化療在非小細(xì)胞肺癌多學(xué)科治療中的應(yīng)用進(jìn)展

1、化療在非小細(xì)胞肺癌多學(xué)科治療中的應(yīng)用進(jìn)展    肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的常見惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在男性居各類腫瘤之首位，在女性居各類腫瘤的第2位。多學(xué)科綜合治療已成為肺癌治療的基本方案。肺癌的治療從作用范圍上可分為局部治療和全身治療，前者以手術(shù)和放療為主，后者包括化療、生物治療、中醫(yī)中藥等。其中以化療應(yīng)用最早，經(jīng)驗(yàn)最多，是肺癌全身治療中目前最為成熟的方法。在肺癌的綜合治療中占有重要的位置。肺癌是全身性疾病，即使是期肺癌仍有存在微轉(zhuǎn)移灶的可能性，手術(shù)時的擠壓出血，有促使癌細(xì)胞在局部種植或循血管、淋巴管擴(kuò)散的機(jī)會，創(chuàng)傷亦會使機(jī)體的免疫力暫時下降，

2、這些均是肺癌轉(zhuǎn)移形成的因素，也增加了全身治療，尤其化療的必要性。根據(jù)外國多中心隨機(jī)大樣本，符合循證醫(yī)學(xué)的臨床研究結(jié)果表明，A期NSCLC的治療應(yīng)采取多學(xué)科綜合治療原則。    1 肺癌的單純化療    80%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病人在就診時已屬晚期，失去了手術(shù)治療機(jī)會，而化療便成為主要的治療手段。大量的臨床研究證明了化療對肺癌的治療效果是肯定的，在患者的機(jī)體狀況（PS）評分2時，化療更可以延長病人的生存期，提高生活質(zhì)量。Spira等1報告經(jīng)綜合治療NSCLC 、A、B期患者的5年生存率分別為60%70%，40%50%，15%3

3、0%，10%20%。對于NSCLC的化療方案也存在多種，早期在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中應(yīng)用異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、卡鉑、長春新堿和長春酰胺五藥作為單藥化療時，總體有效率>15%。1990年由Gralla提出，Bonoi和Spain分別報道的絲裂霉素、長春酰胺、順鉑（MVP）的有效率為20%75%，而環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑（CAP）方案避免了絲裂霉素引起的毒性反應(yīng)，但緩解率不高，因此MVP和CAP一度成為治療NSCLC的經(jīng)典方案。Baggstrom和Seagliotti等2，3報道局部晚期或晚期肺癌化療最佳的時機(jī)治療，中位生存期約46個月，若用傳統(tǒng)（MVP）絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、順鉑或依托泊苷（E

4、P）方案等化療方案治療，中位生存期約68個月。20世紀(jì)90年代由于第三代化療藥物（多西他塞、吉西他塞、長春瑞濱、紫杉醇、依立替康，依立泊甙等）廣泛應(yīng)用于臨床，以第三代化療藥物和鉑類的兩藥組合方案，如多西他濱、順鉑（DP），吉西他濱、順鉑（GP），紫杉醇、順鉑（TP），長春瑞賓、順鉑（NP）已成為治療NSCLC一線方案的主流。幾種化療方案之間在療效和不良反應(yīng)之間存在一定的差異，但目前尚未發(fā)現(xiàn)某一方案存在明顯的優(yōu)勢。在提高患者生存期方面三藥方案明顯優(yōu)于單藥方案；而三藥方案與兩藥方案相比，不良反應(yīng)增加，生存期無明顯提高4，5。第三代含鉑方案與不含鉑方案的療效相似，但后者不良反應(yīng)較低。由于用二種第3代

5、抗腫瘤藥物聯(lián)合費(fèi)用較高，因?yàn)闅v史或用藥習(xí)慣等因素，目前仍以含鉑方案為首選，對于特殊情況，如老年、體弱、腎功能不好等原因，可選用不含鉑方案，近年來最多的是用鉑類和紫彬醇二藥配合，順鉑的劑量為100120mg/m2的方案和5060mg/m2方案，哪個方案更有效尚待研究中。但我們的經(jīng)驗(yàn)是順鉑超過100120mg/m2并不能進(jìn)一步提高療效。鉑類和第三代化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可使病人達(dá)到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和穩(wěn)定（SP），顯著延遲腫瘤的進(jìn)展時間（TTP），推遲腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展，延長平均生存時間（MST）。順鉑和卡鉑的療效相似，順鉑的胃腸道反應(yīng)較重，卡鉑的胃腸道反應(yīng)較輕，但血液引起的反應(yīng)大于順鉑6

6、。    2 肺癌切除術(shù)后的輔助化療    肺癌術(shù)后的輔助化療是20世紀(jì)70年代開始的7。Schabel在應(yīng)用小鼠的一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究中表明肺癌術(shù)后輔助化療可以提高遠(yuǎn)期治愈率，并可顯著延長治療失敗病例的生存時間。術(shù)后輔助化療的目的在于控制殺死手術(shù)局部殘留的癌細(xì)胞和存在于全身的潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，而且從理論上講術(shù)后輔助化療也是有效的，因?yàn)?，此時是機(jī)體腫瘤負(fù)荷最小的時期，可以延長無瘤期和病人的生存期，越來越多的臨床證據(jù)亦支持術(shù)后輔助化療作為NSCLC的完全切除術(shù)的常規(guī)治療。而且只要病人體質(zhì)恢復(fù)，術(shù)后輔助化療應(yīng)盡早進(jìn)

7、行8，9。    國際肺癌輔助治療研究組2003（IALA2003）將完全切除腫瘤的術(shù)后NSCLC 期患者隨機(jī)分為含鉑的輔助化療組和觀察組，前者接受34個周期的化療，結(jié)果顯示輔助化療組總的5年生存率提高4.1%（P=0.03）10。    在2004年美國腫瘤臨床學(xué)會（ASCO）年會上，加拿大國立癌癥機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)組（NCICCTCT）報告了編號為JBR.10的研究結(jié)果11，這是一項(xiàng)期臨床實(shí)驗(yàn)，將腫瘤完全切除術(shù)后的B期和期（除T3NO）的NSCLC病例，隨機(jī)分為化療組和觀察組共482例。結(jié)果顯示化療組中位生存期顯著延長為94個月，觀察組

8、為73個月（P=0.011）。5年生存率化療組為69%，對照組為54%（P=0.012）。    美國癌癥和白血病研究組9633號試驗(yàn)（CACGB9633cancer an leukemia group B9633）在2004年美國腫瘤臨床學(xué)會（ASCO）年會上報告了B期（T2NO）NSCLC 344例患者，隨機(jī)分為術(shù)后化療組和對照組，兩組4年總體生存率分別為71%和59%（P=0.028），因此認(rèn)為對B期的NSCLC病人術(shù)后行輔助化療時顯著降低死亡率12。但CACGB9633號試驗(yàn)和JBR.10的研究顯示輔助化療病人生存期延長（4年和5年生存率提高超過71%），

9、遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過2003年IALT的研究和Meta分析中提到的生存獲益（5年生存率提高4%5%）。其原因是CACGB9633和JBR.10兩個研究使用了中檔較低，耐受較好的第3代化療方案，大部分（85%90%）的患者能接受4個周期的化療，其5年生存率達(dá)12%15%，2005年長春瑞濱輔助化療國際試驗(yàn)聯(lián)盟（adjuvant navelbime internatianal trialist association，ANITA）的試驗(yàn)亦證明肺癌病人術(shù)后輔助化療較單純手術(shù)治療生存率明顯延長13。    3 肺癌的新輔助化療    肺癌的新輔助化療是1

10、981年Skarin Frei首先報導(dǎo)的。定義為在局部治療前的細(xì)胞減量治療。是手術(shù)與化療相結(jié)合的另一種形式，與輔助化療相比，新輔助化療就是將全身治療提前至局部治療之前進(jìn)行。歸納各家報告其潛在的優(yōu)點(diǎn)是：（1）通過完整的血管輔入化療藥物，早期殺死全身的微轉(zhuǎn)移灶。（2）減少局部的腫瘤負(fù)荷，降低腫瘤分期，增加手術(shù)切除的可能性，提高手術(shù)的完全切除率。（3）通過體內(nèi)評價化療的有效性，指導(dǎo)術(shù)后的正確化療；（4）防止術(shù)中的腫瘤播散，避免術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長生存期；（5）增加患者的順應(yīng)性和耐受性14，15。Roch等報告許多回顧性和前瞻性研究均證實(shí)，NSCLC術(shù)前化療是安全的，患者耐受性好。A期（N2）的N

11、SCLC患者應(yīng)用新輔助化療對提高手術(shù)切除率及改善生存期是有益的16。該氏在一項(xiàng)前瞻性研究中，將A期NSCLC病例隨機(jī)分為新輔助化療組和單純手術(shù)組，新輔助化療組術(shù)前行3個周期的環(huán)磷酰胺，依托泊苷、順鉑（CFP）方案的化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的中位生存期分別為64個月和11個月，3年生存率分別為56%和15%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一組可手術(shù)的373例期（除T1N0）A期患者隨機(jī)分為接受2個周期絲裂霉素，異環(huán)磷酰胺、順鉑（MIP）方案化療手術(shù)組和單純手術(shù)組，分組為187例和186例，術(shù)前化療組達(dá)到臨床部分緩解和病理完全緩解后手術(shù)，術(shù)后再接受2個周期治療，兩組的中位生存期分別為37個月和26個月（P=0.

12、15），兩組的生存率差別從1年的8.3%增加到4年時的8.6%，有統(tǒng)計學(xué)意義的受益者僅限于N0.N1期患者（P=0.02）。但該研究發(fā)現(xiàn)90%的受試者接受了計劃的治療劑量，提高新輔助化療的良好治療的依從性。Rosell等17前瞻性隨機(jī)研究60例A期病例，新輔助化療組接受3個周期的絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、順鉑的（MIP）方案化療。對照組直接手術(shù)，結(jié)果兩組中位生存期分別為26個月和8個月，3年生存率分別為30%和0，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。百事通     【參考文獻(xiàn)】    1 Spira A，Ettinger DS.Multidisplinar

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