壓片機(jī)生產(chǎn)設(shè)備GMP要求及驗(yàn)證

1、壓片機(jī)生產(chǎn)設(shè)備 GMP 要求及驗(yàn)證壓片機(jī)生產(chǎn)設(shè)備 GMP 要求及驗(yàn)證隨著制藥廠 GMP 改造的深入開展 ,一些落后的、不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量要求的壓片生產(chǎn) 設(shè)備都將面臨淘汰，而取而代之的是符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量要求的、具有較先進(jìn)控制系統(tǒng)的、 操作安全可靠的壓片生產(chǎn)設(shè)備。 目前國內(nèi)各制藥企業(yè)所使用的國產(chǎn)壓片機(jī)種類大致有四種， 即單沖壓片機(jī)、花籃式壓片機(jī)、 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。其中旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)以其具有產(chǎn)量 高， 質(zhì)量穩(wěn)定， 適合規(guī)模生產(chǎn)等特點(diǎn)， 已經(jīng)作為片劑生產(chǎn)的主要設(shè)備， 壓片生產(chǎn)設(shè)備 GMP要求及驗(yàn)證也就圍繞著這二種設(shè)備展開。第一節(jié)壓片生產(chǎn)設(shè)備 GMP 要求一、壓片生產(chǎn)設(shè)備

2、的設(shè)計(jì)要求1、設(shè)備的選型接近并超過國際先進(jìn)水平，或與國內(nèi)同類型產(chǎn)品相比具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢。具有吸塵凈化功能和清洗功能。操作上方便、可靠 ,有必要的調(diào)節(jié)裝置。如機(jī)械調(diào)節(jié)裝置，充填調(diào)節(jié)裝置，壓力調(diào)節(jié)裝 置，速度調(diào)節(jié)裝置，片厚調(diào)節(jié)裝置等。具有可靠的安全保護(hù)功能。如壓力過載保護(hù)功能，電流過載保護(hù)功能。有些自動(dòng)化控 制程度較高的設(shè)備還具有斷沖保護(hù)功能、廢片剔除功能、故障報(bào)警功能、自動(dòng)稱量檢測功 能等。壓片室的設(shè)計(jì)應(yīng)滿足密閉（與外界隔離）、無污染、無死角，易觀察、易清洗、裝拆 模具方便等要求。具有防止對人體傷害的保護(hù)裝置。如接地裝置，過電流斷路保護(hù)裝置，自動(dòng)開啟斷流 保護(hù)裝置等。外觀設(shè)計(jì)美觀、簡潔，易于操

3、作、觀察和維修。2、性能參數(shù)的確定 符合國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。制訂嚴(yán)于國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并積極推行采用國 際標(biāo)準(zhǔn)，如藥片沖模的 EU 標(biāo)準(zhǔn)和 IPT 標(biāo)準(zhǔn)。良好的密封隔離措施。如機(jī)械構(gòu)件與壓片室之間的密封隔離，沖桿體（上下運(yùn)動(dòng)導(dǎo)向 作用）與沖頂（與物料接觸的部位）之間的密封隔離，轉(zhuǎn)臺上、下體（作沖桿體導(dǎo)向）與 中間工作臺面（物料流動(dòng)、片劑成型的區(qū)域）之間的密封隔離，壓片室與外界之間的密封 隔離等。良好的機(jī)械性能。傳動(dòng)平穩(wěn)、精度適宜、低噪聲、無明顯振動(dòng)和異常熱變形。 選擇適宜的原材料、標(biāo)準(zhǔn)件和配套件。根據(jù)機(jī)構(gòu)部件的不同作用和用途，經(jīng)濟(jì)地、合 理地選擇原材料、標(biāo)準(zhǔn)件和配套件。對與物料接觸的原

4、材料、標(biāo)準(zhǔn)件和配套件的選擇則應(yīng) 符合不對藥物性質(zhì)、純度和質(zhì)量產(chǎn)生影響的要求，如選擇奧氏體不銹鋼材料；選擇無毒的 非金屬材料；對某些碳鋼或鑄鐵零件表面進(jìn)行涂覆處理，（涂覆材料須符合 GMP 要求且 不易被剝落）。3、技術(shù)文件管理 有一整套比較完整的、符合國家標(biāo)準(zhǔn)的、結(jié)合本企業(yè)實(shí)際情況的、滿足設(shè)備制造、安 裝、運(yùn)行的技術(shù)文件和質(zhì)量記錄。在設(shè)備的選型階段：有信息收集，市場調(diào)研，技術(shù)調(diào)查，可行性分析，開發(fā)決策等文 件和記錄。在設(shè)備的設(shè)計(jì)階段：有產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案，技術(shù)經(jīng)濟(jì)成本分析，設(shè)計(jì)計(jì)算，設(shè)計(jì)驗(yàn)證，結(jié) 構(gòu)和零部件設(shè)計(jì)，工藝設(shè)計(jì)等文件和記錄。建立文件控制檔案，規(guī)范管理，保證設(shè)計(jì)體系的運(yùn)行質(zhì)量和可追溯性。二、

5、壓片生產(chǎn)設(shè)備的制造要求1、米購建立采購質(zhì)量控制檔案，挑選合格的、有信譽(yù)的供應(yīng)商，確保采購質(zhì)量。依據(jù)采購文件的要求，采購符合質(zhì)量要求的，并有質(zhì)量保證書或合格證的原材料及各類物 資。對主要關(guān)鍵零件和有 GMP 要求的原材料進(jìn)行必要的材料化學(xué)分析。對重要的標(biāo)準(zhǔn)件及配套件，實(shí)施進(jìn)廠檢驗(yàn)和質(zhì)量跟蹤。2、制造依據(jù)設(shè)計(jì)圖樣、工藝文件及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行零部件制造、裝配和調(diào)試。對主要關(guān)鍵零件的制造設(shè)立加工質(zhì)量控制點(diǎn)，規(guī)范施工。加強(qiáng)對有 GMP 要求的零部件制造的質(zhì)量檢查，防止混料，防止敲毛碰傷。對一些有 GMP 要求零部件的表面涂覆工藝進(jìn)行必要的質(zhì)量控制，防止涂層剝落、銹 蝕。3、檢驗(yàn)依據(jù)設(shè)計(jì)圖樣、工藝文件及相關(guān)標(biāo)

6、準(zhǔn)進(jìn)行零部件制造、裝配和調(diào)試的檢驗(yàn)。建立進(jìn)貨檢驗(yàn)、工序檢驗(yàn)、最終檢驗(yàn)制度。制訂產(chǎn)品性能及主要關(guān)鍵零件檢驗(yàn)規(guī)程。建立產(chǎn)品質(zhì)量控制檔案，記錄、檢查、跟蹤、反饋產(chǎn)品質(zhì)量。三、壓片生產(chǎn)設(shè)備的安裝要求制造商制訂設(shè)備的使用說明書，內(nèi)容包括：機(jī)器的組成及用途；技術(shù)參數(shù)；運(yùn)輸、安 裝、儲存；操作與調(diào)整；維修保養(yǎng)；易損零件目錄，并有義務(wù)幫助、指導(dǎo)用戶安裝使用好 設(shè)備。用戶根據(jù)使用說明書中的設(shè)備安裝方法和要求進(jìn)行安裝。設(shè)備安裝環(huán)境滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998 年修訂）的有關(guān)規(guī)定。配置必要的輔助設(shè)施，如電源、壓縮空氣源、加料裝置、除塵裝置等。設(shè)備經(jīng)空運(yùn)轉(zhuǎn)或試運(yùn)轉(zhuǎn)，以確認(rèn)設(shè)備各機(jī)構(gòu)功能的穩(wěn)定性和可調(diào)節(jié)能力，儀器

7、儀表工 作可靠性、安全性。制造商與用戶確認(rèn)藥品生產(chǎn)工藝，使設(shè)備滿足藥品生產(chǎn)工藝的條件，并且達(dá)到最佳狀態(tài)四、壓片生產(chǎn)設(shè)備的性能要求選擇一種或幾種實(shí)物試車參數(shù)，如壓制片劑的形狀、大小、厚度，確定與之相適應(yīng)的 轉(zhuǎn)速進(jìn)行實(shí)物生產(chǎn)，壓制的片劑質(zhì)量符合成品要求和國家標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)備在模擬生產(chǎn)運(yùn)行或?qū)嵨锷a(chǎn)運(yùn)行中符合設(shè)計(jì)參數(shù)， 壓片工作室內(nèi)無異常漏粉、 漏液或 金屬屑、粒剝落現(xiàn)象。操作維護(hù)簡單、安全、合理，模具、加料器等零部件拆裝方便。設(shè)備易清洗，無死角，無泄漏。第二節(jié)壓片生產(chǎn)裝備 GMP 驗(yàn)證一、設(shè)計(jì)驗(yàn)證設(shè)計(jì)驗(yàn)證范圍包括：設(shè)備選型，性能參數(shù)設(shè)定，技術(shù)文件管理。設(shè)計(jì)驗(yàn)證的要求、驗(yàn) 證方法及評價(jià)（見下表）。序號驗(yàn)證

8、內(nèi)容驗(yàn)證要求驗(yàn)證方法評價(jià)1設(shè)計(jì)選型接近或超過國際先進(jìn)水平，或與 國內(nèi)同類型產(chǎn)品相比具有明顯的 技術(shù)優(yōu)勢。檢查設(shè)計(jì)方案和技術(shù)調(diào)查報(bào)告國際先進(jìn)： 優(yōu)良國內(nèi)領(lǐng) 先:合格不相符：不合格2性能指標(biāo)符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) YY0220、YY0221或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。（醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：YY0220 1995 搖擺式顆粒機(jī)、YY0221 1995 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)）按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容檢杳符合企標(biāo)： 優(yōu)良符合行 標(biāo)：合格不相符：不合格3電氣安全指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn) GB/T5226.1工業(yè)機(jī)械電氣設(shè)備第一部分通用技術(shù)條件。按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容檢杳符合國標(biāo)：合格不相符：不合格4各調(diào)節(jié)裝置性能應(yīng)作用明顯、可靠、操作方便、 無失效、失控現(xiàn)象。按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容檢杳可靠方便

9、： 合格失效失 控：不合格5各安全保護(hù)功能應(yīng)動(dòng)作靈敏、可靠、安全、無失 控現(xiàn)象。按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容檢杳靈敏可靠全面：優(yōu)良靈敏可靠： 合格失效失控： 不 合格6壓片工作室狀況密閉、 無污染、 無死角、 易拆卸、易清洗。按 GMP 內(nèi)容檢杳密閉易拆卸清洗：優(yōu)良較密閉易清洗：合格不密閉有死角：不合格7材料選擇與物料直接接觸的零件、標(biāo)準(zhǔn)件 和配套件應(yīng)采用不對物料性質(zhì)、 純度和質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的材料 制造或作表面化學(xué)處理。按手冊、標(biāo)準(zhǔn)檢杳符合：合格不相符：不合格8技術(shù)文件管理能滿足技術(shù)性能要求及符合國家 標(biāo)準(zhǔn)的，能指導(dǎo)米購、制造、檢 驗(yàn)及包裝的。技術(shù)、工乙性和標(biāo)準(zhǔn)化審查完全符合：優(yōu)良基本符合：合格不相符：不合格

10、序號驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證要求驗(yàn)證方法1性能指標(biāo)1.1取大工作壓片力60KN壓力表顯示1.2最大壓片直徑13mm實(shí)物壓制1.3最大片劑厚度6mm實(shí)物壓制1.4最大壓片產(chǎn)量150000tab/h根據(jù)轉(zhuǎn)速計(jì)算1.5取咼轉(zhuǎn)速不低于額疋36 1.8= 34.2r/min測速儀測定1.6軸承在傳動(dòng)中的溫升35C溫度計(jì)測定1.7空載噪音82dB(A)聲級計(jì)測定1.8液壓系統(tǒng)在 75kN 壓片力時(shí)不滲漏目測2片劑成品指標(biāo)2.1片劑外觀外觀光潔，無缺陷目測2.2片劑厚度規(guī)定要求卡尺測定2.3片重差異7.5%(平均重量v0.3g)按標(biāo)準(zhǔn)用天平秤測定2.4片劑硬度 7kg硬度計(jì)測量3電氣安全指標(biāo)3.1電氣系統(tǒng)絕緣電阻1MQ

11、500V 搖表3.2電氣系統(tǒng)耐壓試驗(yàn)1s1000V 無擊穿，閃絡(luò)現(xiàn)象耐壓實(shí)驗(yàn)儀3.3電氣系統(tǒng)接地電阻0.1Q接地電阻測試儀4調(diào)節(jié)裝置性能4.1物料流量調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效，失控現(xiàn)象目測4.2壓力調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效，失控 現(xiàn)象目測4.3充填調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效，失控 現(xiàn)象目測4.4片厚調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效，失控現(xiàn)象目測4.5速度調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效，失控現(xiàn)象目測5安全保護(hù)裝置性能5.1壓力過載保護(hù)裝置匚當(dāng)壓片力超過 60KN 時(shí)，自動(dòng)目測停機(jī)5.2電流過載保護(hù)裝置當(dāng)電流超過額定值時(shí)，電源自動(dòng)切斷，停機(jī)目測5.3故障報(bào)警裝置裝拆下沖模報(bào)警目測6壓片工作室狀

12、況密閉，無污染，無死角，易拆 卸，易清洗按 GMP 要求檢杳7技術(shù)文件7.1技術(shù)圖樣滿足性能要求及符合國家標(biāo)準(zhǔn)按核及標(biāo)準(zhǔn)化審查7.2工藝文件能指導(dǎo)制造、裝配、調(diào)試工藝性審查7.3采購文件能滿足技術(shù)要求及符合國家標(biāo) 準(zhǔn)按核及標(biāo)準(zhǔn)化審查、制造驗(yàn)證制造驗(yàn)證范圍包括：材料采購，零部件制造、裝配、調(diào)試及檢驗(yàn)。制造驗(yàn)證的要求、驗(yàn)證方法及評價(jià)（見表 2）序號 驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證要求驗(yàn)證方法評價(jià)1材料采購與藥物直接接觸的原材料應(yīng)米購，不對物料性質(zhì)、純度和質(zhì)量產(chǎn)生不利影響 的材料制造檢查采購質(zhì)量控制 檔案和有關(guān)材料質(zhì) 保書或化學(xué)分析報(bào) 告，檢查相關(guān)檢驗(yàn)報(bào) 告有質(zhì)控文件和質(zhì)保書/化分 /檢驗(yàn)報(bào)口： 優(yōu)良有質(zhì)保書/ 化分

13、/檢驗(yàn)報(bào)告：合格資料 無或殘缺不全：不合格2主要零部件質(zhì)量主要尺寸公差和形位公差符合技術(shù)要求， 表面經(jīng)化 學(xué)處理的零件應(yīng)無銹蝕、剝落現(xiàn)象檢查主要零部件質(zhì)量和檢驗(yàn)報(bào)告全部符合：優(yōu)良基本符合：合格不符合：不合格3主要標(biāo)準(zhǔn)件、配套件質(zhì)量符合技術(shù)要求、合格的、通用化程度高的元器件檢查合格證和檢驗(yàn)報(bào)告有合格證/檢驗(yàn)報(bào)告：合格無或殘缺不全：不合格4裝配質(zhì)量符合技術(shù)要求，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，無敲毛碰傷現(xiàn)象檢查裝配質(zhì)量和機(jī)器外觀符合要求/標(biāo)準(zhǔn)，無敲毛碰傷：優(yōu)良符合要求/標(biāo)準(zhǔn)，碰傷現(xiàn)象可補(bǔ)救：合格不 符合要求/標(biāo)準(zhǔn)：碰傷現(xiàn)象不可補(bǔ)救：不合格5調(diào)試質(zhì)量符合技術(shù)要求， 符合相關(guān) 標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到機(jī)器性能指標(biāo)檢查設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)情況指標(biāo)

14、高于要求/標(biāo)準(zhǔn)： 優(yōu)良 指標(biāo)達(dá)到要求/標(biāo)準(zhǔn)：合格 指標(biāo)低于要求/標(biāo)準(zhǔn)：不合 格6產(chǎn)品包裝符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的包裝方法；包裝箱上標(biāo)志、內(nèi) 容清晰，完整，無破損現(xiàn) 象；包裝箱內(nèi)物件齊全， 并備有必要的技術(shù)文件； 產(chǎn)品使用說明書，合格證， 裝箱單。按標(biāo)準(zhǔn)檢杳符合國標(biāo)，標(biāo)志清晰無破損，物件/文件齊全：合格 不符合國標(biāo)，標(biāo)志模糊箱 體破損，物件/文件不齊： 不合格序號驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證要求驗(yàn)證方法1材料質(zhì)量與物料直接接觸的零件采用奧氏體不銹鋼、聚四氟乙烯材料或米用鍍鉻、鍍鎳磷等措施采購質(zhì)量控制文件，材料質(zhì)保書、化分報(bào)告或檢驗(yàn)報(bào)告2主要零件質(zhì)量2.1 轉(zhuǎn)臺主要尺寸公差、形位公差和粗糙符合圖樣要求按檢驗(yàn)規(guī)范檢測2.

15、2 上沖上、下行軌曲面粗糙度和表面硬度符合圖樣要求按檢驗(yàn)規(guī)范檢測2.3 下沖上、下行軌曲面粗糙度和表面硬度符合圖樣要求按檢驗(yàn)規(guī)范檢測2.4 主軸主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣 要求按檢驗(yàn)規(guī)范檢測2.5 壓輪主要尺寸公差、形位公差、粗糙度符合圖樣要求按檢驗(yàn)規(guī)范檢測2.6 壓輪軸主要尺寸公差、形位公差和粗糙度及輪緣表面硬度符合圖樣要求按檢驗(yàn)規(guī)范檢測3主要標(biāo)準(zhǔn)件、配套件應(yīng)符合技術(shù)要求的，合格的，通用化程度高 的元器件合格證和檢驗(yàn)報(bào)告4裝配質(zhì)量4.1整機(jī)裝配情況符合設(shè)計(jì)圖樣及技術(shù)要求，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，無敲毛碰傷等現(xiàn)象按圖樣及技術(shù)要求檢查裝配質(zhì)量和機(jī)器外觀4.2轉(zhuǎn)臺工作端面跳動(dòng)量 0.3g）稱量法

16、片重在規(guī)定范圍：合格片重超出規(guī)定范圍：不合格4片劑硬度 7kg硬度計(jì)片劑硬度7kg:合格片劑硬度V7kg:不合格5運(yùn)行質(zhì)量應(yīng)有較咼的除塵效果； 應(yīng)無不可調(diào)整的異常漏 粉現(xiàn)象；應(yīng)無異常振動(dòng) 現(xiàn)象；操作方便。目測檢查符合要求：合格不符合要求：不合格6維護(hù)保養(yǎng)情況清洗方便， 無死角， 無 泄漏；加料器，料斗， 模具等應(yīng)裝、拆方便目測檢查清洗裝、拆方便：合格清洗裝、拆困難：不合格序號驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證要求驗(yàn)證方法1 丿+劑質(zhì)量1.1丿+劑外觀外觀光潔，無缺陷1.2丿+劑厚度按實(shí)際壓制厚度確定1.3丿+重差異7.5% （平均重量V0.3g） 5.0%（平均重量0.3g）天平稱測定1.4 片劑硬度 7kg硬度計(jì)測定2運(yùn)行質(zhì)量2.1 吸粉質(zhì)量有較咼的吸粉效果目測2.2 充填質(zhì)量無不可調(diào)整的異常漏粉現(xiàn)象目測2.3 運(yùn)轉(zhuǎn)質(zhì)量運(yùn)轉(zhuǎn)平穩(wěn)，無異常振動(dòng)現(xiàn)象目測2.4 操作質(zhì)量操作方便目測3維護(hù)保養(yǎng)情況3.1 清洗情況清洗方便，無死角，無泄漏目測3.2 裝拆情況加料器，料斗，模具等裝拆方便目測3.3 保養(yǎng)情況潤滑點(diǎn)清晰，操作，觀察方便目測五、驗(yàn)證片劑質(zhì)量的試車條件試驗(yàn)顆粒：(20100)目，細(xì)粉含量不超過 30%的糊精干顆粒。試車時(shí)間：連續(xù)負(fù)荷運(yùn)行 1 小時(shí)，每隔 15 分鐘取樣一次，共取四次。片劑與轉(zhuǎn)速確定：當(dāng)壓制片厚 4 毫米的 12 毫米斜邊形片時(shí)，轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速 22 轉(zhuǎn)/分：當(dāng)壓 制片厚 3 毫米的5毫米斜