楊冰冰 制藥0932 吉非替尼

1、編號(hào)： 臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 畢業(yè)設(shè)計(jì)課題名稱： 吉非替尼生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算 專 業(yè)： 生化制藥技術(shù) 班 級(jí)： 制藥0932 學(xué)生姓名： 楊冰冰 指導(dǎo)教師： 蔣軍榮 2010 /2011學(xué)年度第二學(xué)期吉非替尼生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算(生化系 制藥專業(yè) 作者姓名：楊冰冰)摘要：本文在查閱大量文獻(xiàn)資料基礎(chǔ)上對(duì)吉非替尼合成的工藝方法進(jìn)行了綜合分析，確定了一條具有經(jīng)濟(jì)合理可行性的工藝路線。以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸為原料，與DMSO、醋酸甲脒反應(yīng)，在于L-甲硫氨基酸、DMSO、甲烷磺酸反應(yīng)，在于1,2-二氯乙烷、醋酸酐、吡啶反應(yīng)，在于1，2-二氯乙烷、SOCl2、異丙醇、3-氯-4-氟苯胺

2、反應(yīng)，然后與NaOH、甲醇反應(yīng)，最后1-氯-3-溴丙烷、KI、無水、K2CO3、嗎啉、無水DMF反應(yīng)得到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-異構(gòu)亞丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)。 本文在確定該工藝路線的基礎(chǔ)上對(duì)原料、溶劑等進(jìn)行物料衡算，估算生產(chǎn)1kg吉非替尼消耗的原料成本，進(jìn)而作經(jīng)濟(jì)合理性分析，為是否有利于投產(chǎn)提供參考依據(jù)。關(guān)鍵詞： 吉非替尼;合成路線;實(shí)驗(yàn)操作步驟;物料衡算 吉非替尼生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算1.吉非替尼綜述1.1 化學(xué)名： 4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-異構(gòu)亞丙氧基)喹唑啉1.2 結(jié)構(gòu)式： 1.3介紹藥物：吉非替尼是一種治療非小細(xì)胞肺癌的靶向抗癌藥

3、物，2003年最早在美國上市，隨后又獲準(zhǔn)包括我國在內(nèi)等30多個(gè)國家上市。吉非替尼（通用名Gefitinib,商品名：易瑞沙、Iressa,ZD1839）是阿斯利康公司生產(chǎn)的一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。吉非替尼已被認(rèn)為主要是通過與三磷酸腺苷競爭結(jié)合至EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶功能域、由此抑制受體自磷酸化而阻止下流信號(hào)傳導(dǎo)、最終產(chǎn)生抗腫瘤作用的。更加明確的藥理學(xué)原理還需要科研工作者的不斷努力研究，才能根本上了解其抗癌本質(zhì)。對(duì)于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。吉非替尼主要用于肺癌等治療既往接受

4、過化學(xué)治療或不適應(yīng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。吉非替尼是一種效果很好的輔助癌癥治療藥物，用于癌癥的手術(shù)和放療的輔助治療中使用。從而達(dá)到很好的綜合治療的目的。極大的提高患者生活質(zhì)量和延長患者的存活時(shí)間。1.4 合成路線：路線一：我們可以看到本路線3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，在甲酸鈉、甲酸、硫酸羥胺的條件下氰基化。與其他的路線的不同之處是其先將帶有嗎啉的脂肪鏈在主化合物上。方法是在DMF溶劑與嗎啉的氯化物反應(yīng)，然后進(jìn)行硝化。再將硝基還原成為氨基、再氰基進(jìn)行酰基化。合成化合物7在進(jìn)行環(huán)合，環(huán)合產(chǎn)物用氯化亞砜進(jìn)行氯化。最后再與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)形成吉非替尼。（這條

5、反應(yīng)路線的收率在12%左右）路線二：該路線以3,4-二甲基苯甲酸為原料經(jīng)硝化硝化、脫甲基、還原、關(guān)環(huán)、氯化、氨解，然后烴基化得到吉非替尼。此路線還是有反應(yīng)步驟長的缺點(diǎn)。硝化時(shí)產(chǎn)生副產(chǎn)物，這與苯環(huán)的取代基的定位效應(yīng)有關(guān)，只有很好的控制反應(yīng)條件才能得到很好的硝化產(chǎn)物。氯代仍用到高危險(xiǎn)性，高污染的鹵化試劑二氯亞砜，三氯氧磷等，且氯化這一步是副反應(yīng)較多，收率低。路線三：該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，首先通過側(cè)鏈烷氧基化，引入3-嗎啉丙氧基，然后再經(jīng)硝化，還原，關(guān)環(huán)，氯代，芳胺的親核取代等六步反應(yīng)合成吉非替尼。但由于此合成過程硝化的副產(chǎn)物較多，很難純化，不是環(huán)境友好的合成路線，路線較長。

6、也給其工業(yè)化帶來了困難。路線四：本路線以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)過環(huán)合、脫甲基、乙?；⒙然?、胺基化、水解、縮合等反應(yīng)得到吉非替尼。首先以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸與鹽酸甲脒或醋酸甲脒環(huán)合形成喹唑啉化合物。再與L-甲硫氨基酸選擇性脫掉甲基，用醋酸酐保護(hù)，在進(jìn)行氯化，與3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行胺化，脫去保護(hù)基，然后與嗎啉的氯化物反應(yīng)。經(jīng)L-甲硫氨基酸選擇性脫掉甲氧基得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮，將羥基用醋酐保護(hù)后氯化得到4-氯喹唑啉，再經(jīng)芳胺的親核取代，脫保護(hù)以及側(cè)鏈烷氧基化得到目標(biāo)化合物。此合成路線原料昂貴，區(qū)域選擇性去甲基需要消耗較多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷

7、磺酸，氯化反應(yīng)用到需要高危險(xiǎn)性，高污染的鹵化試劑如二氯亞砜，三氯氧磷等。并且合成過程中，羥基需要保護(hù)和去保護(hù)，從而使得整個(gè)反應(yīng)路線較長，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。此路線的缺點(diǎn)是步驟太多，甲烷磺酸的消耗較大，使得總產(chǎn)率不高，有待工藝優(yōu)化、改進(jìn)。1.5 課程任務(wù)：本課題的主要任務(wù)就是通過查閱文獻(xiàn)，比較分析找出一條較為合適的路線，并確定該工藝路線的工藝條件，在該工藝條件的基礎(chǔ)上，通過對(duì)各投入物料的成本計(jì)算出生產(chǎn)1kg 吉非替尼 所消耗的成本以及該藥產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益。2吉非替尼生產(chǎn)工藝路線選擇及工藝條件2.1 比較工藝路線路線一：該路線的最大的優(yōu)點(diǎn)是選擇性很好，中間副產(chǎn)物很少產(chǎn)生，有利于產(chǎn)物的純化，能得到很高

8、純度的吉非替尼。本合成方案的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就在于吉非替尼全合成過程中很好的避免了高危險(xiǎn)的鹵化試劑如氯亞砜，三氯氧磷等的使用，硝基還原使用的是鐵粉、鋅粉、鈀碳或連二亞硫酸鈉，此路線反應(yīng)選擇性較好。但我們也看到了應(yīng)其路線過長，原料較貴、不易獲得，造成了其工業(yè)化上的急困難。路線二：該線路收率不理想。且在氯化這一步副反應(yīng)較多。也因?yàn)榇寺肪€的反應(yīng)困難很大，從路線的設(shè)計(jì)上就是許多困難，所以國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道極少，只能作為一種理論上的假象路線來使用，應(yīng)用的價(jià)值很低。路線三：該路線與其他路線的不同之處在于，該路線采用了先連接脂肪側(cè)鏈，避免了后面氯化副產(chǎn)物的產(chǎn)生，是一種很好的解決氯化中副產(chǎn)物的方法。在這里我們能看到，

9、與路線2相同，同樣的存在硝化副產(chǎn)物過多的問題，反應(yīng)條件很難控制。不利于工業(yè)化的大生產(chǎn)。路線四：該路線的缺點(diǎn)關(guān)鍵是中間體的產(chǎn)率不理想，但優(yōu)點(diǎn)是所用的原材料相對(duì)較易獲得。與一條產(chǎn)率很好，但原料成本過高，實(shí)驗(yàn)要求條件過于苛刻的路線相比，這條路線更容易進(jìn)行具體的實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)。有更大的優(yōu)化價(jià)值，也更具社會(huì)實(shí)際價(jià)值。2.2 選出工藝路線：選工藝路線四，因?yàn)榇寺肪€是從原料的成本和易得程度上看，都是較易得到的。我們要實(shí)現(xiàn)在盡量低得成本條件下，得到最大化的總產(chǎn)率。所以在討論過各路線后，我們能夠得知每一條路線都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。我們選擇路線四為我們的工業(yè)路線，以4,5二甲基-2-氨基苯甲酸為原料，來進(jìn)行我們的合成，這

10、里我們更多的是考慮路線的原料的可得性，和原料的成本。根據(jù)具體的生產(chǎn)條件和實(shí)驗(yàn)條件來決定實(shí)驗(yàn)的最終路線。路線四是缺點(diǎn)關(guān)鍵中間體的產(chǎn)率不理想，但優(yōu)點(diǎn)是所用的原材料相對(duì)較易獲得。與一條產(chǎn)率很好，但原料成本過高，實(shí)驗(yàn)要求條件過于苛刻的路線相比，這條路線更容易進(jìn)行具體的實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)。有更大的優(yōu)化價(jià)值。也更具社會(huì)實(shí)際價(jià)值。2.3 選中工藝路線的工藝條件： 6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮的制備實(shí)驗(yàn)操作步驟 在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的1升的四頸瓶中，加入4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸（100g，0.51mol）并溶于100mlDMSO中，攪拌，待溶解后再加入醋酸甲脒（80g,0.77mol），緩慢升溫到1

11、40-170,保溫4-6h。將反應(yīng)混合物冷卻，加水500ml，繼續(xù)攪拌，使其冷卻到室溫，這時(shí)可以看見有析出淡黃色固體，用布氏漏斗過濾，并用乙醇100ml分兩次洗滌，在干燥箱中干燥得產(chǎn)物2。產(chǎn)物為淡黃色固體。產(chǎn)率89%。 6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮的制備實(shí)驗(yàn)操作步驟 在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的1升的四頸瓶中，將6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮1（100g，0.48mol）和L-甲硫氨基酸（71.5g，0.48mol）混合均勻，加入DMSO300ml，開始攪拌，用恒壓漏斗緩緩滴加甲烷磺酸100ml，注意在滴加時(shí)有放熱現(xiàn)象，緩慢加熱到140，然后進(jìn)行保溫6h。將反應(yīng)混合物冷卻到60，加水

12、1000ml，攪拌，冷卻到室溫，40%的NaOH水溶液調(diào)節(jié)PH到7，析出白色固體，過濾，水洗，干燥得產(chǎn)物，產(chǎn)率52.5%。DMF重結(jié)晶，灰白色固體，HPLC純度：97%。 6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮的制備實(shí)驗(yàn)操作步驟在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的1升的四頸瓶中，將化合物2（50g，0.26mol），懸浮于400ml1,2-二氯乙烷中，加入醋酸酐34ml，加入吡啶60ml，攪拌，加熱到一定溫度保溫6h，減壓蒸干醋酸酐及吡啶（可回收在利用），加熱500ml水，充分?jǐn)嚢瑁^濾分離沉淀物，得白色粉末固體，干燥得產(chǎn)物,產(chǎn)率80%。DMF重結(jié)晶，白色固體。 此反應(yīng)為典型的保護(hù)羥基的反應(yīng)，反

13、應(yīng)難度不高，收率也較為理想。加入適量的吡啶為催化劑，能使反應(yīng)更好的進(jìn)行。 6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉的制備實(shí)驗(yàn)操作步驟將上一步產(chǎn)品（50g，0.21mol）懸浮于1，2-二氯乙烷（500ml）中，加入SOCl2（23ml）,加熱回流6h，減壓蒸干溶劑和剩余SOCl2（可回收再利用），再加入300ml甲苯攪拌冷卻到室溫。過濾，甲苯洗滌兩次，濾物直接用于下一步反應(yīng)。 將上面得到的濾物加入圓底燒瓶中，加入3-氯-4-氟苯胺（32g，0.22mol），異丙醇（500ml），攪拌，加熱回流6h，冷卻到室溫，過濾，得白色產(chǎn)品4，產(chǎn)率80%。DMF重結(jié)晶，灰白色固體。2.3.

14、5 7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉的制備實(shí)驗(yàn)操作步驟 將化合物4（50g，0.14mol）懸浮于甲醇（400ml）中，加入300ml水，NaOH(20g,0.5mol),加熱到一定溫度，保溫6h，冷卻到室溫，減壓蒸去甲醇，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH到7-8。過濾，濾物水洗，用有機(jī)溶劑重結(jié)晶得產(chǎn)品5，淺白色固體。產(chǎn)率91.8%。 Gefitinib的制備實(shí)驗(yàn)操作步驟 將化合物5（10.0g，0.031mol）和1-氯-3-溴丙烷（6.0g，0.04mol）溶于無水DMF(200ml)中，加入無水K2CO3(20g，0.14mol )，一定溫度攪拌2h，TLC跟蹤直到原料5消失，然后

15、加入嗎啉（5g，0.057mol），KI（2g，0.012mol）升溫到一定溫度反應(yīng)10h。然后冷卻到室溫，過濾除去無機(jī)固體物，50mlDMF洗滌，濾液減壓回收大部分DMF，然后加入飽和300mlNaCl水溶液，攪拌，EtOAc萃?。?00ml×2），合并萃取液，飽和NaCl水溶及水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸干溶劑，殘留物甲苯重結(jié)晶得產(chǎn)品6。產(chǎn)率72.5%。 -195.3。HPLC純度：99.5%。3工藝路線成本核算3.1 單步物料衡算3.1.1 6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮藥物名稱投入量密度衡算投入量4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸100.00g /0.834 kgDMSO1

16、00ml1.1000.834L醋酸甲脒80.00g/0.667 kg乙醇100.00ml0.7890.834L6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮收率89% 120g1kg 6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮藥物名稱投入量密度衡算投入量6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮100.00g /2.156kgL-甲硫氨基酸71.5g/1.541kgDMSO300ml1.1006.466LNaOH水溶液10ml2.1300.216L甲烷磺酸100ml1.4812.156L6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮收率52.5% 46.4g1kg 6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮藥物名稱投入量密度衡算投入量6-羥基-7-

17、甲氧基喹唑啉-4-酮50g /0.926kg1,2-二氯乙烷400ml1.267.408L醋酸酐30ml1.080.556L吡啶60ml0.98271.112L6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮收率80% 54g1kg 6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉藥物名稱投入量密度衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮50g /0.834kg1，2-二氯乙烷500ml1.268.334LSOCl223ml1.6400.384ml甲苯300ml0.8665L3-氯-4-氟苯胺32g/0.534kg異丙醇500ml0.78638.334L6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（

18、4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉收率80% 60g1kg 7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉藥物名稱投入量密度衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉50.00g /1.220kg甲醇400ml0.799.757kgNaOH20.00g2.1300.488kg稀鹽酸10ml/0.244L7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉收率91.8% 41g1kg Gefitinib藥物名稱投入量密度衡算投入量7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉10.00 g / 1.112kg1-氯-3-溴丙烷6.0g1.5920.667kg無

19、水DMF250ml0.944527.778L無水K2CO320g2.4282.23kg嗎啉5g1.000.556kgKI2g3.120.223kgNaCl300ml2.13033.34LEtOAc200ml0.90222.3LNa2SO410ml2.681.112LGefitinib收率72.5% 9.0g1kg3.2 生產(chǎn)1kg吉非替尼所需物料量第六步投入量衡算投入量7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.112kg 1.112kg1-氯-3-溴丙烷0.667kg0.667kg無水DMF27.778L27.778L無水K2CO32.23kg2.23kg嗎啉0.556kg0.

20、556kgKI0.223kg0.223kgNaCl33.34L33.34LEtOAc22.3L22.3LNa2SO41.112L1.112L第五步投入量衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.220kg1.357kg甲醇9.757kg10.850kgNaOH0.488kg0.543kg稀鹽酸0.244L0.272L第四步投入量衡算投入量6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮0.834kg1.132kg1，2-二氯乙烷8.334L11.314LSOCl20.384ml0.521L甲苯5L6.785L3-氯-4-氟苯胺0.534kg0.725kg異丙醇8.334L1

21、1.314L第三步投入量衡算投入量6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮0.926kg1.048kg1,2-二氯乙烷7.408L8.386L醋酸酐0.556L0.629L吡啶1.112L1.259L第二步投入量衡算投入量6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮2.156kg2.260kgL-甲硫氨基酸1.541kg 1.615kgDMSO6.466L6.776LNaOH水溶液0.216L0.226L甲烷磺酸2.156L2.260L第一步投入量衡算投入量4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸0.834 kg1.884kgDMSO0.834L1.884L醋酸甲脒0.667 kg1.507kg乙醇0.834L1.884L3

22、.3 生產(chǎn)1kg吉非替尼各所需物料量藥物名稱投入量7-甲氧基-6-羥基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.112kg1-氯-3-溴丙烷0.667kg無水DMF27.778L無水K2CO32.23kg嗎啉0.556kgKI0.223kgNaCl33.34LEtOAc22.3LNa2SO41.112L6-乙酰氧基-7-甲氧基-4-（4氟-3-氯苯胺基）喹唑啉1.357kg甲醇10.850kgNaOH0.543kg稀鹽酸0.272L6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮1.132kg1，2-二氯乙烷11.314LSOCl20.521L甲苯6.785L3-氯-4-氟苯胺0.725kg異丙醇11.31

23、4L6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮1.048kg1,2-二氯乙烷8.386L醋酸酐0.629L吡啶1.259L6,7-二甲氧喹唑啉-4-酮2.260kgL-甲硫氨基酸 1.615kgDMSO6.776LNaOH水溶液0.226L甲烷磺酸2.260L4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸1.884kgDMSO1.884L醋酸甲脒1.507kg乙醇1.884L3.4 所用生產(chǎn)原料市場價(jià)格及產(chǎn)品市場價(jià)藥物名稱市場價(jià)1-氯-3-溴丙烷1170.00/kg無水DMF5100.00/t無水K2CO330.00/kg嗎啉25500.00/tKI260.00/kgNaCl850.00/tEtOAc7500.00/

24、tNa2SO4300.00/t甲醇2000.00/tNaOH750.00/t稀鹽酸310.00/t1，2-二氯乙烷3700.00/tSOCl25200.00/t甲苯6200.00/t3-氯-4-氟苯胺120.00/kg異丙醇7.50/kg1,2-二氯乙烷3700.00/t醋酸酐32.50/kg吡啶27000.00/tL-甲硫氨基酸1400/kgDMSO11.00/kgNaOH水溶液750.00/t甲烷磺酸890.00/kg4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸100.00/kgDMSO11.00/kg醋酸甲脒135.00/kg乙醇4150.00/t3.5 計(jì)算成本藥物名稱單價(jià)用量用量（單位換算、要求與

25、單價(jià)單位一致）成本（元）1-氯-3-溴丙烷1170.00/kg0.667kg0.667kg780.39無水DMF5100.00/t27.778L26.236kg133.81無水K2CO330.00/kg2.23kg2.23kg66.9嗎啉25500.00/t0.556kg0.556kg14.18KI260.00/kg0.223kg0.223kg57.98NaCl850.00/t33.34L71.02kg60.37EtOAc7500.00/t22.3L20.15kg151.13Na2SO4300.00/t1.112L2.980kg0.90甲醇2000.00/t10.850kg10.850kg21.70NaOH750.00/t0.543kg0.543kg0.41稀鹽酸310.00/t0.272L0.272kg0.0