壓片機生產設備GMP要求及驗證

1、壓片機生產設備 GMP 要求及驗證壓片機生產設備 GMP 要求及驗證隨著制藥廠 GMP 改造的深入開展 ,一些落后的、不符合藥品生產質量要求的壓片生產 設備都將面臨淘汰，而取而代之的是符合藥品生產質量要求的、具有較先進控制系統(tǒng)的、 操作安全可靠的壓片生產設備。 目前國內各制藥企業(yè)所使用的國產壓片機種類大致有四種， 即單沖壓片機、花籃式壓片機、 旋轉式壓片機和高速旋轉式壓片機。其中旋轉式壓片機和高速旋轉式壓片機以其具有產量 高， 質量穩(wěn)定， 適合規(guī)模生產等特點， 已經作為片劑生產的主要設備， 壓片生產設備 GMP要求及驗證也就圍繞著這二種設備展開。第一節(jié)壓片生產設備 GMP 要求一、壓片生產設備

2、的設計要求1、設備的選型接近并超過國際先進水平，或與國內同類型產品相比具有明顯的技術優(yōu)勢。具有吸塵凈化功能和清洗功能。操作上方便、可靠 ,有必要的調節(jié)裝置。如機械調節(jié)裝置，充填調節(jié)裝置，壓力調節(jié)裝 置，速度調節(jié)裝置，片厚調節(jié)裝置等。具有可靠的安全保護功能。如壓力過載保護功能，電流過載保護功能。有些自動化控 制程度較高的設備還具有斷沖保護功能、廢片剔除功能、故障報警功能、自動稱量檢測功 能等。壓片室的設計應滿足密閉（與外界隔離）、無污染、無死角，易觀察、易清洗、裝拆 模具方便等要求。具有防止對人體傷害的保護裝置。如接地裝置，過電流斷路保護裝置，自動開啟斷流 保護裝置等。外觀設計美觀、簡潔，易于操

3、作、觀察和維修。2、性能參數的確定 符合國家或行業(yè)標準。制訂嚴于國家或行業(yè)標準的企業(yè)產品標準，并積極推行采用國 際標準，如藥片沖模的 EU 標準和 IPT 標準。良好的密封隔離措施。如機械構件與壓片室之間的密封隔離，沖桿體（上下運動導向 作用）與沖頂（與物料接觸的部位）之間的密封隔離，轉臺上、下體（作沖桿體導向）與 中間工作臺面（物料流動、片劑成型的區(qū)域）之間的密封隔離，壓片室與外界之間的密封 隔離等。良好的機械性能。傳動平穩(wěn)、精度適宜、低噪聲、無明顯振動和異常熱變形。 選擇適宜的原材料、標準件和配套件。根據機構部件的不同作用和用途，經濟地、合 理地選擇原材料、標準件和配套件。對與物料接觸的原

4、材料、標準件和配套件的選擇則應 符合不對藥物性質、純度和質量產生影響的要求，如選擇奧氏體不銹鋼材料；選擇無毒的 非金屬材料；對某些碳鋼或鑄鐵零件表面進行涂覆處理，（涂覆材料須符合 GMP 要求且 不易被剝落）。3、技術文件管理 有一整套比較完整的、符合國家標準的、結合本企業(yè)實際情況的、滿足設備制造、安 裝、運行的技術文件和質量記錄。在設備的選型階段：有信息收集，市場調研，技術調查，可行性分析，開發(fā)決策等文 件和記錄。在設備的設計階段：有產品設計方案，技術經濟成本分析，設計計算，設計驗證，結 構和零部件設計，工藝設計等文件和記錄。建立文件控制檔案，規(guī)范管理，保證設計體系的運行質量和可追溯性。二、

5、壓片生產設備的制造要求1、米購建立采購質量控制檔案，挑選合格的、有信譽的供應商，確保采購質量。依據采購文件的要求，采購符合質量要求的，并有質量保證書或合格證的原材料及各類物 資。對主要關鍵零件和有 GMP 要求的原材料進行必要的材料化學分析。對重要的標準件及配套件，實施進廠檢驗和質量跟蹤。2、制造依據設計圖樣、工藝文件及相關標準進行零部件制造、裝配和調試。對主要關鍵零件的制造設立加工質量控制點，規(guī)范施工。加強對有 GMP 要求的零部件制造的質量檢查，防止混料，防止敲毛碰傷。對一些有 GMP 要求零部件的表面涂覆工藝進行必要的質量控制，防止涂層剝落、銹 蝕。3、檢驗依據設計圖樣、工藝文件及相關標

6、準進行零部件制造、裝配和調試的檢驗。建立進貨檢驗、工序檢驗、最終檢驗制度。制訂產品性能及主要關鍵零件檢驗規(guī)程。建立產品質量控制檔案，記錄、檢查、跟蹤、反饋產品質量。三、壓片生產設備的安裝要求制造商制訂設備的使用說明書，內容包括：機器的組成及用途；技術參數；運輸、安 裝、儲存；操作與調整；維修保養(yǎng)；易損零件目錄，并有義務幫助、指導用戶安裝使用好 設備。用戶根據使用說明書中的設備安裝方法和要求進行安裝。設備安裝環(huán)境滿足藥品生產質量管理規(guī)范（1998 年修訂）的有關規(guī)定。配置必要的輔助設施，如電源、壓縮空氣源、加料裝置、除塵裝置等。設備經空運轉或試運轉，以確認設備各機構功能的穩(wěn)定性和可調節(jié)能力，儀器

7、儀表工 作可靠性、安全性。制造商與用戶確認藥品生產工藝，使設備滿足藥品生產工藝的條件，并且達到最佳狀態(tài)四、壓片生產設備的性能要求選擇一種或幾種實物試車參數，如壓制片劑的形狀、大小、厚度，確定與之相適應的 轉速進行實物生產，壓制的片劑質量符合成品要求和國家標準。設備在模擬生產運行或實物生產運行中符合設計參數， 壓片工作室內無異常漏粉、 漏液或 金屬屑、粒剝落現(xiàn)象。操作維護簡單、安全、合理，模具、加料器等零部件拆裝方便。設備易清洗，無死角，無泄漏。第二節(jié)壓片生產裝備 GMP 驗證一、設計驗證設計驗證范圍包括：設備選型，性能參數設定，技術文件管理。設計驗證的要求、驗 證方法及評價（見下表）。序號驗證

8、內容驗證要求驗證方法評價1設計選型接近或超過國際先進水平，或與 國內同類型產品相比具有明顯的 技術優(yōu)勢。檢查設計方案和技術調查報告國際先進： 優(yōu)良國內領 先:合格不相符：不合格2性能指標符合行業(yè)標準 YY0220、YY0221或企業(yè)標準。（醫(yī)藥行業(yè)標準：YY0220 1995 搖擺式顆粒機、YY0221 1995 旋轉式壓片機）按標準內容檢杳符合企標： 優(yōu)良符合行 標：合格不相符：不合格3電氣安全指標符合標準 GB/T5226.1工業(yè)機械電氣設備第一部分通用技術條件。按標準內容檢杳符合國標：合格不相符：不合格4各調節(jié)裝置性能應作用明顯、可靠、操作方便、 無失效、失控現(xiàn)象。按標準內容檢杳可靠方便

9、： 合格失效失 控：不合格5各安全保護功能應動作靈敏、可靠、安全、無失 控現(xiàn)象。按標準內容檢杳靈敏可靠全面：優(yōu)良靈敏可靠： 合格失效失控： 不 合格6壓片工作室狀況密閉、 無污染、 無死角、 易拆卸、易清洗。按 GMP 內容檢杳密閉易拆卸清洗：優(yōu)良較密閉易清洗：合格不密閉有死角：不合格7材料選擇與物料直接接觸的零件、標準件 和配套件應采用不對物料性質、 純度和質量產生不利影響的材料 制造或作表面化學處理。按手冊、標準檢杳符合：合格不相符：不合格8技術文件管理能滿足技術性能要求及符合國家 標準的，能指導米購、制造、檢 驗及包裝的。技術、工乙性和標準化審查完全符合：優(yōu)良基本符合：合格不相符：不合格

10、序號驗證內容驗證要求驗證方法1性能指標1.1取大工作壓片力60KN壓力表顯示1.2最大壓片直徑13mm實物壓制1.3最大片劑厚度6mm實物壓制1.4最大壓片產量150000tab/h根據轉速計算1.5取咼轉速不低于額疋36 1.8= 34.2r/min測速儀測定1.6軸承在傳動中的溫升35C溫度計測定1.7空載噪音82dB(A)聲級計測定1.8液壓系統(tǒng)在 75kN 壓片力時不滲漏目測2片劑成品指標2.1片劑外觀外觀光潔，無缺陷目測2.2片劑厚度規(guī)定要求卡尺測定2.3片重差異7.5%(平均重量v0.3g)按標準用天平秤測定2.4片劑硬度 7kg硬度計測量3電氣安全指標3.1電氣系統(tǒng)絕緣電阻1MQ

11、500V 搖表3.2電氣系統(tǒng)耐壓試驗1s1000V 無擊穿，閃絡現(xiàn)象耐壓實驗儀3.3電氣系統(tǒng)接地電阻0.1Q接地電阻測試儀4調節(jié)裝置性能4.1物料流量調節(jié)裝置調節(jié)作用明顯，無失效，失控現(xiàn)象目測4.2壓力調節(jié)裝置調節(jié)作用明顯，無失效，失控 現(xiàn)象目測4.3充填調節(jié)裝置調節(jié)作用明顯，無失效，失控 現(xiàn)象目測4.4片厚調節(jié)裝置調節(jié)作用明顯，無失效，失控現(xiàn)象目測4.5速度調節(jié)裝置調節(jié)作用明顯，無失效，失控現(xiàn)象目測5安全保護裝置性能5.1壓力過載保護裝置匚當壓片力超過 60KN 時，自動目測停機5.2電流過載保護裝置當電流超過額定值時，電源自動切斷，停機目測5.3故障報警裝置裝拆下沖模報警目測6壓片工作室狀

12、況密閉，無污染，無死角，易拆 卸，易清洗按 GMP 要求檢杳7技術文件7.1技術圖樣滿足性能要求及符合國家標準按核及標準化審查7.2工藝文件能指導制造、裝配、調試工藝性審查7.3采購文件能滿足技術要求及符合國家標 準按核及標準化審查、制造驗證制造驗證范圍包括：材料采購，零部件制造、裝配、調試及檢驗。制造驗證的要求、驗證方法及評價（見表 2）序號 驗證內容驗證要求驗證方法評價1材料采購與藥物直接接觸的原材料應米購，不對物料性質、純度和質量產生不利影響 的材料制造檢查采購質量控制 檔案和有關材料質 保書或化學分析報 告，檢查相關檢驗報 告有質控文件和質保書/化分 /檢驗報口： 優(yōu)良有質保書/ 化分

13、/檢驗報告：合格資料 無或殘缺不全：不合格2主要零部件質量主要尺寸公差和形位公差符合技術要求， 表面經化 學處理的零件應無銹蝕、剝落現(xiàn)象檢查主要零部件質量和檢驗報告全部符合：優(yōu)良基本符合：合格不符合：不合格3主要標準件、配套件質量符合技術要求、合格的、通用化程度高的元器件檢查合格證和檢驗報告有合格證/檢驗報告：合格無或殘缺不全：不合格4裝配質量符合技術要求，符合相關標準，無敲毛碰傷現(xiàn)象檢查裝配質量和機器外觀符合要求/標準，無敲毛碰傷：優(yōu)良符合要求/標準，碰傷現(xiàn)象可補救：合格不 符合要求/標準：碰傷現(xiàn)象不可補救：不合格5調試質量符合技術要求， 符合相關 標準，達到機器性能指標檢查設備運轉情況指標

14、高于要求/標準： 優(yōu)良 指標達到要求/標準：合格 指標低于要求/標準：不合 格6產品包裝符合國家標準規(guī)定的包裝方法；包裝箱上標志、內 容清晰，完整，無破損現(xiàn) 象；包裝箱內物件齊全， 并備有必要的技術文件； 產品使用說明書，合格證， 裝箱單。按標準檢杳符合國標，標志清晰無破損，物件/文件齊全：合格 不符合國標，標志模糊箱 體破損，物件/文件不齊： 不合格序號驗證內容驗證要求驗證方法1材料質量與物料直接接觸的零件采用奧氏體不銹鋼、聚四氟乙烯材料或米用鍍鉻、鍍鎳磷等措施采購質量控制文件，材料質保書、化分報告或檢驗報告2主要零件質量2.1 轉臺主要尺寸公差、形位公差和粗糙符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測2.

15、2 上沖上、下行軌曲面粗糙度和表面硬度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測2.3 下沖上、下行軌曲面粗糙度和表面硬度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測2.4 主軸主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣 要求按檢驗規(guī)范檢測2.5 壓輪主要尺寸公差、形位公差、粗糙度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測2.6 壓輪軸主要尺寸公差、形位公差和粗糙度及輪緣表面硬度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測3主要標準件、配套件應符合技術要求的，合格的，通用化程度高 的元器件合格證和檢驗報告4裝配質量4.1整機裝配情況符合設計圖樣及技術要求，符合相關標準，無敲毛碰傷等現(xiàn)象按圖樣及技術要求檢查裝配質量和機器外觀4.2轉臺工作端面跳動量 0.3g）稱量法

16、片重在規(guī)定范圍：合格片重超出規(guī)定范圍：不合格4片劑硬度 7kg硬度計片劑硬度7kg:合格片劑硬度V7kg:不合格5運行質量應有較咼的除塵效果； 應無不可調整的異常漏 粉現(xiàn)象；應無異常振動 現(xiàn)象；操作方便。目測檢查符合要求：合格不符合要求：不合格6維護保養(yǎng)情況清洗方便， 無死角， 無 泄漏；加料器，料斗， 模具等應裝、拆方便目測檢查清洗裝、拆方便：合格清洗裝、拆困難：不合格序號驗證內容驗證要求驗證方法1 丿+劑質量1.1丿+劑外觀外觀光潔，無缺陷1.2丿+劑厚度按實際壓制厚度確定1.3丿+重差異7.5% （平均重量V0.3g） 5.0%（平均重量0.3g）天平稱測定1.4 片劑硬度 7kg硬度計測定2運行質量2.1 吸粉質量有較咼的吸粉效果目測2.2 充填質量無不可調整的異常漏粉現(xiàn)象目測2.3 運轉質量運轉平穩(wěn)，無異常振動現(xiàn)象目測2.4 操作質量操作方便目測3維護保養(yǎng)情況3.1 清洗情況清洗方便，無死角，無泄漏目測3.2 裝拆情況加料器，料斗，模具等裝拆方便目測3.3 保養(yǎng)情況潤滑點清晰，操作，觀察方便目測五、驗證片劑質量的試車條件試驗顆粒：(20100)目，細粉含量不超過 30%的糊精干顆粒。試車時間：連續(xù)負荷運行 1 小時，每隔 15 分鐘取樣一次，共取四次。片劑與轉速確定：當壓制片厚 4 毫米的 12 毫米斜邊形片時，轉臺轉速 22 轉/分：當壓 制片厚 3 毫米的5毫米斜