下呼吸道感染抗菌藥物治療進展

1、下呼吸道感染抗菌藥物治療進展            下呼吸道感染是臨床常見疾病,但隨著致病微生物的變遷,細菌耐藥性的改變,感染的治療仍顯棘手,而抗生素的不斷發(fā)展提供了更多治療方法,本文對此作一綜述。 下呼吸道感染（lower respiratory tract infection,LRTI）亦稱肺部感染或支氣管-肺感染，包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴張繼發(fā)感染等氣道感染及肺炎、肺膿腫等肺實質(zhì)感染，廣義上包括胸膜腔和縱隔感染。它是臨床上最常見的疾病之一，在我國

2、人口死因中位居前列，老年患者病死率更高。近20年來，盡管抗菌藥物不斷開發(fā)，重癥護理水平迅速提高，但由于致病微生物的變遷，細菌耐藥率的上升，人口趨于老齡化，免疫功能受損宿主增多等難題的出現(xiàn)，肺炎總體病死率并無明顯降低，仍是臨床上十分常見、治療困難和棘手的疾病之一。本文將對LRTI的抗感染治療作一綜述，以期有助于該類感染治療的實施。 LRT1常見病原菌的變遷及其耐藥狀況 院外LRT1病原菌的變遷13 院外LRT1的主要病原菌仍以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主。近年來，它們對抗生素的耐藥，尤其是耐藥肺炎鏈球菌的出現(xiàn)及擴散在全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重。傳統(tǒng)的以青霉素為首選藥物的抗菌治療方案亦需再評價

3、。 一、青霉素耐藥肺炎鏈球菌：1967年，第一次自臨床標(biāo)本中分離到青霉素耐藥肺炎鏈球菌（Penicillin resistant streptococcus pneumoniae,PRSP）后，對PRST研究的進展十分迅速。PRSP發(fā)生率約占該類菌的25%60%，且其對復(fù)方碘胺甲基異噁唑（SMZ）、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、頭孢菌素類耐藥均不斷發(fā)展。慢性心血管疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、糖尿病、腎功能不全、長期住院和免疫功能低下等PRSP感染的危險因素，值得注意的是，PRSP的攜帶與過去使用抗生素，特別是內(nèi)酰胺類有關(guān)。期耐藥機制主要為青霉素結(jié)合蛋白的改變引起，因此抗生素與內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑

4、亦無效。 非耐藥肺炎鏈球菌對青霉素高度敏感。在PRSP中，由于青霉素高度耐藥菌株相對少見，故應(yīng)用大劑量青霉素治療低度耐藥的PRSP所LRT1仍有效，還可選用頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢匹羅（Cefpirome）、頭孢吡肟(Cefepime)等第三、四代頭孢菌素，碳青霉素烯類(Carbapenems)的亞胺培南(Imipenem)、美羅培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)等。常用的氟喹諾酮類如氧氟沙星、環(huán)丙沙星對肺炎鏈球菌作用不佳，而較新品種如托氟沙星(Tosufloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)對耐藥肺炎鏈球菌有效，

5、便用于PRSP所致的LRT1尚待積累臨床資料。另一些新的糖肽類抗生素、酮內(nèi)酯類(Ketolides)、鏈陽菌素類等對多重耐藥肺炎鏈球菌也顯示了較好療效。 二、流感嗜血桿菌與卡他莫拉菌：流感嗜血桿菌與卡他莫拉菌均為呼吸道感染的常見致病菌，在老年慢性支氣管炎患者中尤為多見。此兩者的耐藥機制主要為產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶。流感嗜血桿菌中耐藥菌占15%36%，卡他莫拉菌產(chǎn)酶株的比例較高，歐美某些地區(qū)高達90%，可以認(rèn)為均為青霉素耐藥株。 治療流感嗜血桿菌感染可選用氨芐西林、哌拉西林等，若為耐藥菌，則需應(yīng)用內(nèi)酰胺類與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、頭孢菌素類、新大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類等。而卡他莫拉菌耐藥菌比例基高，因此宜選用內(nèi)

6、酰胺類與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。 院內(nèi)LRT1病原的變遷4 在院內(nèi)LRT1的病原中，綠膿桿菌、腸桿菌屬、金黃色葡萄球菌（金葡菌）等所占比例均有上升，而肺炎克雷伯菌、大腸桿菌的比例相對有所下降。院內(nèi)感染的病原在過去10余年間的耐藥正日益嚴(yán)重。 一、金葡菌：當(dāng)前對青霉素敏感的金葡菌僅5%10%,耐酶青霉素、多數(shù)頭孢菌素、內(nèi)酰胺類與內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑仍有效。但甲氧西林耐藥金葡菌已占金葡菌院內(nèi)感染的50%，其耐藥機制為產(chǎn)生一種新的青霉素結(jié)合蛋白（PBP-2）,需選用萬古霉素治療。近來，萬古霉素耐藥金葡菌亦有報道，目前尚無有效治療方法。 二、革蘭陰性桿菌：腸桿菌科細胞及其他革蘭陰性桿菌的耐藥問題相當(dāng)普遍，尤

7、以腸桿菌屬、綠膿桿菌、無硝不動桿菌等的耐藥問題突出，其耐藥機制包括滅活酶和鈍化酶的產(chǎn)生、抗生素的滲透障礙和靶位改變等。 革蘭陰性桿菌LRT1的治療多采用內(nèi)酰胺類抗生素，必要時可與氨基糖苷類合用，第三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等也可單用。因革蘭陰性桿菌各菌種、菌株間藥物敏感差異較大，故需按藥敏測定結(jié)果調(diào)整用藥。 LRT1的治療 LRT1的經(jīng)驗性治療 對LRT1，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視病原學(xué)檢查，及時留取標(biāo)本。但在未能確定病原時，可根據(jù)各種臨床資料，包括患者年齡、感染獲得的方式及嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病情況、當(dāng)?shù)爻Ｒ姴≡澳退帬顩r給予經(jīng)驗治療。 一、支氣管感染：急性支氣管炎多于氣候突變時發(fā)生，常為鼻病

8、毒、腺病毒、流感病毒等病毒感染。細支氣管炎多見于兒童，呼吸道合胞病毒為常見病原。兩者無需使用抗生素，以對癥治療為主5。 慢性支氣管炎急性發(fā)作的因素包括感染性因素和非感染性因素。其中細菌感染在病程的發(fā)展中起重要作用，主要致病菌以流感桿菌、腳炎鏈球菌、卡他莫拉菌常見。膿性痰、痰量增多、氣急加重3項中出現(xiàn)2項時，有指征應(yīng)用抗菌治療，可選擇的藥物包括復(fù)方SMZ、阿莫西林/克拉維酸、第一、二代頭孢菌素等。而在慢支急性發(fā)作時如不區(qū)分感染與非感染因素而盲目應(yīng)用抗生素則并無明顯益處6，7。 在支氣管擴張癥患者中伴發(fā)感染者常見，感染是促使其病情進展和影響預(yù)后的最主要因素。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌感染多表現(xiàn)為輕癥

9、；金葡菌、肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、厭氧菌等所致感染以重癥為主，此時需應(yīng)用抗假單胞菌的內(nèi)酰胺類，必要時與氨基糖苷類合并使用。值得注意的是，部分患者合并免疫防御機制缺陷，如囊性纖維化，感染時常見綠膿桿菌、腸桿菌科細菌，病毒、肺炎支原體亦不少見，因其免疫屏障較薄弱，感染初期炎癥表現(xiàn)并不顯著，對此類患者出現(xiàn)感染初期表現(xiàn)時即應(yīng)選用具抗假單胞菌活性的青霉素或第三代頭孢菌素等治療8。      二、社區(qū)獲得性肺炎9-12：社區(qū)獲得性肺炎患者多發(fā)生在先前健康、機體免疫功能正常者，部分患者可伴免疫抑制及慢性基礎(chǔ)疾病。其主要致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體（如肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌屬等）、流感病毒、卡他莫拉菌等，革蘭陰性桿菌僅占3%10%，其中肺炎衣原體的致病性近期才為人們所認(rèn)識，約占感染者5%31%，多見于慢阻塞性肺病患者，且常與細菌