分子病和遺傳性酶病

1、輔導6 分子病和遺傳性酶病分子病和遺傳性酶病是由基因的缺陷引起的，由于基因的缺陷造成蛋白質(zhì)的異常，使得人正常的生理生化功能被擾亂，表現(xiàn)出來的就是分子病和遺傳性酶病。一、分子病分子病是指由基因突變造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。重點介紹血紅蛋白病，也要了解血友病、假肥大型肌營養(yǎng)不良癥和家族性高膽固醇血癥。（一）血紅蛋白病血紅蛋白病是指珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常或合成量異常引起的疾病。分為兩類，一類是珠蛋白結(jié)構(gòu)異常引起異常血紅蛋白病，一類是珠蛋白數(shù)目異常造成的地中海貧血。1異常血紅蛋白病異常血紅蛋白病是一類由于珠蛋白基因突變導致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生異常的血紅蛋白分子病。又有兩種，一種是鐮形細胞貧血癥

2、，一種是血紅蛋白M病。人類正常紅細胞為雙凹圓形盤。鐮形細胞貧血癥是由于患者紅細胞中的血紅蛋白的珠蛋白鏈第6位的谷氨酸被纈氨酸替代，形成HbS（226谷纈）所致。其相應(yīng)的密碼子變化為GAGGTG。由于親水的極性谷氨酸變成了疏水非極性的纈氨酸，使蛋白質(zhì)分子溶解度下降。在氧分壓低的毛細血管，溶解度低的HbS易聚合成凝膠化的棒狀結(jié)構(gòu)，使紅細胞發(fā)生鐮變，導致其變形能力降低，當它們通過狹窄的毛細血管時，易擠壓破裂，引起溶血性貧血。另外，鐮變細胞使血液粘度增加，阻塞微循環(huán)，致使組織局部缺血缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生劇痛。HbS雜合體（HbAHbS）個體既含正常的血紅蛋白HbA（22），也含鐮形細胞血紅蛋白HbS（

3、22S），一般無臨床癥狀，但在嚴重缺氧時（例如在高海拔地區(qū)），紅細胞就會部分鐮變呈現(xiàn)鐮狀細胞特征。HbS純合子（HbSHbS）個體不能合成正常的鏈，血紅蛋白組成只有22S，表現(xiàn)為鐮狀細胞貧血癥。血紅蛋白M病是由于珠蛋白鏈與鐵原子連接和作用的有關(guān)氨基酸發(fā)生替代，形成高鐵血紅蛋白所致。組織供氧不足致紫紺。2地中海貧血地中海貧血（）簡稱地貧）是由于珠蛋白基因突變或缺失，造成相應(yīng)的珠蛋白合成障礙，類鏈和類鏈合成不平衡所引起的溶血性貧血。其中，類鏈合成不足引起地貧，類鏈合成不足造成地貧。（1）地中海貧血地貧是由于珠蛋白基因異?；蛉笔?，使珠蛋白鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。如果一條16號染色體上的兩

4、個基因均缺失（-），鏈合成完全抑制，稱0地貧，也稱地貧1；如果一條16號染色體上只缺一個基因（-），能部分合成鏈，稱地貧，或地貧2。正常二倍體細胞中有4個基因，可以有不同程度的缺失，造成不同類型的地貧。缺失一個基因，導致靜止型地貧，沒有明顯的臨床癥狀，基因型為（-/）。缺失二個基因，導致輕型地貧，表現(xiàn)為輕度溶血性貧血，患者可能的基因型為（-/-）或（-/）。缺失三個基因，導致HbH（4）病，表現(xiàn)為中度溶血性貧血，患者的基因型可能是（-/-），也可能是（T/-）或（CS/-）。缺失四個基因，導致Hb Barts胎兒水腫綜合癥。患者不能合成鏈，胎兒正常表達的鏈自身聚合成4（Hb Barts）。這種

5、血紅蛋白對氧的親和力極高，不易放出氧被組織利用，因而組織嚴重缺氧，導致胎兒水腫致死。（2）地中海貧血地貧是由于珠蛋白基因異常或缺失，使珠蛋白合成受到抑制而導致的溶血性貧血。通常用0地貧表示一條11號染色體上的基因失活或缺失，不能合成鏈；用地貧表示一條11號染色體上的基因缺陷，但還能部分合成鏈。不同程度的基因缺陷，造成鏈合成量的差異，導致不同的地貧。重型地貧，患者體內(nèi)沒有正常的珠蛋白基因，不能合成鏈或合成量很少。結(jié)果多出來的鏈可沉降在紅細胞膜上，增加膜的脆性、降低膜的變形能力，使紅細胞容易破裂，引起嚴重的溶血性貧血?；颊呖赡艿幕蛐褪?/0、/、0/或0/0等。輕型地貧，患者通常帶有一個正常的基

6、因A，所以能合成相當?shù)逆?，表現(xiàn)為輕度的溶血性貧血?；颊呖赡艿幕蛐蜑?A、0/A或0/A等。中間型地貧，病人的癥狀介于重型與輕型之間，基因型通常有（高F）/（高F）、/等，前者伴有HbF（22）的明顯增高。遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥，患者的、基因缺陷，基因高度表達，使成人紅細胞內(nèi)的胎兒血紅蛋白HbF（22）異常持續(xù)增多，但無其它明顯的臨床癥狀。血紅蛋白病的分子機理異常血紅蛋白病的分子機理，基因突變主要發(fā)生在珠蛋白基因的編碼區(qū)，使珠蛋白的氨基酸序列改變，引起功能異常。這些改變包括：屬于置換突變的錯義突變、無義突變、終止密碼突變，還有移碼突變、整碼突變和融合突變。地中海貧血的分子機理，分成突變型

7、和缺失型兩大類型。表現(xiàn)為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列突變、RNA加工和修飾信號序列突變、編碼序列突變以及基因缺失。（二）血友病血友病是一組凝血因子缺乏癥，表現(xiàn)為遺傳性的凝血障礙，主要分A、B、C三型，以A型最為常見，A、B型屬XR遺傳方式，C型屬AR遺傳方式。二、遺傳性酶病遺傳性酶病是指由于基因突變造成酶蛋白缺失或酶活性異常所引起的遺傳性代謝紊亂，也稱先天性代謝缺陷。遺傳性酶病大多表現(xiàn)為AR遺傳方式。遺傳性酶病的發(fā)病機理，有這樣幾類：代謝終產(chǎn)物缺乏、代謝中間產(chǎn)物積累、代謝底物積累、代謝副產(chǎn)物積累、反饋抑制減弱、代謝產(chǎn)物增加以及多酶缺陷。遺傳性酶病主要介紹：苯丙酮尿癥、白化病和半乳糖血癥。苯丙酮尿癥（PKU）是

8、由于苯丙酮羥化酶（PAH）基因（12q24）缺乏，引起苯丙氨酸羥化酶遺傳性缺乏所致?；颊哂啄昃涂杀憩F(xiàn)出尿臭、弱智、白化等主要臨床特征，本病為AR遺傳方式。典型的白化?。↖型）是由于酪氨酸酶基因（11q14-q21）缺陷導致酪氨酸酶缺乏，使酪氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，進而影響黑色素生成所致?；颊呷砥つw、毛發(fā)、眼睛缺乏黑色素，全身白化，終生不變。由于缺少黑色素，患者對陽光敏感，眼睛怕光、眼球震顫，暴曬易誘發(fā)皮癌。本病屬AR遺傳方式。半乳糖血癥是由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因（9p13）缺陷，使該酶缺乏，導致半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中積累，進而累及各組織器官所致?；颊邔θ樘遣荒褪堋胗變浩诓溉楹髧I吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。本病為AR遺傳方式。遺傳性酶病通常按代謝類型分類。分為：糖代謝病、氨基酸代謝病、脂代謝病、核酸代謝病、