胰島素 魔鬼or天使：正確解讀四項(xiàng)來(lái)得時(shí)之安全性研究

1、魔鬼or天使:正確解讀四項(xiàng)來(lái)得時(shí)之安全性研究 來(lái)源:作者:時(shí)間:2009-09-23 點(diǎn)擊:33正確解讀四項(xiàng)來(lái)得時(shí)之安全性研究博學(xué)之,審問(wèn)之,慎思之,明辯之,篤行之作者:木子近30年來(lái),糖尿病的臨床研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)步,英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS1,糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT等里程碑式的研究將糖尿病從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代帶入了循證醫(yī)學(xué)時(shí)代,大型臨床研究改變著糖尿病的治療理念,推動(dòng)治療指南的更新和完善。但是,循證醫(yī)學(xué)的局限性也逐漸暴露。例如,2008年發(fā)表的ACCORD研究,強(qiáng)化降糖治療組死亡率增加,而ADVANCE研究結(jié)論與之相反,強(qiáng)化組不增加死亡率。對(duì)這一矛盾研究結(jié)果的猜測(cè)和爭(zhēng)論成為200

2、8年學(xué)術(shù)界最熱門(mén)的話題,低血糖、治療藥物的種類(lèi)和聯(lián)合方案、體重增加等可能的致死原因被紛紛提出。而在剛剛結(jié)束的2009年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)上,對(duì)這些研究的進(jìn)一步分析卻發(fā)現(xiàn),ACCORD研究中強(qiáng)化降糖治療組死亡率增高與以上猜測(cè)都不相關(guān),沒(méi)能找到致死的罪魁禍?zhǔn)?。如何分析、判斷臨床研究的結(jié)果,并改進(jìn)臨床實(shí)踐,再次成為擺在每一位糖尿病醫(yī)生面前的課題。最近的例子是剛剛在Diabetologia發(fā)表了4篇有關(guān)甘精胰島素與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的登記研究2 -5,以及美國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究6,方法和結(jié)果各不相同,一時(shí)間引發(fā)學(xué)術(shù)界紛紛議論。如何解讀這些研究,對(duì)臨床工作有何影響?讓我們的目光從西方轉(zhuǎn)回東方,從中華傳統(tǒng)文化中尋找

3、答案。對(duì)于治學(xué),禮記?中庸十九章有云:博學(xué)之,審問(wèn)之,慎思之,明辨之,篤行之。 博學(xué)之意謂為學(xué)首先要廣泛的獵取,博還意味著博大和寬容。惟有博大和寬容,才能兼容并包。對(duì)于臨床研究,不能只看一個(gè)研究,而要充分閱讀文獻(xiàn),聽(tīng)取不同的聲音。Diabetologia雜志在甘精胰島素與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的態(tài)度就很值得我們借鑒。讓我們運(yùn)用中國(guó)的哲學(xué)理論,來(lái)解讀一下這個(gè)故事。2008年8月29日,Diabetologia雜志收到德國(guó)的研究,提出甘精胰島素可能與癌癥風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性,但明確指出需要前瞻性長(zhǎng)期研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估胰島素類(lèi)似物(包括甘精胰島素的安全性。編委立即組織6名專(zhuān)家對(duì)該文章進(jìn)行評(píng)審,其中3位專(zhuān)家通過(guò)數(shù)據(jù)分析認(rèn)

4、為應(yīng)拒絕發(fā)表該文章,另3位專(zhuān)家認(rèn)為本研究對(duì)甘精胰島素與癌癥具有相關(guān)性分析沒(méi)有充分說(shuō)服力,建議需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。于是Diabetologia的編委決定委托英國(guó)、蘇格蘭、瑞典三國(guó)相應(yīng)的機(jī)構(gòu)對(duì)甘精胰島素與致癌相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步研究7。2009年6月26日,英國(guó)、蘇格蘭、瑞典三國(guó)機(jī)構(gòu)的回顧研究出臺(tái),另在美國(guó)和加拿大做的一個(gè)五年的隨機(jī)開(kāi)放臨床觀察研究也發(fā)表在同一期雜志上,結(jié)論卻不一致。這樣才使得我們有機(jī)會(huì)比較和探尋事實(shí)的真相。首先是德國(guó)研究,此研究回顧了來(lái)自德國(guó)保險(xiǎn)公司AOK中的127031例患者登記資料,這些患者是從1998年1月至2005年6月期間首次使用胰島素且并未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者,經(jīng)過(guò)隊(duì)列分組分析

5、,發(fā)現(xiàn)各種胰島素類(lèi)似物與人胰島素相比都沒(méi)有增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),甘精胰島素組的總體腫瘤發(fā)生率和全因死亡率都低于人胰島素組。由于甘精胰島素組實(shí)際使用劑量比其他胰島素低(甘精胰島素組為25.9u,其他胰島素組都在大概40u左右,因此作者將劑量進(jìn)行了校正,校正后發(fā)現(xiàn)如果將甘精胰島素的劑量增加到50u,癌癥風(fēng)險(xiǎn)與人胰島素相比則出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的增加2。那我們是否可以因此推論胰島素類(lèi)似物,尤其是甘精胰島素會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)呢?顯然不科學(xué)!如果要成為一個(gè)有效的調(diào)整因素,受試者在入選時(shí)就應(yīng)該按照胰島素劑量進(jìn)行分組;本研究未能遵循此原則,而代之以對(duì)整個(gè)暴露期計(jì)算一個(gè)平均劑量15。我們?cè)賮?lái)看看其他幾個(gè)研究的結(jié)論。蘇

6、格蘭研究的作者這樣說(shuō):全面考慮所有數(shù)據(jù)后,我們認(rèn)為單用甘精胰島素亞組所有癌癥和乳腺癌例數(shù)的增加更像是由于分配偏倚而不是甘精胰島素本身的效應(yīng)。我們?cè)瓉?lái)的假設(shè),暨甘精胰島素的使用與總體癌癥或特定部位癌癥發(fā)生率相關(guān),這一觀點(diǎn)是不成立的,我們的這些數(shù)據(jù)證實(shí)了這一點(diǎn) 3。瑞典研究的結(jié)論是單用甘精胰島素可能增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)(25例,但不增加其他腫瘤風(fēng)險(xiǎn),而甘精胰島素聯(lián)合其他胰島素不增加任何腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于這樣一個(gè)自相矛盾的結(jié)論作者這樣分析:該結(jié)果可能是由于隨機(jī)差異;驗(yàn)證結(jié)果的可能性受到限制,而且從其他任何特定部位發(fā)生的腫瘤或所有腫瘤的結(jié)果中均沒(méi)有得到具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果,我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生率隨著甘

7、精胰島素日劑量的增加而有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加,在研究之前,我們預(yù)測(cè)乳腺癌發(fā)病率如果出現(xiàn)升高,其將同時(shí)出現(xiàn)胃腸癌和前列腺癌的發(fā)病率升高;但結(jié)果顯示,前列腺癌或胃腸癌無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,這再次佐證了乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加是因隨機(jī)差異所致,因此,對(duì)于甘精胰島素和惡性腫瘤發(fā)生可能的因果關(guān)系,本研究不能得出確定的結(jié)論。而其另一個(gè)結(jié)論是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生率隨著甘精胰島素日劑量的增加而增加4。英國(guó)研究作者則更為直接的說(shuō)明:胰島素類(lèi)似物和人胰島素相比,沒(méi)有增加任何癌癥風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.86, 95%CI,0.42-1.755。對(duì)于這四個(gè)引起風(fēng)波的研究,各個(gè)專(zhuān)業(yè)團(tuán)體的反應(yīng)非常一致。歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)主席U.Smith說(shuō):沒(méi)有證

8、據(jù)表明Lantus胰島素導(dǎo)致腫瘤7美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)對(duì)此發(fā)表聲明這些研究的數(shù)據(jù)本身就是矛盾和混淆的,且不具有結(jié)論性,美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)提醒各方在獲得進(jìn)一步的信息之前不要反應(yīng)過(guò)度 8。歐盟藥品管理局認(rèn)為四項(xiàng)登記研究的結(jié)果不一致9。我本人非常同意FDA客觀地提醒:根據(jù)目前得到的數(shù)據(jù),FDA建議患者在咨詢(xún)醫(yī)生前不要停止胰島素治療,因?yàn)檠强刂撇患褧?huì)導(dǎo)致短期和長(zhǎng)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)?；颊呷绻麑?duì)他們所接受的治療有疑問(wèn),應(yīng)該咨詢(xún)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員 10。國(guó)際各專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)都認(rèn)為對(duì)于此四項(xiàng)研究引發(fā)的擔(dān)憂有待進(jìn)一步評(píng)估。雖然開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性臨床研究將更具說(shuō)服力,但這樣的研究可能十分耗時(shí)、不可行且不符合倫理。他們表示:基于全球范圍樣本

9、群的大型相關(guān)性分析是最好的方式,直到證實(shí)這些初步觀察的結(jié)論確實(shí)存在,或取得更好的結(jié)果,證實(shí)其不存在。審問(wèn)為第二階段,有所不明就要追問(wèn)到底。為什么會(huì)提出胰島素和胰島素類(lèi)似物與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系?有什么樣的理論依據(jù),又有什么樣的臨床研究?這些研究的設(shè)計(jì)是否合理,能否回答相應(yīng)的問(wèn)題,研究對(duì)象的選擇是否存在偏倚,對(duì)結(jié)果有何影響,得出的是因果關(guān)系還是相關(guān)關(guān)系?問(wèn)過(guò)以后還要通過(guò)自己的思想活動(dòng)來(lái)仔細(xì)考察、分析,否則所學(xué)不能為自己所用,是為慎思。事實(shí)上,胰島素及其類(lèi)似物因?yàn)榭梢耘cIGF-1受體結(jié)合而促進(jìn)有絲分裂,因而可能會(huì)促進(jìn)現(xiàn)存腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)和分裂的理論風(fēng)險(xiǎn)而一直受到關(guān)注11-12。2006年Diabet

10、es Care有一篇關(guān)于胰島素和腫瘤關(guān)系的報(bào)道,1萬(wàn)多病例胰島素治療組腫瘤發(fā)生率是9.9 %,而非胰島素治療組是6.8 %?？墒沁M(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)該文的結(jié)果是選擇性偏倚造成的,胰島素治療的患者病程長(zhǎng),病情重,本身就是腫瘤的高發(fā)人群,而非胰島素之過(guò)13。同樣,在以上提及的4項(xiàng)觀察性研究均為回顧性登記研究,沒(méi)有在基線對(duì)人群進(jìn)行隨機(jī)化,存在選擇性偏倚,因此對(duì)于胰島素及其類(lèi)似物是否增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)得出的結(jié)果也不一致,而且這些研究也僅能提示兩者存在關(guān)系的可能。明辯為第四階段。學(xué)是越辯越明的,不辯,則所謂博學(xué)就會(huì)魚(yú)龍混雜,真?zhèn)坞y辨,良莠不分。一篇直接評(píng)價(jià)胰島素與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究于2009年6月與

11、上述四項(xiàng)研究同期發(fā)表在Diabetelogia網(wǎng)站上,這個(gè)研究是美國(guó)和加拿大的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,研究者將1017名患者1:1隨即分為兩組,分別暴露于甘精胰島素和人胰島素N PH治療5年,平均使用劑量分別為甘精胰島素62±35IU和NPH72±48IU,研究結(jié)果顯示甘精胰島素與NPH的糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展相似,進(jìn)一步分析甘精胰島素在總的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上與NPH(人胰島素相似(0.90 (95% CI, 0.64-1.266。糖尿病視網(wǎng)膜病變是IGF-1活性介導(dǎo)的糖尿病增殖性病變,視網(wǎng)膜對(duì)IGF-1增值更敏感,且視網(wǎng)膜病變分層更清晰更嚴(yán)格。因此,此研究可以說(shuō)明甘精胰島素

12、與NPH相比對(duì)IGF-1受體的影響相似。廣泛的臨床證據(jù)和跟蹤也確認(rèn)甘精胰島素對(duì)患者的益處,分析了來(lái)自26個(gè)臨床研究中,63 000名1型和2型參加者的癌癥發(fā)生率,包括乳腺癌,均未發(fā)現(xiàn)存在致癌風(fēng)險(xiǎn)14。篤行是為學(xué)的最后階段,就是既然學(xué)有所得,就要努力踐履所學(xué),使所學(xué)最終有所落實(shí),做到知行合一。在我們的醫(yī)療工作中就是使研究的結(jié)果有助于改善臨床實(shí)踐。在這一例子中,經(jīng)過(guò)我們的博學(xué)、審問(wèn)、慎思、明辨,很自然的得出結(jié)論,這些回顧性研究提醒我們?cè)谂R床上更加關(guān)注降糖治療的安全性,關(guān)注腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但是沒(méi)有任何理由使我們改變現(xiàn)有的胰島素治療。嚴(yán)格說(shuō)來(lái),這類(lèi)研究在尚未得到長(zhǎng)期、大量或一致性時(shí),是應(yīng)該屬于學(xué)術(shù)探討的

13、范疇,而非公諸大眾的資訊。對(duì)于學(xué)術(shù)界和制藥行業(yè),在沒(méi)有得到確切的證據(jù)之前,不恰當(dāng)?shù)匦孤哆@樣的信息,并加以上綱上線的放大,是不負(fù)責(zé)任的!這不僅無(wú)助于真相的澄清,也讓正在進(jìn)行該治療的患者產(chǎn)生不必要的恐慌。綜上所述,我們既要審慎看待臨床研究結(jié)果為治療帶來(lái)的啟示,又要本著博學(xué)之,審問(wèn)之,慎思之,明辨之,篤行之的態(tài)度去認(rèn)真分析解讀,不斷改進(jìn)臨床實(shí)踐,避免因噎廢食?；氐揭葝u素,胰島素帶給醫(yī)生和患者的利益是顯而易見(jiàn)的,不良反應(yīng)輕微但也需要關(guān)注,因此著名的UKPDS研究牽頭人Turner教授曾經(jīng)說(shuō)過(guò)胰島素是給聰明的醫(yī)生和聰明的患者使用的,平衡患者長(zhǎng)期的獲益和僅僅是可能的風(fēng)險(xiǎn),如果你馬上就需要它,為什么不用?參

14、考文獻(xiàn)1. UKPDS Study Group Lancet 1998:352:8372. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patientswith diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohortstudy. Diabetologia 2009; published online June 30. DOI: 10.1007/s00125-009-1418-4.3. SDRN Epidemiology Group.

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16、nciesa population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009; published online. DOI: 10.1007/s00125-009-14 44-2.5. Currie C. J. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 2009; published online. DOI: 10.1007/s00125-009-1440-66. Diabetologia 200

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