心肌細(xì)胞鈣離子與心力衰竭

1、心肌細(xì)胞鈣離子與心力衰竭吳軍舟，葉綻蕾，潘雪陽，曹群摘要：Ca2 +是參與心臟興奮-收縮耦聯(lián)的重要環(huán)節(jié)，Ca2 +的正常調(diào)節(jié)是心臟正常工作的基礎(chǔ)。心肌細(xì)胞游離的Ca2+ 濃度的調(diào)節(jié)包括L型鈣通道，Ryanodine受體和鈣泵，心力衰竭發(fā)生時(shí)，心肌細(xì)胞中Ca2+ 的調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生障礙。針對(duì)Ca2+ 調(diào)節(jié)機(jī)制的治療也在治療心力衰竭中有廣泛的應(yīng)用。本文分析Ca2 +在心衰中的扮演的角色，尋找臨床治療心衰的方法。關(guān)鍵詞：L型鈣通道，Ryanodine受體，心力衰竭正文：1. 心肌細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2 +調(diào)節(jié)興奮-收縮耦聯(lián)是心臟力學(xué)活動(dòng)的基本機(jī)制, 在這個(gè)過程中, Ca2 +起關(guān)鍵作用。心肌細(xì)胞游離的Ca2

2、+ 濃度的調(diào)節(jié)主要有以下3個(gè)途徑：1） L型鈣通道：鈣通道在心肌細(xì)胞膜上有兩種，根據(jù)其不同電流特性分為L(zhǎng)型和T型。與T型鈣通道相比，L型鈣通道具有大電導(dǎo)、高電壓激活、長(zhǎng)時(shí)間開放，能和多種拮抗劑作用的特點(diǎn)。L型電壓依賴性鈣通道（LVDCC）存在于大多數(shù)可興奮細(xì)胞膜上，是異四聚體多肽復(fù)合體，包含1，2/S亞基，在某些組織中還有亞基，允許去極化介導(dǎo)的Ca2 +內(nèi)流人胞。輔助亞基、2/均與l亞基以非共價(jià)方式緊密結(jié)合，調(diào)節(jié)其生物特性以及使僅l亞基錨定/鑲嵌在細(xì)胞膜15。L型鈣通道電流主要在快速去極化時(shí)引起動(dòng)作電位的傳播，參與心肌動(dòng)作電位平臺(tái)期的形成和維持。每一次心肌搏動(dòng)都需要Ca2 + 經(jīng)L型鈣通道進(jìn)人

3、胞漿內(nèi)，然后觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放大量的Ca2 +，這個(gè)過程被Fabiato稱為鈣誘發(fā)的“以鈣釋鈣”(calcium induced calcium release，CICR)，具體機(jī)制見下。2） Ryanodine受體RyR（Ryanodine receptor）是一種鈣離子釋放通道，由于和植物堿-Ryanodine呈高親和力的結(jié)合，并受其調(diào)節(jié)而得名。根據(jù)不同的組織分布和藥理學(xué)作用，RyR可以分為三類：RyR1、RyR2、RyR3。在心肌細(xì)胞中鈣釋放通道的主要類型是RyR2，RyR主要參與了心肌的興奮收縮耦連，心臟起搏和心率失常的過程，CICR（calcium-induced Ca2 + relea

4、se，CICR）是心肌中基礎(chǔ)鈣離子釋放（鈣火花）的主要方式18。RyRs位于肌質(zhì)網(wǎng)終池并與由質(zhì)膜內(nèi)陷形成的T管上的二氫吡啶受體（DHPR）由直接或間接的聯(lián)系。RyRs的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定，三維重組圖像顯示RyR由兩部分組成：一個(gè)較大的四重對(duì)稱的棱柱狀胞內(nèi)復(fù)合體，為29×29×12nm和一個(gè)較小的跨膜復(fù)合體為7nm 17。心肌的動(dòng)作電位時(shí)，即T-管上的L型DHPR在去極化作用下開放引起胞外少量鈣內(nèi)流，會(huì)激活SR上的RyR2開放從而使SR內(nèi)大量鈣釋放入胞將引起心肌收縮，即“以鈣釋鈣”（calcium-induced Ca2 + release，CICR）16。3） 鈣泵，包括細(xì)胞

5、膜鈣泵（亦稱Ca2 + -ATP酶），肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵(sarcoendoplasmic reticulum calcium-ATPase2，SERCA2) 和Na+-Ca2 +交換體(Na+-Ca2 + exchanger, NCX).Ca2 + -ATP酶在有Ca2 + 和Mg2+的條件下每水解一分子ATP可將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)一個(gè)Ca2 +單向運(yùn)出細(xì)胞。而SERCA2每水解1分子ATP可轉(zhuǎn)運(yùn)2分子Ca2 +離開胞質(zhì)。1,2,3 細(xì)胞膜去極化時(shí)Ca2 +內(nèi)流，位于橫小管處肌膜的L型鈣通道被激活，Ca2 +內(nèi)流激活通過“以鈣釋鈣”(CICR)的方式觸發(fā)肌漿網(wǎng)上RyR2 釋放更多的Ca2 +，使胞漿Ca2 +

6、的濃度從0.10.2 mM 上升到210 mM。4 L型鈣通道與鄰近RyR2 通道偶聯(lián)作為一個(gè)功能體被稱作為“鈣火花”（Ca2+ spark）。鈣火花形態(tài)學(xué)包括鈣火花峰值、空間尺度和存在時(shí)間而其動(dòng)力學(xué)包括鈣火花的上升相和衰減相。5,6細(xì)胞內(nèi)Ca2 + 濃度由10-7mol/L增至10-5mol/L左右時(shí), 兩個(gè)Ca2 +與肌鈣蛋白C結(jié)合, 使其與肌纖蛋白的結(jié)合解除, 肌球蛋白頭部與肌纖蛋白之間發(fā)生橫橋結(jié)合；同時(shí)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2 +激活肌球蛋白頭部ATP酶, 水解ATP釋放能量, 促使橫橋向線方向M線擺動(dòng), 拖動(dòng)細(xì)絲定向移動(dòng), 肌節(jié)縮短。7心肌細(xì)胞舒張時(shí)，Ca2+與肌鈣蛋白C解離，Ca2+的濃度

7、降到舒張期水平，大約為100-300 nM。大約75%的Ca2+被肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而25%被Na+Ca2 +交換體轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。Ca2 + 經(jīng)肌漿網(wǎng)上的Ca2 +-ATPase (SERCA2a) 被重?cái)z取回肌漿網(wǎng)。SERCA2a的活性由受磷蛋白（PLB）調(diào)節(jié)，在非磷酸化狀態(tài)下,PLB 抑制SERCA2a的活性;而在磷酸化狀態(tài)下這種抑制得以逆轉(zhuǎn)。22. 心力衰竭狀況下的Ca2+調(diào)節(jié) 在心力衰竭的狀況下，心肌不適的改變將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+循環(huán)障礙，肌漿網(wǎng)Ca2+濃度下降，以致一旦有動(dòng)作電位就會(huì)引起CICR釋放更少的Ca2+并在E-C偶聯(lián)產(chǎn)生更小的張力。細(xì)胞內(nèi)流的Ca2+幅度下降，導(dǎo)致心肌收

8、縮力下降。心力衰竭時(shí)細(xì)胞內(nèi)cAMP含量減少，由cAMP介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流減少。酸中毒影響膜電位，抑制電壓依賴性通道的開放，使Ca2+內(nèi)流減少和降低細(xì)胞膜受體對(duì)去甲腎上腺索的敏感性，抑制Ca2+經(jīng)受體依賴性通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。心衰時(shí)心肌細(xì)胞受體下調(diào)，心肌細(xì)胞膜腺苷酸環(huán)化酶活性下降使細(xì)胞膜特殊磷酸化作甩減弱及cAMP介導(dǎo)的第二信使通道的Ca2+內(nèi)流減少。8細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+的濃度、上升速率、下降速率直接影響到心肌的收縮和舒張活動(dòng)。心衰時(shí), Ca2+瞬變峰值降低, 下降速率減慢, 從而導(dǎo)致了心肌收縮和舒張同時(shí)受損，但收縮期功能異常往往先出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)收縮期Ca2+的濃度上升而舒張期的Ca2+濃度下降9,

9、10。大量研究表明，收縮期的Ca2+再攝取減少，這與肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵的活性下降功能降低有關(guān)。心力衰竭時(shí)，SERCA2a和RyR2基因表達(dá)下調(diào)，相關(guān)的mRNA和蛋白質(zhì)減少，導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)的Ca2 + -ATP酶功能下降了，肌質(zhì)網(wǎng)的Ca2+再攝取減少。受磷蛋白上16位絲氨酸和17位的蘇氨酸磷酸化下降，抑制了SERCA2a的功能。4 心力衰竭會(huì)導(dǎo)致PKA對(duì)RyR2的釋放Ca2+通道過度磷酸化并且功能強(qiáng)化，令Ca2+泄漏，使得肌漿網(wǎng)Ca2+存貯減少。但由于Ca2+的再攝取減少降低了RyR2 通道開放的幾率，同時(shí)也減少了肌質(zhì)網(wǎng)釋放的可利用的Ca2+總量。有研究證實(shí)在衰竭心臟中PKA 高度磷酸化增加了RyR2的對(duì)鈣

10、誘導(dǎo)激活的敏感性, 導(dǎo)致RyR2 功能的缺陷，肌漿網(wǎng)對(duì)鈣的滲漏和鈣瞬變?cè)黾印?,11腎上腺素能神經(jīng)下調(diào)導(dǎo)致PKA對(duì)RyR2的過度磷酸化，相應(yīng)的補(bǔ)償則是RyR2復(fù)合物的PP1（protein phosphatase 1）和PP2A的下調(diào)。RyR2的釋放Ca2+通道通過PKA、PP1和PP2A調(diào)節(jié)，來完成對(duì)Ca2+調(diào)節(jié)而且，盡管心肌變性應(yīng)答下調(diào)減弱，但是cAMP介導(dǎo)的途徑依舊在發(fā)揮作用。因?yàn)榧{網(wǎng)的Ca2+泄漏，使得游離的Ca2+濃度上升，相應(yīng)的是NCX作用加強(qiáng)，將細(xì)胞內(nèi)的Ca2+排出，以維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。12在心里衰竭中，很小的Ca2+瞬流，Na+內(nèi)流和動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)都能導(dǎo)致NCX

11、對(duì)Ca2+ 的內(nèi)流增加。13心力衰竭時(shí)L型鈣通道的豐度和功能均有變化，嚴(yán)重心力衰竭時(shí)，L型鈣通道的豐度和功能呈平行性降低。14,153. 與Ca2+ 相關(guān)的心力衰竭的治療的最新進(jìn)展3.1. 阻止Ca2+泄漏來治療心力衰竭L型鈣通道，Ryanodine受體和鈣泵均參與Ca2+的調(diào)節(jié)，同時(shí)也表現(xiàn)出了在心力衰竭時(shí)自身的異常，因而能夠調(diào)節(jié)這三者的藥物也成了通過調(diào)節(jié)Ca2+的來治療心力衰竭的選擇。受體阻斷劑是廣泛用于治療心力衰竭的藥物，出了其可以抑制心肌重構(gòu)外，其另外的機(jī)制與阻止Ca2+泄漏有關(guān)。它通過降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的量來降低PKA的活性，減少對(duì)RyR2的磷酸化，不僅抑制了RyR2本身的活性，同時(shí)也

12、使calstabin2與RyR2的結(jié)合增加，從而抑制了鈣通道的開放。細(xì)胞內(nèi)Ca2+代謝影響著心肌細(xì)胞的功能，目前的研究主要RYR2和SERCA上，對(duì)NCX為靶點(diǎn)的藥物尚未應(yīng)用于臨床。13.2. 腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，AC）由受體阻斷劑對(duì)Ca2+泄漏的作用機(jī)理可見，胞內(nèi)Ca2+-cAMPPKA通路對(duì)于Ca2+的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，AC）參與了心力衰竭過程中的Ca2+濃度異常19。2007年，在AC5基因敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，AC5 KO的小鼠壽命更長(zhǎng)，其機(jī)理可能與心臟功能的保護(hù)和氧化應(yīng)激相關(guān)20。因而也進(jìn)一步提示AC成為治

13、療心力衰竭的新的靶點(diǎn)。結(jié)語 Ca2 +是參與心臟興奮-收縮耦聯(lián)的重要環(huán)節(jié)，L型鈣通道，Ryanodine受體和鈣泵是Ca2 +調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞中Ca2+ 的調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生障礙，針對(duì)Ca2+ 調(diào)節(jié)機(jī)制的治療也在治療心力衰竭中有廣泛的應(yīng)用，隨著這些靶點(diǎn)的心力衰竭的藥物研究，治療會(huì)獲得更大的進(jìn)展。參考文獻(xiàn)1韓娟,劉宏艷,肖照岑. 心肌細(xì)胞鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)與心力衰竭及藥物治療的研究進(jìn)展J中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2008,(02) .2 張媛, 戴德哉. Ryanodine受體結(jié)構(gòu)、功能的病變與心力衰竭及藥物治療J. 藥學(xué)進(jìn)展, 2005,(02).3孫祝美.心肌細(xì)胞質(zhì)膜與鈣離子調(diào)控J 中國(guó)現(xiàn)

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