、PDA、PAS)；13三體綜合征為90%(VSD、PDA、Dex);22三體綜合征為67%(ASD、VSD、PDA)；22(部分)三體綜合征為40%(TAPVC、VSD、ASD)；4P 40%(ASD、VSD、PDA)；5P即貓叫綜合征(cat cry syndrome)為20%(VSD、PDA、ASD)；8三體(嵌合式)?5

9、0%(VSD、CoarcAo);q三體(嵌全式)?5%(I VSD、CoarcAo);13q為25%(VSD)；14q?50%(PDA、ASD、及TOF)；18q50%(VSD)；Turner綜合征為35%(CoarcAo、AS、ASD)XXXXy為14%(PDA、ASD)。(注：CoarcAo)為主動脈弓縮窄；CAVC為共同房室瓣口；Dex為右位心；DORV為大血管右室起始；PAS為肺動脈瓣狹窄；TPVRA為總肺靜脈返流異常)。 5多因素遺傳文獻(xiàn)報(bào)道，胎兒先天性心血管畸形約90%系多因素遺傳所致，即遺傳因素與環(huán)境因素相互作用所致。有學(xué)者提出，多因素遺傳“閾值”學(xué)說(threshold the

10、sis)，所謂“閾值”即心血管形態(tài)異常發(fā)生的“閾值”與環(huán)境因素加在一起發(fā)生心血管畸形的綜合值。其中遺傳因素起決定性作用，但即使在無強(qiáng)有力的遺傳因素影響下，也會促使胎兒心血管畸形的發(fā)生。從而告誡醫(yī)藥工作者，對孕婦必須正確用藥。6先心病的環(huán)境因素心血管的發(fā)生和演變過程在妊娠23月內(nèi)完成，妊娠58周為生長發(fā)育最活躍的時(shí)期。此期間母體若因感染、代謝性疾病、服用某些藥物、接觸放射線、物理化學(xué)因素等均可造成先天性心血管畸形。6.1感染妊娠最初3個(gè)月內(nèi)(尤其是妊娠58周)患呼吸道感染，特別是病毒感染，如風(fēng)疹、腮腺炎、水痘、柯薩奇病毒(Corackie virus)等可致先心病。上田英雄在日本心臟病學(xué)中稱為先

11、天性風(fēng)疹綜合征。此綜合征述可伴發(fā)白內(nèi)障、耳聾、智力低下、小頭、腦病等。上海醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)院調(diào)查了691例先心病患兒表明37.7%孕早期母體患呼吸道感染，其中37.8%伴發(fā)熱。6.2藥物酒精可致VSD、PDA、ASD；安非他命可致VSD、PDA、ASD、大血管轉(zhuǎn)位；乙內(nèi)酰脲可致PAS、AC、AS、PDA；三甲雙酮可致大血管轉(zhuǎn)位、TOF、左心形成障礙；化學(xué)療法可致PA、AC、VSD、ASD；鋰可致Ebstein畸形、三尖瓣閉鎖、ASD；性激素可致VSD、大血管轉(zhuǎn)位、Fallot征；反應(yīng)停 可致Fallot四聯(lián)征、VSD、ASD、主動脈干永存。孔憲明（山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，250012）姜凌（山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，250012）參考文獻(xiàn)1，孔憲明，高海青主編.心臟病最新診療.濟(jì)南：山東科技出版社1998，4094372，上田英雄.心臟病學(xué).日本東京：朝會書店，1994.5445823，陳瀕珠主編.實(shí)用內(nèi)科學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社1997.12511282，135513604，張開滋，李廣鐮主編.遺傳性心血管病.北京：科學(xué)出版社1990.891055，伊藤敬一，平盛勝彥主編.循環(huán)器手冊.日本東京：社1994.981036，田海明，張群良主編.臨床心血管病綜合征.合肥：安徽和技出版社，1992.991127，Nora