人類肥胖病因的遺傳學(xué)研究

1、人類肥胖病因的遺傳學(xué)研究廣東教育學(xué)院 04生物科學(xué) 25號 李宇凡肥胖是以脂質(zhì)代謝紊亂為主要特征的一種慢性代謝性疾病。病因復(fù)雜、難以控制，給患者身心帶來巨大痛苦。通過病因研究尋找有效治療，一直是肥胖研究領(lǐng)域控制肥胖發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要戰(zhàn)略思路。目前具有明確意義的結(jié)論雖還不多，但肥胖病因的遺傳學(xué)研究已經(jīng)成為人類肥胖研究領(lǐng)域中一個(gè)重要分支學(xué)科，并有著極大的活力和挑戰(zhàn)意義。一、遺傳因素成為人類肥胖病因的重要依據(jù)肥胖的家族聚集性特征是開始肥胖病因遺傳學(xué)研究的一個(gè)重要原因。80年代末歐美國家開展一系列以家庭為單位的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。均證實(shí)肥胖人群中家族聚集性特征的存在其中有著名的伯明翰人群研究、Queb

2、ec家庭研究、加拿大家庭關(guān)聯(lián)研究(Canadian fitness study)及挪威家庭調(diào)查等，研究者共同發(fā)現(xiàn)以下幾個(gè)規(guī)律：1與非肥胖父母相比，肥胖父母所生子女中肥胖患者人數(shù)明顯較多；2同一家庭中每個(gè)成員均有著極為相近的體質(zhì)量指數(shù)(body inass index。BMI)；3父母與子女間BMI有著非常密切聯(lián)系。這些觀察結(jié)果雖不能排除共同家庭環(huán)境產(chǎn)生的可能影響，但也提示遺傳因素在肥胖病因中的重要作用。在此基礎(chǔ)上，人們進(jìn)一步開展各種形式的雙生子研究(twin studies)，并獲得單卵雙生子間BMI相關(guān)程度明顯高于雙卵雙生子、體內(nèi)脂肪總量與各部位皮褶厚度在單卵雙生子間有顯著相似性等結(jié)論_4

3、J。試圖闡明遺傳因素在肥胖各種表型中的決定作用但由于單卵雙生子所獲得環(huán)境因素較雙卵雙生子可能更相似，因此仍不能證實(shí)遺傳因素在肥胖發(fā)生中的重要作用。研究者進(jìn)一步進(jìn)行養(yǎng)子研究(adoption studies)來評價(jià)基因與家庭環(huán)境因素在BMI中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)子BMI與養(yǎng)父、養(yǎng)母間僅兒童時(shí)期存在微弱的相關(guān)性，成人后則完全消失，但無論在兒童期還是成人后與生父、生母BMI之間卻有著非常顯著相關(guān)性u5 J，提示決定家庭成員BMI相似性的。二、遺傳因素在肥胖發(fā)生發(fā)展中的作用模式在肥胖病因的遺傳學(xué)研究中，遺傳因素以何種形式發(fā)生作用eP,E胖遺傳模式。一直是研究者爭論的一個(gè)問題。由于除少數(shù)幾種已知的人類遺

4、傳性肥胖病外。肥胖在一般人群中的分布并不遵循盂德爾(Mendelian)遺傳規(guī)律，因此肥胖應(yīng)該不屬于單基因遺傳疾病范疇_6。遺傳學(xué)家使用分離分析(segregation analyses)方法對肥胖各種表型在親人間傳遞的方式已進(jìn)行較為細(xì)致研究。至目前為止在一般人群中至少已經(jīng)獲得以下幾種肥胖遺傳模式：1脂肪相對模式指數(shù)(relativefatpattern index。RFPI)隱性遺傳模式，RFPI=肩胛下皮褶厚度(肩胛下皮褶厚度+髂骨上皮褶厚度)；2BMI混合遺傳模式，其中主基因隱性遺傳占21，多基因遺傳占34，并主要是由作用較小的多個(gè)基因作用所致；3BMI的單一隱性位點(diǎn)遺傳與多基因位點(diǎn)遺傳

5、模式。其中單一隱性位點(diǎn)遺傳占35。多基因位點(diǎn)遺傳占42，余23則不能用遺傳因素作用來解釋。上述研究雖然都有一個(gè)共同研究論點(diǎn)。即遺傳因素在肥胖各種具體表型中的作用占4070，但各研究間的不一致性也非常明顯?？赡芘c以下幾個(gè)因素密切相關(guān)：1人們并不清楚與肥胖病因有關(guān)的全部基因的確切數(shù)目；2各種因素的作用如食物的可獲得性、體力活動(dòng)強(qiáng)度、感染等，均有可能對肥胖相關(guān)基因產(chǎn)生明顯影響；3肥胖表型選擇與測量的不準(zhǔn)確性；4研究人群選擇間差異。其中，在肥胖表型選擇方面目前較統(tǒng)一的觀點(diǎn)是BMI指標(biāo)經(jīng)濟(jì)、易測，較適合于大樣本人群研究。但也有部分研究認(rèn)為，BMI指標(biāo)易受與肥胖無關(guān)的因素影響，應(yīng)選擇一些肥胖中間表型(in

6、termediary phenotypes)，如基礎(chǔ)代謝率、呼吸商、胰島素敏感性等更穩(wěn)定的指標(biāo)進(jìn)行研究。三、肥胖病因遺傳學(xué)中的基因研究在與肥胖病因有關(guān)的各種基因研究中，目前主要存在以下兩種基因研究策略1候選基因研究策略(candidate geneapproach)，即人們根據(jù)某一基因所具有的生理學(xué)作用或在動(dòng)物模型中的研究結(jié)論，首先推斷其在肥胖發(fā)生過程中可能的作用，然后再行驗(yàn)證的一種研究方法。2基因組掃查策略(genome scanning approach)，與候選基因研究策略不同，該法在研究過程中并不事先臆想某一基因或某一染色體區(qū)域在肥胖發(fā)生中的可能作用，而是由研究者采用一系列未命名的多態(tài)

7、位點(diǎn)，以相對固定的分摩(cM)間距掃查全基因組，尋找與肥胖表型密切相關(guān)的定量性質(zhì)位點(diǎn)(quantitative trait loci，簡稱QTLs)t 6J的一種研究方法。在使用以上兩種策略進(jìn)行肥胖基因連鎖分析過程中，人們一般采用優(yōu)先對數(shù)分值(1ogarithm ofthe odds，L()D)概念，來評價(jià)基因連鎖程度。候選基因研究中，L0D值為3所對應(yīng)的P約=00001，提示候選基因與肥胖表型間可能具有較強(qiáng)的連鎖關(guān)系，而LOD值為23僅能說明基因與表型間可能存在微弱連鎖關(guān)系。但基因組掃查研究中，LOD值要求則明顯高于候選基因研究，由于必須在全基因組上完成多點(diǎn)連鎖關(guān)系的測試，因此規(guī)定LOD值3

8、3才具有較強(qiáng)連鎖關(guān)系，LOD值為1933僅提示基因與肥胖表型間可能存在連鎖關(guān)系。其中Duggirala等發(fā)現(xiàn)一個(gè)位于染色體7q313區(qū)域obese基因附近的未命名標(biāo)志(anonymousmarker)D'$514，與肢體各部位皮褶厚度總和問存在明顯連鎖關(guān)系，提示obese基因與肥胖病因密切相關(guān)。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)ll號染色體上UCP2(uncoupling protein 2)基因附近的未命名標(biāo)志DllS911，與靜息狀態(tài)下能量消耗率存在較強(qiáng)連鎖關(guān)系，提示UCP2基因在肥胖發(fā)生發(fā)展中可能也具重要作用。然而，在大多數(shù)肥胖候選基因連鎖分析中，LOD值在3以上的現(xiàn)象并不多見。有報(bào)道，這可能是由于從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中推知肥胖候選基因，在人類肥胖發(fā)生發(fā)展中僅具微弱作用的緣故 2。針對肥胖所開展的基因組掃查研究近年來也有深入進(jìn)展7，8l，各種肥胖表型在染色體區(qū)域的定位使人們對肥胖的病因有更深刻理解見表2。Comuzzie等_2一項(xiàng)基因組掃查研究表明，2號與8號染色體上均存在與血清瘦素蛋白(1eptin)水平密切相關(guān)的QTLs位點(diǎn)，其LOD值分別達(dá)到43