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文檔簡介

1、胸苷磷酸化酶在結(jié)直腸癌中研究現(xiàn)狀及進展         【關(guān)鍵詞】胸苷磷酸化酶結(jié)直腸腫瘤    胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TP)在腫瘤組織中表達和活性的增高往往預(yù)示預(yù)后不良,但同時TP的表達與腫瘤細(xì)胞對于氟尿嘧啶類藥物的敏感性密切相關(guān),氟尿嘧啶類藥物在結(jié)直腸癌的化療中是最常使用的藥物,因此,TP相關(guān)臨床藥物的研究受到大家關(guān)注。本文綜述了近幾年的TP研究進展及其臨床應(yīng)用前景。   1  TP概述   1985年發(fā)

2、現(xiàn)了血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(plateletderived endothelial cell growth factor,PDECGF),它能刺激豬主動脈內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成和增殖。PDECGF被證實是45KDa的二聚體,有趨化內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)血管生成的作用,其基因定位于22號染色體的q13。與其它血管生長因子(aFGF、bFGF和VEGF)不同,PDECGF不能與肝素結(jié)合。1992年,人們發(fā)現(xiàn)PDECGF有40%氨基酸序列與大腸桿菌的TP序列一致,接著又證實PDECGF具有TP酶活性,現(xiàn)在人們已經(jīng)把PDECGF和TP看作同一種因子。   大量文獻已經(jīng)表明在許多實體瘤(如乳

3、腺癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等)和某些正常組織中(特別是肺、肝臟、脾、淋巴結(jié)和周圍淋巴細(xì)胞)TP有較高表達。姜麗娜等對胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌標(biāo)本的TP酶檢測發(fā)現(xiàn)其陽性率分別為64.6%、67.9%、80.9%、82.1%、63.8%1。一般認(rèn)為,癌細(xì)胞增殖旺盛,核酸合成活躍,TP酶的活性高,因此TP酶在腫瘤組織中表達和活性的增高往往預(yù)示預(yù)后不良,原因可能與其誘導(dǎo)血管生成和抗細(xì)胞凋亡等作用有關(guān)。   TP在腫瘤組織內(nèi)的表達已經(jīng)從不同方面進行了研究。研究顯示TP無論是蛋白水平,還是mRNA水平在許多腫瘤中的表達較正常組織都高,是正常組織中的310倍。這種高表

4、達與腫瘤的類型和其它核苷代謝酶(如胸苷酸合酶TS,二氫嘧啶脫氫酶DPD等)密切相關(guān)。近年來發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子及臨床放化療都會影響TP的表達,而TP的表達與腫瘤細(xì)胞對于氟尿嘧啶類藥物的敏感性密切相關(guān),因此其相關(guān)臨床藥物的研究受到大家關(guān)注,包括TP靶向藥物和誘導(dǎo)藥物,以及TP抑制劑等。   2  TP的基礎(chǔ)性研究   2.1  腫瘤組織中基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TP及其機制  腫瘤組織內(nèi)TP的較高表達并不代表只有腫瘤細(xì)胞表達TP,腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均可以表達TP。Kobayashi等運用免疫電子顯微技術(shù),提出TP是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,

5、在腫瘤細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中也有表達2。張繼民等在免疫組化研究中發(fā)出大多數(shù)TP陽性細(xì)胞是基質(zhì)細(xì)胞,特別是巨噬細(xì)胞、TP陽性細(xì)胞與巨噬細(xì)胞數(shù)目相關(guān)3。Nozawa等也證明間質(zhì)中的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞是腫瘤組織中TP的主要產(chǎn)生者,而且他們還發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣的TP含量較腫瘤中心和正常組織都高,而腫瘤邊緣中的黏膜下TP表達最高,肌肉中次之,漿膜下最低4。   研究發(fā)現(xiàn),許多細(xì)胞因子會影響TP的表達,諸如TNF、IL1、IL8、IFN、VEGF等能上調(diào)TP表達;而血管生成素1則相反5。低氧和低血糖可以上調(diào)腫瘤組織中的TP表達,提示微循環(huán)應(yīng)激的作用。Zhu等發(fā)現(xiàn)TNF可以提高結(jié)腸癌細(xì)胞的TP表

6、達,這一作用主要通過其型受體(TNFR2)而不是通過型受體(R1)來實現(xiàn),TP活性的提高與TPmRNA的表達水平有關(guān),與mRNA的穩(wěn)定性無關(guān)6。   2.2  TP的功能    3  TP的臨床應(yīng)用   3.1  TP與結(jié)直腸癌預(yù)后  大部分文獻報道TP的高表達與結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良有關(guān)。Tokunaga等對結(jié)直腸癌手術(shù)切除標(biāo)本的TP免疫組化染色發(fā)現(xiàn):TP的表達與組織學(xué)分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴浸潤、血管浸潤和腫瘤分級相關(guān)。而腫瘤組織中TP陰性的患者比陽性的患者術(shù)后生存率要高16。Noza

7、wa、Yasuno等人進一步研究表明TP在腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中的表達有不同的作用,由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生TP的患者預(yù)后差,而由間質(zhì)中基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的主要參與局部免疫反應(yīng),預(yù)后較好17、18。   許多研究還表明TP表達與腫瘤轉(zhuǎn)移、療效等有密切關(guān)系。Inokuchi等應(yīng)用RTPCR檢測結(jié)直腸癌原發(fā)灶與相應(yīng)肝轉(zhuǎn)移病灶中TP的mRNA水平時發(fā)現(xiàn):TP的mRNA水平在肝轉(zhuǎn)移病灶和原發(fā)灶中有明顯差異19。Haraguchi等研究結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移與TP的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)TP含量與是否轉(zhuǎn)移無關(guān),而取自轉(zhuǎn)移患者外周靜脈的血清中的TP含量明顯增高20。Nishina測定腫瘤組織內(nèi)TP和DPD蛋白含量發(fā)

8、現(xiàn),化療敏感的患者組中TP/DPD比率明顯高于無反應(yīng)組,TP/DPD高比率組患者化療敏感性明顯要高,而且生存期也明顯要長20。            3.2  TP相關(guān)藥物  TP可以將氟尿嘧啶類前體藥物轉(zhuǎn)化為5Fu,因為TP在腫瘤組織內(nèi)的表達高于正常組織,臨床上5Fu的前體藥物(如卡培他濱)進入患者體內(nèi)后在腫瘤組織中更容易轉(zhuǎn)化成5Fu,這種治療具有一定靶向性。有研究表明卡培他濱在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌中的總體有效率分別為36%、26%、34%21。在回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)高表達

9、的TP與卡培他濱的臨床有效性呈正相關(guān)。但目前的研究結(jié)果都局限于回顧性研究,前瞻性研究是今后這方面研究的熱點。   許多化療藥物,如紫杉醇類、環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑等也可以提高結(jié)直腸癌細(xì)胞TP的表達,而且在TP上調(diào)前可以看到TNF等細(xì)胞因子的表達增加,提示TP的上調(diào)作用是間接的。這樣,這些藥物與氟尿嘧啶類藥物同時應(yīng)用是可以提高患者化療的效果。Cassidy發(fā)現(xiàn)卡培他濱與奧沙利鉑的聯(lián)合應(yīng)用提高患者化療敏感性上有協(xié)同作用,而且可以提高患者無進展生存期和生存率22。   此外,TP抑制劑的研究也在進行中,但仍限于實驗,尚無成熟的藥物面市。經(jīng)典的TP抑制劑為6氨基5嗅

10、尿嘧啶,其他物質(zhì)都是以其為標(biāo)準(zhǔn)的。而7脫氧黃嘌呤則是第一個被純化可以抑制結(jié)腸埃希氏菌內(nèi)TP活性的嘌呤衍生物23。   TP在腫瘤組織的血管活性和抗細(xì)胞凋亡中起重要作用,因而其表達與臨床預(yù)后不良密切相關(guān)。由于其還具有轉(zhuǎn)化氟尿嘧啶類藥物前體的作用,在臨床腫瘤治療中也很重要,TP誘導(dǎo)藥物和TP抑制劑的研究仍在深入。今后要解決的問題是制定TP制床測定及相關(guān)藥物應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn);進行前瞻性TP表達與藥物敏感性和預(yù)后關(guān)系的研究;臨床患者綜合治療的個性化等問題。    參  考  文  獻   1姜麗娜,于世英,熊

11、慧華,等.胸苷酸磷酸化酶在癌組織中表達的研究J.中華腫瘤雜志,2004,6:297299.   2Kobayashi M,Okamoto K,Akimori T,et al.Localization of thymidine phosphorylase in advanced gastric and colorectal cancerJ.J Mol Histol,2004,35:6974.   3張繼民,劉明姬,井賢幸,等.單核巨噬細(xì)胞表達的胸苷磷酸化酶增強去氧氟尿苷抗結(jié)腸癌細(xì)胞活性J.中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84:718724.  

12、 4Nozawa T,Enomoto T,Koshida Y,et al.Specific enhanced expression of plateletderived endothelial cell growth factor in submucosa of human colorectal cancerJ.Dis Colon Rect,2004,47:20932100.   5Currie MJ,Gunningham SP,Han C,et al.Angiopoietin1 is inversely related to thymidine phosphorylase

13、 expression in human breast cancer,indicating a role in vascular remodelingJ.Clin Cancer Res ,2001,7;918927.   6Zhu GH,Lenzi M,Schwartz EL.The Sp1 transcription factor contributes to the tumor necrosis factorinduced expression of the angiogenic factor thymidine phosphorylase in human colon

14、 carcinoma cells J.Oncogene,2002,21:84778485.   7Usuki K,Gonez LJ,Wernstedt C,et al.Structural properties of 3.0 kb and 3.2 kb transcripts encoding plateletderived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase in A431 cells J.Biochem Biophy Acta,1994,1222:411414.   8Fuku

15、shima M,Okabe H,Takechi T,et al.Induction of thymidine phosphorylase by interferon and taxanes occurs only in human cancer cells with low thymidine phosphorylase activityJ.Cancer Lett,2002,10;187:103110.   9吳清,孫啟龍,丁印魯,等.TNP470對胃癌細(xì)胞株SGL7901體外血管生成擬態(tài)的抑制作用J.中國現(xiàn)代普通外科進展,2005,8(4):222223. &#

16、160; 10Jones A,Fujiyama C,Turner K,et al.Role of thymidine phosphorylase in an in vitro model of human bladder cancer invasionJ.J Urol,2002,167:14821486.   11Ishikawa F,Miyazono K,Hellman U,et al.Identification of angiogenic activity and the cloning and expression of plateletderived endoth

17、elial cell growth factorJ.Nature ,1989,338;556562.   12Kitzono M,Takebayashi Y,Ishitsuka K,et al.Prevention of hypoxiainduced apoptosis by the angiogenicfactor thymidine phosphorylase J.Biochem Biophy Res Commun,1998,253:797803.   13Ikeda R,Furukawa T,Mitsuo R,et al.Thymidine pho

18、sphorylase inhibits apoptosis induced by cisplatinJ.Biochem Biophy Res Commun,2003,301:358363.   14Jeung HC,Che XF,Haraguchi M,et al.Thymidine phosphorylase suppresses apoptosis induced by microtubuleinterfering agentsJ.Biochem Pharmaco,2005,70:1321.   15Mori S,Takao S,Ikeda R,et al.Thymidine phosphorylase suppresses Fasinduced apoptotic signal transduction independent of its enzymatic activityJ.Biochem Biophy Res Commun,2002,295:300305.   16Tokunaga Y,Hosogi H,H

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