發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床研究進(jìn)展

1、發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床研究進(jìn)展背景背景 早在處置流行性出血熱疫情的時(shí)候，就曾早在處置流行性出血熱疫情的時(shí)候，就曾發(fā)現(xiàn)過一些實(shí)驗(yàn)室診斷為陰性的病例，臨發(fā)現(xiàn)過一些實(shí)驗(yàn)室診斷為陰性的病例，臨床診斷出血熱很勉強(qiáng)床診斷出血熱很勉強(qiáng)- 有的專家盡管尚不清楚這些病例的診斷，但一有的專家盡管尚不清楚這些病例的診斷，但一直作為流行性出血熱病例進(jìn)行處置。直作為流行性出血熱病例進(jìn)行處置。 隨著流行性出血熱病例疫情的進(jìn)一步減低，這隨著流行性出血熱病例疫情的進(jìn)一步減低，這種病例越來越引起專家的關(guān)注種病例越來越引起專家的關(guān)注 有的專家曾認(rèn)為此類病例就是流行性出血熱病有的專家曾認(rèn)為此類病例就是流行性出血熱病例的一種。例

2、的一種。背景背景 2006年，在安徽省確認(rèn)人粒細(xì)胞無形體病病例，并于年，在安徽省確認(rèn)人粒細(xì)胞無形體病病例，并于JAMA雜志發(fā)表雜志發(fā)表HGA的人際間傳播。的人際間傳播。 衛(wèi)生部于2008年2月下發(fā)了人粒細(xì)胞無形體病預(yù)防控制指南（試行），包括我省在內(nèi)的部分省開展了無形體病的監(jiān)測(cè)和調(diào)查工作。 但迄今為止，尚未分離到病原體。 2010年年4月份以來，在對(duì)無形體陰性的病例標(biāo)本檢測(cè)中，月份以來，在對(duì)無形體陰性的病例標(biāo)本檢測(cè)中，檢測(cè)到新型布尼亞病毒。檢測(cè)到新型布尼亞病毒。 2009年底，在湖北的1例病例中發(fā)現(xiàn)“病毒”的線索 中國疾控中心并于2010年5月20日印發(fā)了發(fā)熱伴血小板減少綜合征監(jiān)測(cè)方案（試行）。

3、背景背景 2010年年8月，國家月，國家CDC專家在發(fā)熱伴血小專家在發(fā)熱伴血小板減少綜合征病人的血清中分離到病毒，板減少綜合征病人的血清中分離到病毒，最終確定為新型布尼亞病毒。最終確定為新型布尼亞病毒。2011-03-162011-03-16，中，中國國CDCCDC發(fā)表關(guān)于發(fā)表關(guān)于SFTSVSFTSV的研究論的研究論文，首次證實(shí)文，首次證實(shí)發(fā)現(xiàn)一種新的發(fā)現(xiàn)一種新的布尼亞病毒，布尼亞病毒，并正式命名為發(fā)并正式命名為發(fā)熱伴血小板減少熱伴血小板減少綜合征綜合征對(duì)發(fā)熱伴血小板減少綜合征的爭(zhēng)議對(duì)發(fā)熱伴血小板減少綜合征的爭(zhēng)議:是“一個(gè)故事的兩個(gè)階段”，還是“兩個(gè)故事”？SFTS概念概念 SFTS是由發(fā)熱伴

4、血小板減少綜合征布尼亞病毒（SFTSV）引起的的新發(fā)傳染病。 屬自然疫源性疾病，蜱為主要的傳播媒介，并已證實(shí)存在人際間傳播。 臨床特征：以發(fā)熱、消化道癥狀、意識(shí)障礙、出血傾向、淺表淋巴結(jié)腫大伴外周血白細(xì)胞、血小板減少為主要臨床特征。 危重者可因休克、呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血以及多器官衰竭而死亡。病原學(xué)病原學(xué)1形態(tài)結(jié)構(gòu)形態(tài)結(jié)構(gòu) SFTSV屬布尼亞病毒科白蛉病毒屬，病毒顆粒呈球形，直徑80100nm，外有脂質(zhì)包膜，表面有棘突。基因組由大（L）、中（M）、小（S）3個(gè)單股負(fù)鏈RNA片段組成，其中L片段全長6368個(gè)核酸，包含單一讀碼框架編碼RNA依賴的RNA聚合酶；M片段全長3378個(gè)核酸，含有單

5、一的讀碼框架，編碼1073個(gè)氨基酸的糖蛋白前體；S片段是一個(gè)雙義RNA，基因組以雙向的方式編碼病毒核蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。SFTSV全基因組序列核苷酸和氨基酸與布尼亞病毒科其他病毒相比均呈現(xiàn)高度差異，與白蛉病毒屬其他病毒相比，S片段相對(duì)保守，但氨基酸同源性最高僅可達(dá)41%左右，L和M片段氨基酸的同源性在21%36%。病原學(xué)病原學(xué)2生物學(xué)特性生物學(xué)特性 布尼亞病毒科病毒抵抗力弱，不耐酸，易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線照射等迅速滅活，但對(duì)于SFTSV的理化特性和滅活條件仍須進(jìn)一步研究。流行病學(xué)流行病學(xué)1傳染源傳染源 SFTSV可感染牛、羊、狗等脊椎動(dòng)物和蜱等節(jié)肢動(dòng)物，從蜱、牛、羊等動(dòng)物體

6、內(nèi)檢測(cè)到SFTSV的核酸或抗體。 嚙齒類動(dòng)物中未檢測(cè)到抗SFTSV抗體. 中國CDC從羊血清中分離到SFTSV，江蘇CDC也從患者飼養(yǎng)的犬臟器（脾）分離到該病毒。目前尚不能確定是否可因接觸家畜而傳染，但是其在疾病傳播中的作用不容忽視。傳染源傳染源 多篇報(bào)道證實(shí)了SFTSV人傳人的存在，SFTS患者病毒血癥時(shí)間較長，患者作為傳染源的意義值得進(jìn)一步研究。流行病學(xué)流行病學(xué)2傳播途徑傳播途徑 （1）蟲媒傳播：蜱是最重要的傳播媒介，發(fā)病地區(qū)的蜱中可分離到該病毒，部分病例發(fā)病前有明確的蜱叮咬史。 （2）接觸傳播：近期研究證實(shí)了SFTSV人傳人的存在，可能通過接觸患者血液、分泌物或排泄物而感染，裸露皮膚直接

7、接觸患者血液具有較高的危險(xiǎn)性。12蜱蜱u 蜱包括全溝硬蜱（蜱包括全溝硬蜱（Ixodes persulcatusIxodes persulcatus）、）、肩板硬蜱（肩板硬蜱（I.scapularisI.scapularis）、太平洋硬蜱）、太平洋硬蜱（I. pacificusI. pacificus）、篦子硬蜱（）、篦子硬蜱（ I.ricinusI.ricinus）等。等。u 在蜱中已經(jīng)分離到多株在蜱中已經(jīng)分離到多株SFTSV,SFTSV,與與當(dāng)?shù)鼗颊哐逯蟹蛛x到的毒株高度當(dāng)?shù)鼗颊哐逯蟹蛛x到的毒株高度同源。同源。雌性成蟲 雄性成蟲 稚蟲 幼蟲SFTSV人際間傳播人際間傳播暴露及發(fā)病情況：暴露

8、及發(fā)病情況：暴露及發(fā)病情況暴露及發(fā)病情況病毒載量與抗體病毒載量與抗體病毒進(jìn)化樹分析病毒進(jìn)化樹分析L M S人傳人危險(xiǎn)因素分析人傳人危險(xiǎn)因素分析呼吸道或飛沫傳播？呼吸道或飛沫傳播？ 給死亡病例提供醫(yī)療服務(wù)的醫(yī)務(wù)人員，如果沒有接觸到死者的血液一般不會(huì)感染； 與死亡病例同一病房（血液科、ICU）的其他患者，均沒有報(bào)告有感染發(fā)生 患者的咽試子、糞便、尿液等標(biāo)本，沒有檢測(cè)到SFTSV的RNA 因此，SFTSV通過呼吸道或飛沫傳播的可能性很小。19流行病學(xué)流行病學(xué)3易感人群易感人群 人群普遍易感，在丘陵、山地、森林等地區(qū)生活、生產(chǎn)的居民和勞動(dòng)者以及赴該類地區(qū)從事戶外活動(dòng)的人群感染風(fēng)險(xiǎn)較高。 目前病例資料顯

9、示，97%的患者為農(nóng)民，中老年居多，年齡分布在3983歲，其中50歲以上患者占75%，沒有明顯性別差別。 江蘇對(duì)7個(gè)農(nóng)村進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)SFTSV感染率為0.44% (11 of 2,510)，養(yǎng)羊、種地和放牧是感染SFTSV的高危因素。流行病學(xué)流行病學(xué)4流行病學(xué)特征流行病學(xué)特征 SFTSV感染病例一般始于3月，高峰期在57月份，可以延續(xù)至11月份。 多散發(fā)于呈丘陵地貌的農(nóng)村地區(qū)，病例呈高度散在分布，目前已在河南、湖北、山東、江蘇、安徽、遼寧等省市及日本、韓國等地日本、韓國等地發(fā)現(xiàn)發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例。22SFTSV感染的時(shí)間分布潛伏期潛伏期 潛伏期尚不十分明確，一般為514天。 確切證據(jù)

10、確切證據(jù)： 1.蜱叮咬后5天發(fā)病 2.人傳人7-14天臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、消化道癥狀、全身中毒癥狀、意識(shí)障礙及多器官損害等。 根據(jù)發(fā)熱伴血小板減少綜合征的臨床發(fā)生、發(fā)展過程和實(shí)驗(yàn)室檢查動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，臨床演變過程大致可以分為三期：發(fā)熱期發(fā)熱期、多多器官功能損傷期器官功能損傷期和恢復(fù)期恢復(fù)期。發(fā)熱期發(fā)熱期 體溫多在38以上，重者持續(xù)高熱，可達(dá)40以上，部分病例熱程可長達(dá)10天以上。 患者常伴有明顯的食欲不振、惡心、嘔吐等消化道癥狀，以及乏力、頭痛、肌肉酸痛等全身中毒癥狀。 體格檢查可見表情淡漠、相對(duì)緩脈，常有腹股溝、腋下、頸部等處孤立或23個(gè)淺表淋巴結(jié)腫大伴明顯觸痛，表面紅腫，

11、有重要的臨床診斷價(jià)值。多器官功能損傷期多器官功能損傷期可與發(fā)熱期重疊，一般出現(xiàn)在病程510天，個(gè)別重癥病例發(fā)病23天即出現(xiàn)多器官功能損傷。肝、腎、血液系統(tǒng)、腦、心、肺等全身器官均可受累。部分患者可出現(xiàn)出現(xiàn)肢體、下頜抖動(dòng)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)及表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、嗜睡、煩躁、抽搐及昏迷等不同程度的意識(shí)障礙，以及皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等并發(fā)癥，如不及時(shí)救治，可因休克、呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血以及多臟器衰竭而死亡。死亡病例多發(fā)生在此期，死亡時(shí)間一般出現(xiàn)在發(fā)病后612天。非死亡病例此期一般持續(xù)35天后進(jìn)入恢復(fù)期?；謴?fù)期恢復(fù)期 體溫恢復(fù)正常，癥狀改善，各器官功能逐漸改善，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐漸恢復(fù)正

12、常。SFTS癥狀體征的出現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸癥狀體征的出現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸1 3 5 7 9 11 13 15 17 病日發(fā)熱、中毒癥狀發(fā)熱、中毒癥狀淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出血傾向出血傾向Clinical Features in Fatal and Non-fatal SFTS CasesClinical Features in Fatal and Non-fatal SFTS Cases預(yù)后預(yù)后 絕大多數(shù)患者預(yù)后良好，危重患者死亡率仍高（17.4%30%）。 既往有基礎(chǔ)疾病、老年患者、出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、出血傾向明顯、低鈉血癥等提示病重，預(yù)后較差。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)檢查血常規(guī)檢

13、查 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，多為1.0-3.0109/L，重癥可降至1.0109/L以下，嗜中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例多正常; 血小板降低，多為30-60109/L，重癥者可低于30109/L。尿常規(guī)檢查尿常規(guī)檢查 半數(shù)以上病例出現(xiàn)蛋白尿（+），少數(shù)病例出現(xiàn)尿潛血或血尿。 2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查血生化檢查血生化檢查 可出現(xiàn)不同程度LDH、CK、BNP及AST、ALT等升高，常有低鈉血癥，個(gè)別病例BUN升高。凝血功能檢查凝血功能檢查 大部分患者出現(xiàn)APTT延長，而少有凝血酶原時(shí)間延長，纖維蛋白原多正常。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查腦脊液檢查腦脊液檢查 白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?/p>

14、輕度升高 蛋白、糖、氯化物正常 部分患者腦脊液中可檢測(cè)到SFTSV核酸。骨髓檢查骨髓檢查A ：SFTS患者B：健康人C：再障患者實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查病原學(xué)檢查病原學(xué)檢查 血清等標(biāo)本中分離SFTSV。 血清等標(biāo)本中SFTSV核酸檢測(cè)。 血清學(xué)檢查血清學(xué)檢查 SFTSV IgM抗體。 SFTSV IgG抗體。 Dynamic profile of laboratory parameters in 59 SFTS patientsDynamic profile of laboratory parameters in 59 SFTS patientsRisk Factors Associated Wi

15、th the Death of SFTS Patients on Day 713診斷診斷依據(jù)流行病學(xué)史（流行季節(jié)在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史；發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史；或發(fā)病前2周內(nèi)有SFTS患者密切接觸史）、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷。1. 疑似病例：疑似病例：具有上述流行病學(xué)史、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)且外周血血小板和白細(xì)胞降低者。2. 確診病例：確診病例：疑似病例具備下列之一者： （1）病例標(biāo)本分離到SFTSV。（2）病例標(biāo)本SFTSV核酸檢測(cè)陽性;（3）病例標(biāo)本檢測(cè)SFTSV IgM抗體陽性；（4）病例標(biāo)本檢測(cè)SFTSV IgG抗體陽轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高者。鑒別診

16、斷鑒別診斷 應(yīng)當(dāng)與人埃里克體病等立克次體病、腎綜合征出血熱、登革熱、敗血癥、傷寒、血小板減少性紫癜、裂谷熱等疾病相鑒別。 2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案與人埃里克體病鑒別與人埃里克體病鑒別 臨床表現(xiàn)、病情演變及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查相似。 鑒別主要依靠病原學(xué)及血清學(xué)檢查。 目前發(fā)熱伴血小板減少綜合征監(jiān)測(cè)方案提供的數(shù)據(jù)： 無形體-PCR陽性率60%。2010年省年省CDC實(shí)驗(yàn)室無形體檢測(cè)結(jié)實(shí)驗(yàn)室無形體檢測(cè)結(jié)果果與與HFRS鑒別鑒別相似點(diǎn)：相似點(diǎn)： 發(fā)熱、中毒癥狀、出血傾向、多器官損傷不同點(diǎn)：不同點(diǎn)： HFRS：五期經(jīng)過，病毒血癥時(shí)間短，休克出現(xiàn)早，腎損傷突出。 SFTS：三期經(jīng)過，病毒血癥時(shí)間長

17、，熱程長，休克出現(xiàn)晚，腎功能衰竭少見，淋巴結(jié)腫大常見，多數(shù)病例白細(xì)胞、血小板減少。與裂谷熱鑒別與裂谷熱鑒別相似點(diǎn)：相似點(diǎn)： 致病病毒同屬布尼亞病毒科白蛉病毒屬 發(fā)熱、頭痛、肝炎和腦膜腦炎及出血表現(xiàn)不同點(diǎn)：不同點(diǎn)： 裂谷熱流行于非洲；SFTS于中國山區(qū)和丘陵地帶 傳播媒介不同 裂谷熱白細(xì)胞、血小板減少少見治療治療 本病尚無特異性治療手段，主要為對(duì)癥支本病尚無特異性治療手段，主要為對(duì)癥支 持治療。持治療。 患者應(yīng)當(dāng)臥床休息，流食或半流食，多飲患者應(yīng)當(dāng)臥床休息，流食或半流食，多飲 水。密切監(jiān)測(cè)生命體征及尿量等。水。密切監(jiān)測(cè)生命體征及尿量等。 不能進(jìn)食或病情較重的患者，應(yīng)當(dāng)及時(shí)補(bǔ)不能進(jìn)食或病情較重的患

18、者，應(yīng)當(dāng)及時(shí)補(bǔ) 充熱量，保證水、電解質(zhì)和酸堿平衡尤其充熱量，保證水、電解質(zhì)和酸堿平衡尤其 注意對(duì)低鈉血癥患者補(bǔ)充。注意對(duì)低鈉血癥患者補(bǔ)充。 高熱者物理降溫，必要時(shí)使用藥物退熱。高熱者物理降溫，必要時(shí)使用藥物退熱。 2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案治療治療1病原學(xué)治療病原學(xué)治療 體外實(shí)驗(yàn)提示利巴韋林對(duì)發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒有抑制作用，可試用利巴韋林10mg/（kg24h）靜脈滴注。 繼發(fā)或伴發(fā)立克次體、細(xì)菌、真菌感染者，應(yīng)當(dāng)選擇敏感抗生素治療。 危重患者，建議及早給予免疫球蛋白，總量12g/kg，分23日給予。 對(duì)癥支持治療對(duì)癥支持治療 臥床休息，進(jìn)食易消化的食物，補(bǔ)充能量并攝入適量的維生素和水分，保證水、電解質(zhì)和酸堿平衡，注意糾正低鈉血癥。 高熱者可給予物理降溫，必要時(shí)使用退熱藥物。 血小板明顯降低（如低于30109/L）者，可輸注血小板。對(duì)癥支持治療對(duì)癥支持治療 白細(xì)胞明顯減少者易繼發(fā)細(xì)