胸苷磷酸化酶在結(jié)直腸癌中研究現(xiàn)狀及進展

1、胸苷磷酸化酶在結(jié)直腸癌中研究現(xiàn)狀及進展         【關(guān)鍵詞】胸苷磷酸化酶結(jié)直腸腫瘤    胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase,TP）在腫瘤組織中表達和活性的增高往往預(yù)示預(yù)后不良，但同時TP的表達與腫瘤細(xì)胞對于氟尿嘧啶類藥物的敏感性密切相關(guān)，氟尿嘧啶類藥物在結(jié)直腸癌的化療中是最常使用的藥物，因此，TP相關(guān)臨床藥物的研究受到大家關(guān)注。本文綜述了近幾年的TP研究進展及其臨床應(yīng)用前景。   1  TP概述   1985年發(fā)

2、現(xiàn)了血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（plateletderived endothelial cell growth factor,PDECGF），它能刺激豬主動脈內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成和增殖。PDECGF被證實是45KDa的二聚體，有趨化內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)血管生成的作用，其基因定位于22號染色體的q13。與其它血管生長因子（aFGF、bFGF和VEGF）不同，PDECGF不能與肝素結(jié)合。1992年，人們發(fā)現(xiàn)PDECGF有40%氨基酸序列與大腸桿菌的TP序列一致，接著又證實PDECGF具有TP酶活性，現(xiàn)在人們已經(jīng)把PDECGF和TP看作同一種因子。   大量文獻已經(jīng)表明在許多實體瘤（如乳

3、腺癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等）和某些正常組織中（特別是肺、肝臟、脾、淋巴結(jié)和周圍淋巴細(xì)胞）TP有較高表達。姜麗娜等對胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌標(biāo)本的TP酶檢測發(fā)現(xiàn)其陽性率分別為64.6%、67.9%、80.9%、82.1%、63.8%1。一般認(rèn)為，癌細(xì)胞增殖旺盛，核酸合成活躍，TP酶的活性高，因此TP酶在腫瘤組織中表達和活性的增高往往預(yù)示預(yù)后不良，原因可能與其誘導(dǎo)血管生成和抗細(xì)胞凋亡等作用有關(guān)。   TP在腫瘤組織內(nèi)的表達已經(jīng)從不同方面進行了研究。研究顯示TP無論是蛋白水平，還是mRNA水平在許多腫瘤中的表達較正常組織都高，是正常組織中的310倍。這種高表

4、達與腫瘤的類型和其它核苷代謝酶（如胸苷酸合酶TS，二氫嘧啶脫氫酶DPD等）密切相關(guān)。近年來發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子及臨床放化療都會影響TP的表達，而TP的表達與腫瘤細(xì)胞對于氟尿嘧啶類藥物的敏感性密切相關(guān)，因此其相關(guān)臨床藥物的研究受到大家關(guān)注，包括TP靶向藥物和誘導(dǎo)藥物，以及TP抑制劑等。   2  TP的基礎(chǔ)性研究   2.1  腫瘤組織中基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TP及其機制  腫瘤組織內(nèi)TP的較高表達并不代表只有腫瘤細(xì)胞表達TP，腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均可以表達TP。Kobayashi等運用免疫電子顯微技術(shù)，提出TP是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，

5、在腫瘤細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中也有表達2。張繼民等在免疫組化研究中發(fā)出大多數(shù)TP陽性細(xì)胞是基質(zhì)細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞、TP陽性細(xì)胞與巨噬細(xì)胞數(shù)目相關(guān)3。Nozawa等也證明間質(zhì)中的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞是腫瘤組織中TP的主要產(chǎn)生者，而且他們還發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣的TP含量較腫瘤中心和正常組織都高，而腫瘤邊緣中的黏膜下TP表達最高，肌肉中次之，漿膜下最低4。   研究發(fā)現(xiàn)，許多細(xì)胞因子會影響TP的表達，諸如TNF、IL1、IL8、IFN、VEGF等能上調(diào)TP表達；而血管生成素1則相反5。低氧和低血糖可以上調(diào)腫瘤組織中的TP表達，提示微循環(huán)應(yīng)激的作用。Zhu等發(fā)現(xiàn)TNF可以提高結(jié)腸癌細(xì)胞的TP表

6、達，這一作用主要通過其型受體（TNFR2）而不是通過型受體（R1）來實現(xiàn)，TP活性的提高與TPmRNA的表達水平有關(guān)，與mRNA的穩(wěn)定性無關(guān)6。   2.2  TP的功能    3  TP的臨床應(yīng)用   3.1  TP與結(jié)直腸癌預(yù)后  大部分文獻報道TP的高表達與結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良有關(guān)。Tokunaga等對結(jié)直腸癌手術(shù)切除標(biāo)本的TP免疫組化染色發(fā)現(xiàn)：TP的表達與組織學(xué)分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴浸潤、血管浸潤和腫瘤分級相關(guān)。而腫瘤組織中TP陰性的患者比陽性的患者術(shù)后生存率要高16。Noza

7、wa、Yasuno等人進一步研究表明TP在腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中的表達有不同的作用，由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生TP的患者預(yù)后差，而由間質(zhì)中基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的主要參與局部免疫反應(yīng)，預(yù)后較好17、18。   許多研究還表明TP表達與腫瘤轉(zhuǎn)移、療效等有密切關(guān)系。Inokuchi等應(yīng)用RTPCR檢測結(jié)直腸癌原發(fā)灶與相應(yīng)肝轉(zhuǎn)移病灶中TP的mRNA水平時發(fā)現(xiàn)：TP的mRNA水平在肝轉(zhuǎn)移病灶和原發(fā)灶中有明顯差異19。Haraguchi等研究結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移與TP的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)TP含量與是否轉(zhuǎn)移無關(guān)，而取自轉(zhuǎn)移患者外周靜脈的血清中的TP含量明顯增高20。Nishina測定腫瘤組織內(nèi)TP和DPD蛋白含量發(fā)

8、現(xiàn)，化療敏感的患者組中TP/DPD比率明顯高于無反應(yīng)組，TP/DPD高比率組患者化療敏感性明顯要高，而且生存期也明顯要長20。            3.2  TP相關(guān)藥物  TP可以將氟尿嘧啶類前體藥物轉(zhuǎn)化為5Fu，因為TP在腫瘤組織內(nèi)的表達高于正常組織，臨床上5Fu的前體藥物（如卡培他濱）進入患者體內(nèi)后在腫瘤組織中更容易轉(zhuǎn)化成5Fu，這種治療具有一定靶向性。有研究表明卡培他濱在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌中的總體有效率分別為36%、26%、34%21。在回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)高表達

9、的TP與卡培他濱的臨床有效性呈正相關(guān)。但目前的研究結(jié)果都局限于回顧性研究，前瞻性研究是今后這方面研究的熱點。   許多化療藥物，如紫杉醇類、環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑等也可以提高結(jié)直腸癌細(xì)胞TP的表達，而且在TP上調(diào)前可以看到TNF等細(xì)胞因子的表達增加，提示TP的上調(diào)作用是間接的。這樣，這些藥物與氟尿嘧啶類藥物同時應(yīng)用是可以提高患者化療的效果。Cassidy發(fā)現(xiàn)卡培他濱與奧沙利鉑的聯(lián)合應(yīng)用提高患者化療敏感性上有協(xié)同作用，而且可以提高患者無進展生存期和生存率22。   此外，TP抑制劑的研究也在進行中，但仍限于實驗，尚無成熟的藥物面市。經(jīng)典的TP抑制劑為6氨基5嗅

10、尿嘧啶，其他物質(zhì)都是以其為標(biāo)準(zhǔn)的。而7脫氧黃嘌呤則是第一個被純化可以抑制結(jié)腸埃希氏菌內(nèi)TP活性的嘌呤衍生物23。   TP在腫瘤組織的血管活性和抗細(xì)胞凋亡中起重要作用，因而其表達與臨床預(yù)后不良密切相關(guān)。由于其還具有轉(zhuǎn)化氟尿嘧啶類藥物前體的作用，在臨床腫瘤治療中也很重要，TP誘導(dǎo)藥物和TP抑制劑的研究仍在深入。今后要解決的問題是制定TP制床測定及相關(guān)藥物應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)；進行前瞻性TP表達與藥物敏感性和預(yù)后關(guān)系的研究；臨床患者綜合治療的個性化等問題。    參  考  文  獻   1姜麗娜，于世英，熊

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