第1章免疫學(xué)概論

1、第一章免疫學(xué)概論第一節(jié)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)簡介醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（Medical Immunology ）是研究人體免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的科學(xué)，其闡明 免疫系統(tǒng)識別抗原后發(fā)生免疫應(yīng)答及其清除抗原的規(guī)律，并探討免疫功能異常所致病理過程和疾病的機制。 通過掌握免疫學(xué)的基本理論和技術(shù)，為診斷、預(yù)防和治療某些免疫相關(guān)疾病奠定基礎(chǔ)。免疫學(xué)在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)中有著重要的作用和地位。由于細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)等學(xué)科與免疫學(xué)的交叉和滲透，免疫學(xué)已成為當(dāng)今生命科學(xué)的前沿學(xué)科和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的支撐學(xué)科之一。一、免疫系統(tǒng)的基本功能2000多年前，人類就發(fā)現(xiàn)曾在瘟疫流行中患過某種傳染病而康復(fù)的人，對這種疾病的 再次感染具有抵抗力，稱之

2、為“免疫（immunity）”。免疫這個詞是來自羅馬時代描述免除個 人勞役或?qū)伊x務(wù)的一個拉丁文詞"immunitas”。人體有一個完善的免疫系統(tǒng)來執(zhí)行免疫功能，免疫系統(tǒng)包括免疫器官、免疫細胞和免疫分子（表1）。免疫系統(tǒng)的組成是醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課程中的一個重要學(xué)習(xí)內(nèi)容，本書的第 二章至第十一章（除第三章免疫原外）分別介紹免疫組織和器官、重要的免疫分子和免疫細 胞。表1免疫系統(tǒng)的組成一免疫細胞周胸腺脾臟固有免疫的組成細胞TCR免疫球蛋白骨髓淋巴結(jié)吞噬細胞BCR補體法氏囊（禽類）黏膜相關(guān)淋巴組織樹突狀細胞CD分子細胞因子皮膚相關(guān)淋巴組織NK細胞黏附分子NK T細胞MHC分子其他（嗜酸性粒細胞

3、細胞因子受體和嗜堿性粒細胞等）適應(yīng)性免疫應(yīng)答細胞T細胞B細胞機體的免疫系統(tǒng)除了識別和清除外來入侵的抗原（如病原生物）外，還可識別清除體內(nèi)發(fā)生突變的腫瘤細胞、衰老死亡的細胞或其他有害的成分。機體的免疫功能可以概括為：免疫防御（immune defense）:防止外界病原體的入侵及清除已入侵病原體（如細菌、病毒、真菌、支原體、衣原體、寄生蟲等）及其他有害物質(zhì)。免疫防御功能過低或缺如，可發(fā)生免 疫缺陷??；但若應(yīng)答過強或持續(xù)時間過長， 則在清除病原體的同時，也可導(dǎo)致機體的組織損 傷或功能異常，發(fā)生超敏反應(yīng)。免疫監(jiān)視( immune surveillance ):隨時發(fā)現(xiàn)和清除體內(nèi)出 現(xiàn)的“非己”成分，

4、如由基因突變而發(fā)生的腫瘤細胞以及衰老、凋亡細胞。免疫監(jiān)視功能低下，可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和持續(xù)性病毒感染。免疫自身穩(wěn)定( immune homeostasis)：通過 自身免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)兩種主要的機制來達到免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。一般情況下，免疫系統(tǒng)對自身組織細胞不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，稱為免疫耐受，賦予了免疫系統(tǒng)有區(qū)別 “自身”和“非己”的能力。一旦免疫耐受被打破，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，會導(dǎo)致自身免疫病和過敏性疾病的 發(fā)生。此外，免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)一起組成了神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，在調(diào)節(jié)整個機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。二、免疫應(yīng)答的種類及其特點免疫應(yīng)答(immune response)是指

5、免疫系統(tǒng)識別和清除免疫原的整個過程。根據(jù)免疫應(yīng)答識別的特點、獲得形式以及效應(yīng)機制，可分為固有免疫( innate immunity )和適應(yīng)性免疫 (adaptive immunity )兩大類(表1-2)。固有免疫又稱先天性免疫或非特異性免疫(non-specific immunity ),適應(yīng)性免疫又稱獲得性免疫( acquired immunity )或特異性免疫 (specific immunity )。固有免疫是生物在長期進化中逐漸形成的，是機體抵御病原體入侵的第一道防線。參與固有免疫的細胞如單核-巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、 NK細胞和NK T細胞，其識別免 疫原雖然不像T細胞和

6、B細胞那樣具有高度的特異性，但可通過一類模式識別受體(patternrecognition receptor, PRR) 去識別病原生物表達的稱為病原體相關(guān)模式分子 (pathogenassociated molecule pattern, PAMP )的結(jié)構(gòu)。例如許多革蘭陰性菌細胞壁成份脂多糖( LPS), 可被單核-巨噬細胞和樹突狀細胞等細胞表面的Toll樣受體4 (TLR-4)識別，從而產(chǎn)生固有免疫應(yīng)答。適應(yīng)性免疫應(yīng)答可分為三個階段：識別階段： T細胞和B細胞分別通過TCR和BCR 精確識別抗原，其中 T細胞識別的抗原必須由抗原提呈細胞( antigen-presenting cell,

7、 APC ) 來提呈；活化增殖階段：識別抗原后的淋巴細胞在協(xié)同刺激分子(co-stimulatory molecule )的參與下，發(fā)生細胞的活化、增殖和分化，產(chǎn)生效應(yīng)細胞(如殺傷性T細胞)、效應(yīng)分子(如 抗體、細胞因子等)和記憶細胞；效應(yīng)階段：由效應(yīng)細胞和效應(yīng)分子清除抗原。與固有免疫相比，適應(yīng)性免疫有三個主要特點：特異性：特異性是指某一特定抗原刺 激可從免疫系統(tǒng)淋巴細胞庫(repertoire )中選擇出相應(yīng)的 T細胞或B細胞克隆，淋巴細胞 與相應(yīng)抗原的結(jié)合具有高度的特異性；多樣性是指T細胞庫或B細胞庫呈高度的異質(zhì)性，是許許多多(估計在1012以上)特異性識別抗原細胞克隆的總和，賦予機體具有

8、識別周圍環(huán)境中數(shù)量極大的抗原種類并與之發(fā)生反應(yīng)的能力。耐受性：在胚胎期，凡自身組織成分與相應(yīng)的淋巴細胞克隆相遇，這些淋巴細胞克隆被刪除( deletion)或被禁忌(forbidden ),出 生后這些克隆喪失了針對自身組織成分的反應(yīng)性，即免疫耐受( immunological tolerance ), 但完好地保留了針對“非己”抗原的識別和反應(yīng)能力。免疫耐受機制是免疫系統(tǒng)區(qū)別“自身” 和“非己”的關(guān)鍵。記憶性：T細胞和B細胞在初次免疫應(yīng)答過程中都會產(chǎn)生由經(jīng)抗原刺 激活化、增殖淋巴細胞分化而來的記憶細胞，這種記憶細胞與初始（或未致敏）淋巴細胞不 同，當(dāng)再次遇到相同抗原時，可出現(xiàn)應(yīng)答的潛伏期短、

9、強度大、持續(xù)時間長的再次免疫應(yīng)答。應(yīng)該看到，固有免疫和適應(yīng)性免疫是相輔相承、密不可分的。固有免疫往往是適應(yīng)性免疫的先決條件，如樹突狀細胞和吞噬細胞吞噬病原生物實際上是一個加工和提呈抗原的過 程，為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的識別準(zhǔn)備了條件。適應(yīng)性免疫的效應(yīng)分子可大大促進固有免疫應(yīng)答，如抗體可促進吞噬細胞的吞噬能力，稱為調(diào)理吞噬，或促進NK細胞的細胞毒作用；又如，許多由T細胞分泌的細胞因子可促進參與固有免疫應(yīng)答細胞的成熟、遷移和殺傷功能。表1/固有免疫和適應(yīng)性免疫比較固有免疫適應(yīng)性免疫固有性（或先天性）獲得性免疫無需抗原激發(fā)需接觸抗原發(fā)揮作用時相早期，快速（數(shù)分鐘4天）45天后發(fā)揮效應(yīng)免疫原識別受體模式識別

10、受體特異性抗原識別受體由于細胞發(fā)育中基因重排產(chǎn)生多樣性免疫記憶無有，產(chǎn)生記憶細胞舉例抑菌、殺菌物質(zhì)，補體，炎癥因子T細胞（細胞免疫-效應(yīng)T細胞等）吞噬細胞，NK細胞，NK T細胞B細胞（體液免疫-抗體）免疫應(yīng)答是醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的核心內(nèi)容，本書的第十二章至第十四章將對固有免疫和適 應(yīng)性免疫進行重點介紹。第十五章和第十六章分別對免疫應(yīng)答中的免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受的機 制和應(yīng)用作了進一步的闡述。、免疫性疾病免疫應(yīng)答是把雙刃劍。當(dāng)我們看到免疫功能給機體帶來免疫保護作用的同時還應(yīng)該看到，當(dāng)免疫應(yīng)答的水平過高或過低，當(dāng)針對自身的免疫耐受被打破，當(dāng)免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂時，所出現(xiàn)的異常免疫應(yīng)答可導(dǎo)致多種免疫相關(guān)疾病的

11、發(fā)生。在本書的第十七章“超敏反應(yīng)” 一章中，將集中闡述發(fā)生免疫相關(guān)疾病的機制。根據(jù)發(fā)生機制的不同，可將超敏反應(yīng)（hypersensitivity ）分為I IV型，并列舉出各型超敏反應(yīng)在臨床上常見的疾病及其防治原則。此外，本書還專門設(shè)置 4章（第十八章至第二十一章），分別介紹自身免疫性疾病、免疫缺 陷病、腫瘤免疫和移植免疫。在這些屬于臨床免疫學(xué)的章節(jié)中重點介紹：臨床上較為常見的自身免疫病的發(fā)病機制； 對全人類有重大威脅的獲得性免疫缺陷綜合征，即艾滋??；用免疫學(xué)的方法如何防治嚴(yán)重危害人類健康和生存的腫瘤；臟器和骨髓移植。這些內(nèi)容無論是對于從事醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，還是從事臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)和口腔醫(yī)學(xué)等專業(yè)的

12、醫(yī)學(xué)生都是十分必要的。四、免疫學(xué)的應(yīng)用醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的顯著特征是將免疫學(xué)理論和免疫學(xué)技術(shù)與醫(yī)學(xué)實踐相結(jié)合。本書的最后兩章專門闡述了免疫學(xué)診斷、預(yù)防和治療。免疫診斷已成為臨床各學(xué)科中診斷疾病的最重要手段之一。免疫學(xué)診斷的方法向著微量、自動、快速方向發(fā)展，新的診斷方法也層出不窮。在免疫學(xué)診斷中，抗原或抗體的檢測依然是主角，一方面是抗原抗體反應(yīng)有高度的特異性，對某些疾病的確診起著決定的作用；另一方面，由于標(biāo)記技術(shù)的引入（如放射性核素、酶和免疫發(fā)光），抗原抗體檢測的敏感性到達皮克（pg/每毫升）的水平，廣泛應(yīng)用于早孕和內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钕偌膊。?，多種病原生物（如HIV ，甲型、乙型、丙型肝炎病毒，SARS

13、 病毒和禽流感病毒）及其抗體，血清中多種腫瘤的標(biāo)志物，引起過敏反應(yīng)的血清IgE 以及血型檢測等等。細胞免疫的檢測使得免疫學(xué)診斷更加全面。各種免疫細胞群和亞群分離和鑒定的技術(shù)日臻完善，應(yīng)用單克隆抗體熒光染色和流式細胞術(shù)分析方法，可以迅速確定各種白血病和淋巴瘤的免疫學(xué)分型。T 細胞、 B細胞和吞噬細胞功能的新的檢測方法也不斷涌現(xiàn)。通過接種疫苗，預(yù)防乃至消滅傳染性疾病是免疫學(xué)的一項重要任務(wù)。通過接種牛痘，使全球消滅天花是免疫學(xué)對人類極其重要的貢獻。通過接種減毒活疫苗，全球消滅脊髓灰質(zhì)炎已指日可待。由于重組疫苗的應(yīng)用，乙型肝炎的發(fā)病得到有效控制。通過計劃免疫，我國在控制多種傳染病尤其是兒童多發(fā)傳染病已

14、取得顯著的成績。免疫生物治療已成為臨床治療疾病的重要手段。應(yīng)用單克隆抗體在治療腫瘤、移植排斥反應(yīng)以及某些自身免疫性疾病方面取得突破性進展。多種細胞因子在治療貧血、白細胞和血小板減少癥、病毒性肝炎等取得良好的療效。造血干細胞移植已成為治療白血病等造血系統(tǒng)疾病不可替代的治療手段。此外，采用效應(yīng)T 細胞和經(jīng)腫瘤抗原修飾的樹突狀細胞正成為治療腫瘤新的手段。第二節(jié) 免疫學(xué)發(fā)展簡史一、經(jīng)驗免疫學(xué)時期人類對免疫的認(rèn)識首先是從與傳染病作斗爭中開始的。天花曾是一種烈性傳染病，由于其通過呼吸道傳播，人是惟一的易感宿主，死亡率極高，嚴(yán)重威脅人類的生存。例如，18世紀(jì)發(fā)生在歐洲的天花大流行，造成 6000 萬人死亡。

15、據(jù)考證，公元 16 世紀(jì)我國明朝隆慶年間已有有關(guān)種痘的醫(yī)書記載。將天花患者康復(fù)后的皮膚痂皮磨碎成粉，吹入未患病的兒童的鼻腔可預(yù)防天花。這種種痘的方法不僅在當(dāng)時國內(nèi)廣泛應(yīng)用，還傳到俄國、朝鮮、日本、土耳其和英國等國家。在英國1772 年王室開始允許在英國小孩中采用種痘的方法。據(jù)記載，在天花流行時，種過痘的人群中死亡率差不多只有不接種人群的1/5 到 1/10。 種人痘預(yù)防天花具有一定的危險性，但為日后牛痘苗的發(fā)現(xiàn)提供了寶貴的經(jīng)驗。公元 18 世紀(jì)后葉，英國醫(yī)生Edward Jenner 觀察到擠牛奶女工因接觸患有牛痘的牛后，可被傳染并在其手臂上長出類似牛痘的皰疹，這些得過牛痘的女工卻不會得天花。

16、他意識到人工接種“牛痘”可能會預(yù)防天花，并在一名8歲的男孩身上進行了接種“牛痘”預(yù)防天花的試驗，取得了成功。1798年Jenner發(fā)表了 “ vaccination ”的論文（vacca在拉丁語中是牛的意思，意為接種牛痘），開創(chuàng)了人工自動免疫的先河。人類經(jīng)過將近180年的努力，于1980年世界衛(wèi)生組織（WHO）莊嚴(yán)宣布，全球已經(jīng)消滅了天花，這是一個具有劃時代的偉大事件。二、科學(xué)免疫學(xué)時期（一）科學(xué)免疫學(xué)的興起免疫學(xué)發(fā)展的初期主要是抗感染免疫。病原菌的發(fā)現(xiàn)和疫苗的研制推動了免疫學(xué)的發(fā) 展。19世紀(jì)70年代許多致病菌陸續(xù)被分離成功，德國細菌學(xué)家 Robert Koch提出了病原菌 致病的概念，大大

17、深化了先前人類對“瘟疫”的認(rèn)識。在此基礎(chǔ)上，人們進一步認(rèn)識到將減 毒的病原體給動物接種，可預(yù)防有毒的病原體感染所引起的疾病。法國微生物學(xué)家和化學(xué)家Louice Pasteur發(fā)現(xiàn)炭疽桿菌經(jīng) 40C 43 c較高溫度下培養(yǎng)后，可明顯降低毒力，將其制成人工減毒的活菌苗接種牲畜可預(yù)防炭疽病的發(fā)生，其后Pasteur又將狂犬病病原體經(jīng)過兔腦連續(xù)傳代獲得減毒株，制備成減毒狂犬疫苗。在隨后的20多年時間里，隨著越來越多的致病菌被確定，多種多樣的疫苗（vaccine）相繼問世。（二）細胞免疫和體液免疫學(xué)派的形成19世紀(jì)后葉，俄國學(xué)者 Hie Ilya Metchnikoff發(fā)現(xiàn)了吞噬細胞可吞噬微生物，于 1

18、883 年提出了細胞免疫的假說即吞噬細胞理論。他高瞻遠矚地推測，吞噬細胞是天然免疫中的重要部分，并對獲得性免疫也至關(guān)重要，并與眾不同地提出，炎癥并不是單純的一種損傷作用，也是保護機體組織的一種機制。這一理論對生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生深遠而廣泛的影響。Metchnikoff的偉大發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了固有免疫，并為細胞免疫奠定了基礎(chǔ)。經(jīng)過近百年的努力， 人們對參與固有免疫的細胞和分子，固有免疫細胞識別外來病原生物的機制，固有免疫應(yīng)答的特點，以及固有免疫與適應(yīng)性免疫的關(guān)系都有了深入的了解。1890年，von Behring和他的同事 Kitasato將白喉外毒素給動物免疫，可在免疫動物血 清中產(chǎn)生一種能中和外毒

19、素的物質(zhì)，稱為抗毒素。次年他們用白喉抗毒素血清成功地救治了一名患白喉的兒童。 白喉抗毒素的問世，挽救了成千上萬患兒， 開創(chuàng)免疫血清療法即人工被動免疫的先河，也興起了體液免疫的研究。在眾望所歸中，1901年von Behring成為第一屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主。在抗毒素發(fā)現(xiàn)后不久，又相繼在動物免疫血清中發(fā)現(xiàn)有溶菌素、 凝集素、沉淀素等特異性組分，并能與相應(yīng)的細胞、微生物及其產(chǎn)物發(fā)生特異性結(jié)合。其后 將血清中多種不同的特異性反應(yīng)物質(zhì)稱之為抗體（antibody）,而將能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生的物質(zhì)統(tǒng)稱為抗原（antigen）,建立了抗原抗體的概念，并陸續(xù)建立了體外檢測抗原或抗體的多種的血清學(xué)技術(shù)。1899

20、年比利時醫(yī)生Jules Bordet發(fā)現(xiàn)可以溶解細菌的新鮮的免疫血清中，除了 含有溶菌素即抗體外，還存在一種熱不穩(wěn)定的物質(zhì)，在抗體存在的條件下，具有溶菌或溶細胞的作用，這種非特異性、能補充和加強抗體溶菌、溶細胞的物質(zhì)稱為補體( complement), 并被應(yīng)用于血清學(xué)診斷中，建立了可對抗原抗體進行定性和定量分析的補體結(jié)合試驗。法國生理學(xué)家Charles Richet在過繼血清治療法和過敏反應(yīng)研究中做出了重大貢獻。差 不多與von Behring同時，Richet成功地建立了血清療法，而更重要的貢獻是他揭示了異常 的免疫應(yīng)答可產(chǎn)生對機體不利的影響，可導(dǎo)致機體發(fā)生過敏性疾病。免疫化學(xué)的研究使人們

21、在分子水平上對抗原決定簇和抗原抗體結(jié)合的特異性開始有了 認(rèn)識。20世紀(jì)初，Karl Landsteiner把稱之為半抗原的芳香族有機分子偶聯(lián)到蛋白質(zhì)分子上， 以此為抗原免疫動物，發(fā)現(xiàn)抗原特異性是由抗原分子表面特定的化學(xué)基因所決定，開啟了抗體與半抗原關(guān)系的研究領(lǐng)域。此后，Landsteiner進一步發(fā)現(xiàn)人紅細胞表面糖蛋白所連接糖鏈 末端寡糖結(jié)構(gòu)的差異決定ABO血型，并將此成果應(yīng)用于臨床，避免了不同血型輸血引起的輸血反應(yīng)，極大地推動了臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展。Landsteiner是血型血清學(xué)的奠基者，他先后發(fā)現(xiàn)了 ABO、MNP和Rh等血型系統(tǒng)。1937年Tiselius和Kabat利用電泳的方法，將血清

22、蛋白分為白蛋白以及c(1、a2、和¥球蛋白等不同組分，發(fā)現(xiàn)免疫血清中.球蛋白水平顯著升高，并具有明顯的抗體活性。據(jù)此，他們提出了抗體就是 強求蛋白。事實上，為求蛋白組分中富含抗體，而a和B球蛋白中也有部分抗體。1959年，英國生物化學(xué)家 Rodney Porter和美國生物化學(xué)家 Gerald Edelman各自對免疫 球蛋白分子結(jié)構(gòu)進行了研究，闡明了免疫球蛋白的單體是由一對輕鏈和一對重鏈藉二硫鍵連接在一起，免疫球蛋白分子的氨基端組成了能與抗原結(jié)合的Fab或F(ab')2片段，不能結(jié)合抗原但易發(fā)生結(jié)晶的竣基端片段稱為Fc段。通過對Ig分子重鏈和輕鏈氨基酸組成特點的研究，發(fā)現(xiàn)了

23、可變區(qū)和恒定區(qū)，為以后抗體多樣性形成機制的研究奠定了理論基礎(chǔ)。(三)免疫學(xué)重大學(xué)說和理論在20世紀(jì)，創(chuàng)立了免疫學(xué)三個重要的理論，對免疫學(xué)的深入發(fā)展產(chǎn)生了深遠的影響。1897年P(guān)aul Erhlich提出了抗體產(chǎn)生白側(cè)鏈學(xué)說( side chain theory ),該學(xué)說認(rèn)為抗體 分子是細胞表面的一種受體，抗原進入機體后與這種受體可發(fā)生互補性的特異性結(jié)合反應(yīng)， 刺激細胞產(chǎn)生更多的抗體，當(dāng)受體大量產(chǎn)生并脫落到血液中便成為循環(huán)抗體。從Erhlich的受體學(xué)說中，我們似乎看到了當(dāng)今關(guān)于B細胞識別抗原的 B細胞受體，以及抗原刺激后B細胞分化為漿細胞產(chǎn)生大量特異性抗體這一理論的皺形。1957 年澳大禾U

24、亞免疫學(xué)家MacFarlane Burnet 提出的克隆詵擇學(xué)t兌( clonal selectiontheory)是免疫學(xué)發(fā)展史中最為重要的理論。而這個重大理論的提出，主要來源于對天然免 疫耐受和人工免疫耐受實驗結(jié)果的分析和思考。1945年Ray Owen發(fā)現(xiàn)異卵雙生、胎盤融合的小牛個體內(nèi)，兩種血型的紅細胞共存而不引起免疫反應(yīng)，在體內(nèi)形成了血型鑲嵌合體。英國免疫學(xué)家Peter Medawar等人在1953年應(yīng)用小鼠皮片移植的實驗?zāi)Ｐ?，成功地進行了人工免疫耐受的實驗。即新生鼠或胚胎期如接受了另一種品系的組織抗原刺激（注射脾細胞），成年后對提供脾細胞來源供體品系小鼠移植的皮片，能長期存活，而對其

25、他無關(guān)品系移植的皮膚仍然發(fā)生強烈的排斥反應(yīng)。Medawar認(rèn)為，動物胚胎期或新生期接觸抗原，可使其發(fā)生免疫耐受，使動物到成年期對該抗原發(fā)生特異性的不應(yīng)答。Burnet的克隆選擇學(xué)說認(rèn)為，全身的免疫細胞是由眾多識別不同抗原的細胞克隆所組成，同一種克隆細胞表達相同的特異性受體，淋巴細胞識別抗原的多樣性是機體接觸抗原以前就預(yù)先形成的，是生物在長期進化中獲得的?？乖M入機體只是從免疫細胞庫中選擇出能識別這種抗原的相應(yīng)的淋巴細胞克隆， 并使其活化、增殖，擴增出許多具有相同特異性的子代細胞，產(chǎn)生大量特異性抗體，清除入 侵的抗原。機體自身的組織抗原成分在胚胎期就被相應(yīng)的細胞克隆所識別，這些在胚胎期結(jié)合了自身

26、成分的細胞克隆產(chǎn)生了特異性免疫耐受，賦予于機體免疫系統(tǒng)區(qū)分“自我”和“非 己”的能力。實際上，在胚胎期任何進入機體的抗原都將被視為自身成分而產(chǎn)生免疫耐受。圖1/淋巴細胞的克隆選擇示意圖Burnet克隆選擇學(xué)說中，提出的一個細胞克隆產(chǎn)生一種特異性抗體的預(yù)見，在 1975年 被Georges K?hler和Cesar Milstein所創(chuàng)立的B淋巴細胞雜交瘤技術(shù)和產(chǎn)生的單克隆抗體所 證實。他們設(shè)計了一種選擇性培養(yǎng)基，能使一種酶缺陷的骨髓瘤細胞與抗原活化B淋巴細胞融合后形成的雜交瘤細胞得以生長，通過克隆化方法，使一個雜交瘤細胞擴增成一個克?。ㄒ粋€無性繁殖的細胞群）。正如預(yù)期的那樣，同一個克隆的雜交瘤

27、細胞產(chǎn)生抗體的特異性 都是相同的。由于單克隆抗體高度的均一性，并能獲得針對人們所需要的一種分子甚至一個 抗原決定簇的抗體，加之雜交瘤具有在體內(nèi)、體外無限生長的能力， 使單克隆抗體技術(shù)在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中引發(fā)了一場革命。Niels Jerne在免疫學(xué)理論的諸多方面都有突出的建樹，尤其是他在1974年提出了抗體分子上的獨特型和抗獨特型相互識別而形成免疫網(wǎng)絡(luò)。免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說認(rèn)為，抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，抗體分子上的獨特型決定簇在體內(nèi)又能引起抗獨特型抗體的產(chǎn)生，抗獨特型抗體又可引起抗抗獨特型抗體產(chǎn)生，如此下去，在抗體和淋巴細胞中產(chǎn)生一個復(fù)雜的級聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，在免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中起著重要作用。免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說不僅被實驗

28、所證明，而且成功應(yīng)用到醫(yī)療實踐中去，有力地促進了免疫學(xué)的發(fā)展。（四）對免疫系統(tǒng)的全面認(rèn)識20世紀(jì)下半葉是人們對免疫系統(tǒng)開始有了全面的認(rèn)識。1957年，Glick發(fā)現(xiàn)切除雞的富含淋巴細胞腔上囊，導(dǎo)致抗體產(chǎn)生缺陷，逐將此類淋巴細胞稱為腔上囊依賴（衍生）的淋 巴細胞，簡稱為 B淋巴細胞或B細胞（B為腔上囊Bursa的第一個字母）。1961年，Miller 采用新生期小鼠切除胸腺的模型，Good在臨床上觀察一新生兒先天性胸腺缺陷，都發(fā)現(xiàn)了外周血和淋巴器官中淋巴細胞數(shù)量減少，免疫功能明顯缺陷，并將依賴于胸腺發(fā)育的淋巴細胞稱為T淋巴細胞或T細胞（T為胸腺thymus的第一個字母）。其后不久，其他的科學(xué)家進

29、一步證實：T細胞負責(zé)細胞免疫（如移植排斥），B細胞負責(zé)體液免疫；T細胞和B細胞之間 有協(xié)同作用，T細胞可輔助B細胞針對某些抗原產(chǎn)生 IgG,胸腺依賴抗原（即T細胞依賴抗 原）的概念也隨之產(chǎn)生；T細胞是一個不均一的細胞群，有輔助性T細胞（Th）和細胞毒T淋巴細胞（CTL）,并發(fā)現(xiàn)具有抑制作用 T細胞亞群（如調(diào)節(jié)性 T細胞）的存在。上世紀(jì)70年代，在腫瘤免疫研究中發(fā)現(xiàn)了一群預(yù)先不需抗原刺激、在無抗體存在條件 下即可殺傷腫瘤細胞的淋巴細胞，稱為自然殺傷細胞，簡稱NK細胞。1973年美國學(xué)者Steinman發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞，隨后的研究證實樹突狀細胞是功能最強的抗原提呈細胞，能夠有效刺激初始 T細胞。單

30、核細胞穿出內(nèi)皮細胞進入組織臟器成為巨噬細胞，是同一個細胞 譜系發(fā)育的不同階段，提出了單個核吞噬細胞系統(tǒng)（ mononuclear phagocyte system, MPS）, 改變了以往的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)的概念。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在 T細胞中的岱T細胞和NK T 細胞以及B細胞中的B-1亞群主要參與固有免疫應(yīng)答。、現(xiàn)代免疫學(xué)時期1953年Watson和Grick揭示了遺傳信息攜帶者 DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，開創(chuàng)了生命科學(xué) 的新紀(jì)元。分子生物學(xué)的迅速興起，極大地推動了免疫學(xué)的發(fā)展，不僅大量的免疫分子的基 因被克隆，新的免疫分子被表達， 而且使得人們對免疫應(yīng)答的研究深入到基因水平和分子水 平，分子免疫

31、學(xué)應(yīng)運而生，而且成為免疫學(xué)諸多分支中的核心。（一）抗體多樣性和特異性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)1978年日本分子生物學(xué)家 Susumu Tonegawa應(yīng)用基因重排技術(shù)，揭示出免疫球蛋白C區(qū)和V區(qū)基因在胚系的 DNA中是分隔的，而 V區(qū)包括了被分隔的數(shù)目眾多的V基因、D基因和J基因片段。V、D、J基因片段的重排是產(chǎn)生抗體多樣性的最重要的一種機制。而 C 基因片段則決定了免疫球蛋白的類、亞類和型，相同的VDJ按一定順序分別與不同的 C基因片段的重組是免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。膜型免疫球蛋白分子是B細胞抗原識別受體。Tonegawa對有關(guān)免疫球蛋白基因結(jié)構(gòu)和重排的理論，對日后 T細胞受體基因結(jié)構(gòu) 和重排的

32、發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生重要影響。（二）T細胞抗原受體的基因克隆在Ig基因結(jié)構(gòu)和重排發(fā)現(xiàn)后不久，1984年Mark Davis和Chien Saito等成功克隆了 T細胞受體（TCR）的基因。TCR 附基因與免疫球蛋白重鏈基因，TCR a鏈基因與免疫球蛋白輕鏈基因的結(jié)構(gòu)和重排有著驚人的相似。而且TCR的多樣性數(shù)目可能比 BCR還要多。在此基礎(chǔ)上，T細胞雜交瘤和T細胞克隆技術(shù)的產(chǎn)生也是理所當(dāng)然的事。（三）免疫遺傳學(xué)和 MHC限制性的發(fā)現(xiàn)主要組織相容T復(fù)合體（MHC）是哺乳動物基因中基因組數(shù)量最多、結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的 基因群。MHC的基因型和表型在群體中具有高度的多態(tài)性，正是這種多態(tài)性造成了不同個 體之間識別抗原肽能

33、力的差別，由此也決定了在群體中不同個體對同一種抗原（如病原微生物）免疫應(yīng)答能力的差別。MHC從發(fā)現(xiàn)到其基因結(jié)構(gòu)、編碼蛋白分子的結(jié)構(gòu)和功能的闡明經(jīng)歷了半個多世紀(jì)，分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，尤其是人類基因組計劃的完成，使MHC 的遺傳密碼得以全面被破譯。George Snell 在 20 世紀(jì) 30 年代起建立了一套同類系小鼠品系，以這些同類系小鼠為模型， 發(fā)現(xiàn)了在同種移植排斥反應(yīng)中起重要作用的基因區(qū)域稱為H-2， 繼而證實了H-2 是由許多密切連鎖基因組成的復(fù)合體，每個基因座上有多個等位基因存在。到了50 年代法國科學(xué)家Jean Dausset在人體上發(fā)現(xiàn)了與 H-2復(fù)合體相似的人類白細胞抗原（ H

34、LA ）系統(tǒng)。以后陸續(xù)鑒定出多種人類HLA 抗原。早期MHC 和 HLA 研究幾乎都集中在移植免疫上。BarujBenacerraf 應(yīng)用不同品系的動物研究發(fā)現(xiàn)，對某一特定抗原的免疫應(yīng)答能力受到一種稱之為免疫應(yīng)答基因（Ir 基因）所控制，并證明了Ir 基因是位于小鼠H-2 中 I 區(qū)內(nèi)，從此，MHC全面的生物學(xué)功能才得以揭示。應(yīng)該看到的是，這項重大的發(fā)現(xiàn)為Pater Doherty 和 RolfZinkernagel所揭示的細胞毒性T細胞在識別病毒感染細胞的病毒抗原時存在著MHC的限制性，以及Marray 和 Thomas 在腎臟移植和骨髓移植的成就奠定了重要的理論基礎(chǔ)。（四）細胞因子及其受體

35、20 世紀(jì) 80 年代先后克隆出許多有重要生物學(xué)功能的細胞因子，它們在造血，細胞活化、生長和分化，免疫調(diào)節(jié)，炎癥等許多重要生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。到了90 年代，由于人類基因組計劃的突飛猛進以及生物信息學(xué)的應(yīng)用，人們對新的細胞因及其受體結(jié)構(gòu)和功能的研究，達到了前所未有的速度，而且迅速被應(yīng)用到臨床醫(yī)學(xué)中去，成為免疫生物治療的一項重要內(nèi)容。（五）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究免疫細胞通過其膜表面的免疫受體（如TCR、 BCR、 NK 受體等） 、細胞因子受體、固有免疫識別受體、黏附分子以及死亡受體等，感應(yīng)來自細胞外或細胞內(nèi)的各種刺激。這些刺激參與或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答必須與上述相應(yīng)受體結(jié)合后，通過受體介導(dǎo)的信號途徑

36、，調(diào)節(jié)特定基因的表達。免疫細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑十分復(fù)雜，不同免疫膜分子介導(dǎo)的信號途徑各不相同，反映免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。而且不同信號途徑之間存在著“串流”（ cross-talking ） ，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平上形成了網(wǎng)絡(luò)。免疫細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游是通過活化特定的轉(zhuǎn)錄因子，使其進入胞核，調(diào)控基因的表達。值得注意的是，不同的信號途徑可以激活相同的轉(zhuǎn)錄因子，可謂是“殊途同歸”，生物體巧妙地應(yīng)用有限的基因和分子，完成極其復(fù)雜的生物學(xué)功能。第三節(jié) 21 世紀(jì)免疫學(xué)發(fā)展的趨勢人類基因組計劃的完成為人類功能基因組計劃的開展奠定了基礎(chǔ)。功能基因組計劃、蛋白質(zhì)組學(xué)計劃引領(lǐng)著21 世紀(jì)生命科學(xué)的發(fā)展。分子生物

37、學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、細胞生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)與免疫學(xué)學(xué)科相互融合，極大地促進了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展。人口與健康的問題，應(yīng)對公共衛(wèi)生突發(fā)事件和反恐斗爭也日益得到重視。免疫學(xué)在21 世紀(jì)的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展中，必將扮演更加重要的角色。（一）基礎(chǔ)免疫學(xué)免疫應(yīng)答的機制將得到更深刻的闡明。對免疫系統(tǒng)認(rèn)識的深入必將推動對免疫應(yīng)答本質(zhì)的了解，并將理論研究的成果應(yīng)用于醫(yī)學(xué)實踐。隨著分子生物學(xué)和生物信息學(xué)在免疫學(xué)研究中的應(yīng)用，越來越多的免疫新分子被克隆，例如新的CD 分子、黏附分子、細胞因子和胞內(nèi)信號分子的結(jié)構(gòu)和功能得到闡明。小鼠轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)的應(yīng)用，促進了人們對免疫分子體內(nèi)功能的認(rèn)識。應(yīng)用計算機技術(shù)模擬分子、X

38、 晶體衍射技術(shù)等結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)，使得人們在分子水平上認(rèn)識免疫分子的相互作用。造血/胚胎干細胞的培養(yǎng)和定向分化技術(shù)，使人們完整地認(rèn)識免疫細胞群和亞群譜系發(fā)育過程中轉(zhuǎn)錄因子、生長因子對其的調(diào)控。細胞分析和分選技術(shù)的發(fā)展使得人們越來越精確認(rèn)識細胞亞群的表面標(biāo)志和功能。有關(guān)固有免疫、調(diào)節(jié)性細胞、記憶性淋巴細胞的作用機制得到全面的闡明。（二）臨床免疫學(xué)免疫學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科相互交叉和滲透已形成諸多的分支學(xué)科，例如免疫病理學(xué)、腫瘤免疫學(xué)、移植免疫學(xué)、血液免疫學(xué)、老年免疫學(xué)、免疫藥理學(xué)、感染免疫學(xué)等。應(yīng)用免疫學(xué)理論和方法診斷、預(yù)防和治療免疫相關(guān)疾病，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要手段。1診斷新的免疫學(xué)診斷方法不斷涌現(xiàn)，常

39、規(guī)的免疫學(xué)診斷技術(shù)向著微量、快速、自動化方向發(fā)展。各種芯片技術(shù)（ DNA、蛋白和抗體）已經(jīng)引入免疫學(xué)的診斷技術(shù)之中。2預(yù)防疫苗仍是消滅傳染病的最重要手段。人類已經(jīng)在征服許多傳染病斗爭中取得決定性的勝利，但是還面臨巨大的挑戰(zhàn)，許多危害人類健康和生存的傳染病如艾滋病、丙型肝炎等仍無有效的疫苗來進行預(yù)防，但人類的努力從未停止過，通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，研制新型的疫苗如DNA 疫苗、重組疫苗、亞單位疫苗等。隨著新發(fā)現(xiàn)傳染病的出現(xiàn)，必須要研制預(yù)防相關(guān)傳染病的疫苗，例如我國在2003年局部地區(qū)流行非典型肺炎（SARS）后，在短期間完成了 SARS病毒疫苗的研制，并已經(jīng)完成臨床I期試驗。近年來，非傳染性疫苗的研究得到重視和發(fā)展，尤其是防治腫瘤的疫苗。2006 年預(yù)防宮頸癌的乳頭狀瘤病毒疫苗批準(zhǔn)進入市場便是一個重要的標(biāo)志。3.治療 免疫生物治療的發(fā)展十分迅速，主要包括：單克隆抗體制劑治療腫瘤、移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病等