微量低分子肝素和維生素E預(yù)防過敏性紫癜腎損害療效觀察

1、微量低分子肝素和維生素E預(yù)防過敏性紫癜腎損害療效觀察        【摘要】  目的 探討微量低分子肝素加大劑量維生素E對過敏性紫癜(HSP)患兒氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響。方法 采用隨機(jī)對照方法,將60例HSP患兒分為肝素組和常規(guī)治療組各30例,另選取同期30例擇期手術(shù)患兒作為對照組。肝素治療組和常規(guī)治療組均給予相同的基礎(chǔ)治療,在此基礎(chǔ)上肝素治療組加用低分子肝素每次20 U/kg,皮下注射,每日2次,連續(xù)應(yīng)用7 d,維生素E 200 mg/d,連續(xù)服用14 d。觀察兩組病例治療前后氧化應(yīng)激及炎癥指標(biāo)的變

2、化。結(jié)果 HSP患兒治療前血漿丙二醛(MDA)較對照組升高,谷胱苷肽過氧化物酶(GSHPX)活性較對照組下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，肝素加維生素E治療14 d后,MDA明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),GSHPX較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論 微量肝素加大劑量維生素E可明顯改善HSP氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài),能預(yù)防或降低紫癜性腎炎的發(fā)生,具有顯著的腎保護(hù)作用,能改善HSP的預(yù)后,未見明顯副反應(yīng)。 【關(guān)鍵詞】  紫癜，過敏性/治療; 腎病/預(yù)防與控制; 微量低分子肝素/

3、治療應(yīng)用; 維生素E/治療應(yīng)用; 兒童過敏性紫癜(SchonleinHenoch purpura，HSP)是一種以小血管炎為主要病理改變的全身血管炎綜合征1,多發(fā)生于兒童,除皮膚紫癜外常伴關(guān)節(jié)腫痛、腹疼、便血、血尿及蛋白尿等,其中,腎臟病變發(fā)生率為30%60%,多在病程13周發(fā)生,且治療困難,腎臟病變與預(yù)后密切相關(guān)，因此預(yù)防過紫癜性腎炎(HenochSchonlen purpura nephritis，HSPN)意義重大。近年大量研究證實,HSP患兒存在氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài),可能與其腎臟并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)2。本研究旨在檢測患兒的氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)抗氧化治療后炎癥標(biāo)志物的變化,同時觀察微量低分子

4、肝素加維生素E對患兒氧化應(yīng)激和微炎癥狀影響。1 資料與方法1.1 臨床資料 200501/200909在本院住院HSP患兒60例,其中男35例,女25例;年齡314歲;其中皮膚紫癜60例,關(guān)節(jié)腫痛23例,腹痛38例,所有病例均無腎臟受累表現(xiàn)。60例患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為肝素治療組30例,其中男17例,女13例;年齡314歲;皮膚紫癜30例,關(guān)節(jié)腫痛12例,腹痛18例;病程1.513 d;常規(guī)治療組30例,其中男18例,女12例;年齡3.512歲;皮膚紫癜30例,關(guān)節(jié)腫痛11例,腹痛20例;病程214 d。隨機(jī)選取小兒外科擇期手術(shù)無紫癜的患兒30例作為對照組(術(shù)前做血液常規(guī)檢查),其中男16例,

5、女14例;年齡313歲。3組病例的年齡、性別方面,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);肝素治療組與常規(guī)治療組的臨床表現(xiàn)及病程比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合兒診斷標(biāo)準(zhǔn)1，HSPN采用200011全國兒科腎小球疾病臨床分類會議上提出的診斷草案:在HSP過程中(多在6個月內(nèi))出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿即可診斷，入院時已發(fā)生HSPN者除外,對肝素過敏及有出血傾向者亦除外。1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)均為初發(fā)病例;(2)未經(jīng)激素、免疫抑制劑治療。1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)已有腎臟損害的HSPN患兒;(2)有凝血功能障礙和其他出血性疾病者;(3)對肝素有過敏史者。1.5 治

6、療方法 肝素治療組和常規(guī)治療組入院以后均采用相同基礎(chǔ)治療措施,靜脈滴注維生素C 12 g/d(山東新華制藥股份有限公司,批號：0912158),西米替丁(徐州萊恩藥業(yè),批號：0910082)1020 mg/(kg·d)共7 d,靜脈注射10%葡萄糖鈣12 mL/(kg·d)共35 d,口服抗過敏藥氯雷他定(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司,批號：20091102)2.55.0 mg/d，口服,腹部癥狀明顯者給予激素治療;肝素治療組在此基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司,批號：08020702684)每次20 U/kg,皮下注射,每日2次,連續(xù)應(yīng)用7 d,維生素E

7、100 mg,每日2次,連續(xù)服用14 d。1.6 觀察指標(biāo) 肝素治療組和常規(guī)治療組病例在用藥前、治療7，14 d后空腹采血,同一批檢測血谷胱苷肽過氧化物酶(GSHPX),血漿丙二醛(MDA),常規(guī)檢查血脂、肝功、腫瘤壞死因子(TNF)、血常規(guī)、凝血常規(guī)、腎功生化及高敏C反應(yīng)蛋白(CRP),尿微量蛋白，對照組入院后術(shù)前一次抽血做以上檢查。1.7 隨訪 對兩組患兒治療后每2周檢查尿常規(guī)或尿微量蛋白1次至首次治療后3個月，如發(fā)現(xiàn)尿常規(guī)紅細(xì)胞或蛋白異常再做24 h尿蛋白定量及腎功能檢查，尿常規(guī)正常者查尿微量蛋白,隨訪過程中,患兒尿常規(guī)、尿微量蛋白始終正常者被定義為腎臟未受累,隨訪中出現(xiàn)尿常規(guī)或尿微量蛋

8、白異常并做進(jìn)一步相關(guān)檢查仍異常者視為HSPN。1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效:治療2周皮膚紫癜完全消退,無新紫癜出現(xiàn)嘔吐、腹痛、便血、關(guān)節(jié)腫痛消失,尿檢查正常,檢查指標(biāo)(血MDA，GSHPX，CRP，TNF)明顯好轉(zhuǎn);(2)有效:治療2周,皮膚紫癜明顯減少,腹痛、嘔吐、便血、關(guān)節(jié)腫痛好轉(zhuǎn),尿常規(guī)正常,血檢查指標(biāo)有所好轉(zhuǎn);(3)無效:治療2周,皮膚紫癜無消退,仍出現(xiàn)腹痛、嘔吐、便血、關(guān)節(jié)腫痛無緩解,尿常規(guī)可有異常,血檢查指標(biāo)無明顯好轉(zhuǎn)。1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件處理,數(shù)據(jù)以±s表示,組間比較采用t檢驗和方差分析,P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2 結(jié)果2.

9、1 HSP患兒治療前的氧化應(yīng)激指標(biāo)變化情況 HSP患兒治療前MDA較對照組顯著升高,GSHPX活性較對照組顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。表1 治療前3組病例CRP，TNF，GSHPX，MDA比較(±s,n=30)注：與對照組比較，at=10.152 4，19.878 0，15.050 8，3.574 6，11.358 5，11.219 6，13.046 4，4.094 7，P<0.01。2.2 HSP患兒加肝素和維生素E治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化情況 見表2。表2 治療15 d后兩組病例CRP，TNF，GSHPX，MDA比較(±s,n=30)注

10、：與常規(guī)治療組比較，at=6.089 2，5.093 5，4.642 6，P<0.01;bt=3.706 8，P<0.05。表2結(jié)果表明，肝素加維生素E治療15 d后,GSHPX較治療前明顯升高(P<0.01),MDA明顯降低(P<0.01),與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2.3 肝素加維生素E治療組與常規(guī)治療組HSPN發(fā)生率的比較 肝素治療組患兒30例,發(fā)生腎炎3例(10%),常規(guī)組患兒30例,發(fā)生腎炎8例(27%),兩組腎炎的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示使用肝素加維生素E可預(yù)防HSP患兒腎臟受累。2.4 大劑量維

11、生素E的安全性 服藥期間患兒無出血、血栓等副反應(yīng),對ALB，Hb，血脂等均無影響。2.5 肝素的安全性 全部肝素治療患兒均未見嚴(yán)重毒副反應(yīng)和過敏反應(yīng),全部患兒治療前后的血小板計數(shù)，出、凝血時間均未見異常。3 討論HSP是兒科最常見的血管炎之一,早期即存在明顯的高黏滯血癥3，4,血流緩慢,導(dǎo)致腎臟缺血缺氧。兒童腎損害多數(shù)出現(xiàn)于紫癜后24周，隨著檢測手段的不斷提高,過敏性紫癜的腎臟損害也越來越多地被發(fā)現(xiàn)，由于其腎臟損害的程度決定著HSP的預(yù)后,所以HSPN受到廣泛重視。1         本研究結(jié)果表明HSP患兒MDA

12、較對照組明顯增高(P<0.01),GSHPX水平明顯低于對照組(P<0.01),從而證實了HSP患兒存在明顯的氧化應(yīng)激狀態(tài)，可能由于外源或內(nèi)源性抗原的作用使機(jī)體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng),微動脈和毛細(xì)血管出現(xiàn)炎癥改變,浸潤的炎性細(xì)胞內(nèi)還原型輔酸氧化酶濃度增高,形成超氧陰離子速率加快,產(chǎn)生大量自由基,進(jìn)而激發(fā)自由基連鎖反應(yīng),使脂質(zhì)過氧化，提示在HSP發(fā)病過程中可能有過氧化損傷的參與5。氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)與HSPN的發(fā)生密切相關(guān),但目前對氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)的尚不成熟，維生素E是常見的脂溶性抗氧化劑,其抗氧化作用表現(xiàn)在對許多脂溶性自由基有高度的反應(yīng)性,是超氧自由基的中間受體,能抑制單氧活性,并通過

13、細(xì)胞外非酶機(jī)制清除自由基,與不飽和脂肪酸競爭與自由基的結(jié)合,從而阻止脂質(zhì)氧化過程中的連鎖反應(yīng)，維生素E間接調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)GSHPX的活性,使其水平升高,還可調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)途徑影響細(xì)胞對氧化應(yīng)激的反應(yīng),發(fā)揮腎臟保護(hù)作用,本研究對象在服用200 mg/d維生素E的過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的副反應(yīng),表明HSP患兒短期服用大劑量維生素E是安全的。低分子肝素除可減輕HSP患兒血高凝狀態(tài),還可直接影響免疫復(fù)合物腎炎的發(fā)生機(jī)制,它可以與硫酸類肝素反應(yīng)性核小體抗原抗體復(fù)合物相互作用,阻止免疫復(fù)合物與腎小球基底膜結(jié)合,防止腎小球損傷的,延遲腎炎的發(fā)生68，它可通過多個環(huán)節(jié)減少補體激活,從而減輕炎癥和防止凝血亢進(jìn),也避免了由免

14、疫復(fù)合物澈活補體引起的組織損傷，皮下注射肝素具有吸收緩慢而均勻,能維持穩(wěn)定較低的有效濃度。本臨床觀察結(jié)果提示,對HSP患兒,在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用低分子肝素,可明顯改善高凝狀態(tài),減少尿蛋白,可以阻斷HSPN發(fā)生、發(fā)展的多個環(huán)節(jié),從而有效地預(yù)防或減輕HSP腎臟損害,即使腎功能明顯損害時(肌酐清除率<5 mL/min)也可安全使用，價格低廉,使用方便,出血危險性小,無需實驗室監(jiān)測9。本研究證實微量肝素加大劑量維生素E協(xié)同作用于HSP不同的致病環(huán)節(jié)可明顯改善HSP氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài),且明顯減少HSP腎臟損害的發(fā)生率,值得臨床進(jìn)一步推廣?！尽?#160; 1 沈曉明，王衛(wèi)平.兒M.7版.北

15、京:人民衛(wèi)生出版社，2008：182.2 施學(xué)文，陳娟，王飛.超微量肝素加大劑量維生素E對過敏性紫癜患兒氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響J.小兒血液與腫瘤雜志，2009，14(3)：167169.3 胡亞美,江載芳.諸福棠實用兒科學(xué)M.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002：688692.4 潘偉,徐進(jìn)生.肝素鈉預(yù)防過敏性紫癜患兒腎損害臨床觀察與分析J.中國實用兒科雜志,2001,16(4):205206.5 李雄,付平.紫癜性腎炎的診治現(xiàn)狀J.華西醫(yī)學(xué),2005,20(3):603604.6 姜紅,王淑蘭,王若梅，等.過敏性紫癜患兒脂質(zhì)過氧化及抗氧化的研究J.中華兒科雜志,1997，35(12):663664.7 Naparstek Y,BenYehuda A,Madaio MP,et al.Binding of antiDNA antibodies and inhibition of glomerulonephritis in MRLlpr/lpr mice by heparinJ.Arthritis Rheum,1992;35(3):367374.8 VanBruggen MC，Walgree