抗淋巴細胞球蛋白聯合環(huán)孢菌素Ａ治療重型再生障礙性貧血

1、抗淋巴細胞球蛋白聯合環(huán)孢菌素治療重型再生障礙性貧血    作者： 陳任安,劉利,郝淼旺,劉強,梁英民 【關鍵詞】 再生障礙性貧血；抗淋巴細胞血清；環(huán)孢霉素    Antilymphocyte globulin combined with cyclosporine A in treatment of severe aplastic anemia    【Abstract】 AIM: To observe the effect of antilymphocyte globulin

2、 (ALG) combined with cyclosporine A (CsA) in the treatment of severe aplastic anemia (SAA). METHODS： Thirteen patients with SAA received ALG 10 mg(kgd)，once a day for 5 d，and CsA 3-5 mg(kgd) was added after 31 d for 3 months. The regulation of the dosages depended on the concentration change of seru

3、m creatinine and bilirubin. RESULTS： Ten cases were alive and 3 cases died. Hematologic change was observed in the 1st month, The mean time of the termination of RBC and PLT infusion were 52 d and 44 d respectively. The peripheral blood cell count suggested the patients could maintain a basic life a

4、fter 3 months. Some side effects occurred during therapy. CONCLUSION: The outcome of ALG and CsA combination treatment for SAA is favorable.    【Keywords】 aplastic anemia；antilymphocyte serum；cyclosporine A    【摘要】 目的： 觀察抗淋巴細胞球蛋白(ALG)和環(huán)孢菌素A(CsA)聯合治療重型再生障礙性貧血(S

5、AA)的療效. 方法： SAA患者13例,聯合使用ALG 10 mg/(kgd)靜脈輸注，15 d；CsA 35 /(kgd)口服，31 d開始使用，療程3 mo，根據血清肌酐及膽紅素濃度調節(jié)劑量. 結果： 目前存活患者10例，死亡3例. 治療1 mo內即有血液學反應，脫離紅細胞以及血小板輸注的中位時間分別為52 d和44 d. 治療3 mo血象可以滿足基本生活需要. 在治療期間有少量并發(fā)癥發(fā)生. 結論： ALG聯合CsA治療SAA療效明顯.    【關鍵詞】 再生障礙性貧血；抗淋巴細胞血清；環(huán)孢霉素    重型再

6、生障礙性貧血(severe aplastic anemia，SAA), 病情進展迅速，預后兇險. 目前認為造血干細胞內存在缺陷和免疫機能異常是本病的主要發(fā)病因素，免疫因素越來越被人們所重視. 隨著免疫抑制劑的廣泛應用，SAA的療效及預后有了很大改善. 我們用抗淋巴細胞球蛋白(anti lymphocyte globulin，ALG)聯合環(huán)孢菌素A(cyclosporin A，CsA)治療SAA患者,旨在進一步探討其臨床療效.    1對象和方法    1.1對象200001/200504第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院血液科收

7、治SAA患者13(男8,女5)例，年齡755歲. 全部患者均符合我國現行SAA診斷標準1. 患者入院前病程226（平均16）d; WBC (0.30.8)×109/L，中位數0.6×109/L；Hb（35123）g/L, 中位數67 g/L; PLT（127）×109/L，中位數13.5×109/L. 骨髓檢查：重度減低11例，極度減低2例；11例巨核細胞數為0個，1例為1個，1例為2個.    1.2方法CsA 36 mgkg，分23次口服， 療程12 a. 根據CsA血藥濃度、血肌酐、膽紅素水平調節(jié)劑量，明顯有

8、效后逐漸減量至12 mg(kgd)，維持治療12 a；同時做ALG治療前準備：保護性隔離；口服黃連素03 g，3次d，制霉菌素50萬U，3次d，以減少腸源性感染機會，有感染發(fā)熱者，選用敏感抗生素治療至感染控制；成份輸血：出血癥狀明顯者予以血小板輸注，貧血癥狀嚴重者予以壓積紅細胞輸注. 應用ALG (武漢生物制品所，豬源)皮試陰性后，劑量為1520 mgkg，iv， 5 d，具體用法：先將甲基強的松龍500 mg提前5 min滴注，然后將ALG加入9 g/L氯化鈉500 mL內滴注. ALG開始滴速510滴min，觀察1030 min后如患者無超敏反應可漸加快滴速，但一般不超過2025滴min.

9、 治療期間為了克服ALG對血小板的消耗，可給予新鮮血或血小板輸注. 治療結束后繼續(xù)應用地塞米松或潑尼松1 mo，并逐漸減量，以減輕ALG引起的超敏反應. 確診后輔助治療:立即給予康力龍6 mgd或安雄80120 mgd，分23次口服，療程12 mo；治療期間酌情成分輸血，WBC<1.0×109L時予以重組人粒細胞集落刺激因子(GCSF) 300 g/d. 對貧血(Hb<50 gL)，嚴重出血(PLT<20×109L)患者，酌情輸注適量新鮮血或血小板懸液，并發(fā)感染者使用廣譜抗生素. 評價療效標準參考血液病診斷及療效標準1.   

10、 2結果    2.1臨床療效本組13例SAA患者，基本治愈5例，好轉5例, 無效3例，總有效率為76.9% (1013). 療程中1例發(fā)生嚴重肺部感染、感染性休克死亡. 2例死于顱內出血.    2.2血象變化治療后Hb，RBC，WBC，PLT等指標均有明顯上升（表1）. 在治療3 mo后血象可以滿足基本生活需要. 脫離紅細胞以及血小板輸注的中位時間分別為52 (1094) d和44 (484) d.表1SAA治療期間生存患者10例外周血的變化    2.3骨髓的

11、變化治療前均行多部位穿刺，全部病人骨髓增生低下或重度低下，巨核細胞數<5個；治療后3 mo存活患者骨髓增生為活躍或明顯活躍者8例，增生低下者2例，巨核細胞數>10個者7例.    2.4藥物不良反應CsA不良反應：6例肝功能受損，轉氨酶升高；2例腎功能受損,肌苷升高；經對癥處理、減少CsA劑量甚至停藥后,肝、腎功能漸恢復；4例牙齦增生; 3例出現多毛癥，療程結束后，自行消失；未出現高血壓、高血脂. ALG不良反應：3例在用ALG后出現過敏反應，經減慢輸液速度、足量地塞米松治療后很快控制,雖予預防性血小板輸注，仍有2例因腦出血死亡，1例死于肺部

12、感染.    3討論    SAA機制不明確，目前尚無特效治療手段，預后差死亡率高. 20世紀70年代以后多數學者認為SAA是由于淋巴細胞介導的免疫異常使造血干細胞受抑制所致2. 自1970年Mathe首次將ALG用于SAA以后，其已成為治療SAA的主要手段. ALG是用人胸腺淋巴細胞免疫兔、馬、豬等而制成的一種抗血清，主要成分為IgG. ALG通過抑制T細胞介導的抑制造血干細胞的免疫作用，促進造血干細胞的分化、增生. 使造血恢復，用此藥13 mo后出現療效. CsA是一種特異性較強的免疫抑制劑，自從Finlay等

13、1984年首先應用CsA成功治療SAA以來，目前已成為SAA的第一線藥物，它可抑制T細胞生成的白細胞介素2(IL2)及其激活細胞毒性T細胞，也可封閉激活的T細胞表達IL2受體抑制T細胞生成干擾素，但不影響T細胞生成粒巨噬細胞集落刺激因子. 因此其與ALG的療效機制有所不同，且臨床研究證明單用CsA治療SAA具有一定的療效. 單用CsA治療SAA的緩解率為30左右，長期緩解率為40，且對ALG治療無效的患者仍有效，這是由于CsA與ALG合用可以產生協(xié)同作用，糾正異常的免疫功能，維持ALG刺激增生的造血干祖細胞免受抑制性T淋巴細胞阻礙骨髓造血恢復，是治療SAA的有效方案，ALG加CsA可以使緩解率

14、提升至80，長期生存率達到86，復發(fā)率下降10以下3. 而單用ALG因無免疫抑制劑維持，不斷有病例復發(fā)，報道復發(fā)率為30%4. 我們對13例重型再生障礙性貧血的早期治療有效率達100，比相關文獻報道高，遠期效果達76，與文獻報道接近5-7.    經過臨床上的仔細觀察，我們發(fā)現在治療第1 mo內即有血液學反應，在第2 mo可以脫離紅細胞以及血小板的輸注. 在治療3 mo后血象可以滿足基本生活需要. 大多數患者的骨髓有良好反應. 應用ALG之后出現的副反應，主要是過敏反應, 可以通過相應的處理加以解決. 而未觀測到血清病，這與文獻報道不一致， 可能與病例數

15、較少有關. 同時聯合CsA的治療增加了一定的藥物毒性，如肝腎功能損害，但根據我們的研究及有關文獻的報道，藥物性肝腎功能損害是可逆的. 對于存活患者隨訪，我們尚未發(fā)現因聯合應用ALG引起的遠期并發(fā)癥(陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白癥,MDS,淋巴瘤,白血病等)7-8， 與文獻報道也不一致. 這可能與隨訪時間不足有關.    【參考文獻】    1 張之南. 血液病診斷及療效標準M. 2版.北京:北京科學出版社,1998:33-36.    2 何廣勝，邵宗鴻，張益枝，等. 序貫強化免疫抑

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17、acigalupo A，Bruno B，Saracco P，et alAntilymphoeyteglobulin, cyclosporine， prednisolone， and granulocyte colonystimulating factor for severe aplastic anemia：an update of the GITMOEBMT study on 100 patientsJBlood,2000,95：1931-1934.    5 Frickhofen N,Heimpel H,Kahwasser JP，et alAntit

18、hymocyteglobulin with or without cyclosporin A：11 year followup of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemiaJ.Blood,2003,101(4)：1236-1242.    6 Ahn MJ，Choi JH，Lee YY， et al. Outcome of adult severe or very severe aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy compared with bone marrow transplantation: Multicenter trialJ.Hematology,2003,78(2):133-138.    7 Robak E，Robak T，GoraTybor J，et alToxic epidermal necrolysis in a patient with severe aplastic anemia