食管癌新輔助放化療的前瞻性臨床研究

1、376臨床研究食管癌新輔助放化療的前瞻性臨床研究安豐山黃金球謝映濤陳少湖戎鐵華【摘要】目的評價術(shù)前輔助性放化療在食管癌治療中的價值期,無外科手術(shù)和放化療禁忌證的9748,49例。綜合治療組患者采用52氟脲嘧啶+順鉑(52Fu+,使用直線加速器分三野照射放療12;3治療。采用Kaplan2Meier,。結(jié)果85.4%和65.3%(P=0.0181);病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為21.7%和45.(0.0194),綜合治療組T分期比對照組亦顯著降低(P=0.0036);局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為34.8%和58.7%(P=0.0236),而手術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率兩組無明顯差異。綜合治療組生存率明顯優(yōu)于對照組,尤

2、其以輔助治療后獲得緩解的患者5年生存率最高達(dá)56.5%。結(jié)論術(shù)前放化療能降低術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、縮小腫瘤和有明顯降期作用;能降低局部和區(qū)域復(fù)發(fā)率及明顯提高患者長期生存率;能提高根治性手術(shù)切除率,并不增加手術(shù)并發(fā)癥。【主題詞】食管腫瘤/藥物療法;食管腫瘤/放射療法;食管腫瘤/外科學(xué);化學(xué)療法,輔助;放射療法,輔助AprospectivestudyofcombinedchemoradiotherapyfollowedbysurgeryinthetreatmentofesophagealcarcinomaANFeng2shan,HUANGJin2qiu,XIEYing2tao,CHENShao2h

3、u,RONGTie2hua.EsophagusCarcinomaInstituteofGuangdongProvince,Jieyang522000,China【Abstract】ObjectiveToevaluatetheeffectofcombinedchemoradiotherapyfollowedbysurgeryforpatientswithesophagealcarcinoma.MethodsNinty2sevenpatientswithstageoresophagealcarcinomawithoutcontraindicationagainstoperationandchemo

4、radiotherapy,wererandomlydividedintotwogroups:combinedgroup(GroupA)48andcontrolgroup(GroupB)49.PatientsingroupAweregivenneoadjuvanttreatmentconsistedofchemotherapywith52fluorouracilandcisplatinfor2cyclesandradiotherapyofDT36Gy/12f/17d.Threeweekslater,operationwasperformed.PatientsingroupBweregivenop

5、erationalone.SurvivalratewascalculatedwithKaplan2Meiermethod.ChiandLog2ranktestwasusedtoassessthedifferencebetweenthetwogroups.ResultsTheradicalresectabilityofgroupAandgroupBwere85.4%and65.3%(P=0.0181).Thelymphnodemetastasisrateofthetwogroupswere21.7%and45.7%(P=0.0194).TheTstageofgroupAwassignifican

6、tlylowered(P=0.0036).Thelocalandregionalrecurrencerateoftwogroupswere34.8%and58.7%(P=0.0236),whiletherewasnosignificantdifferenceinoperativecomplicationsbetweenthetwogroups.Significantimprovementinthelong2termsurvivalratewasobservedingroupA,especiallyinpatientswhoachievedpartialandcompleteresponsewi

7、thhigh52yearsurvivalrateof56.5%.ConclusionPreoperativeneoadjuvantchemoradiotherapyisabletoreducethetumorandtumorstage,lowerthelymphnodemetastasisrateandlocalorregionalrecurrencerate,alsoitcanimproveradicalresectabilityandlong2termsurvivalwithoutincreasingtheoperativecomplications.【Subjectwords】Esoph

8、agealneoplasms/drugtherapy;Esophagealneoplasms/radiotherapy;Esophagealneoplasms/surgery;Chemotherapy,adjuvant;Radiotherapy,adjuvant手術(shù)是治療食管癌的主要手段,但治療效果難以令人滿意。由于食管癌是一種全身性疾病,近年來對食管癌采取手術(shù)、放化療三位一體的綜合治療取得了一定的效果1,2,但對于新輔助放化療治療食管癌的報道尚少見。我院自1996年8月至1997年6月對食管癌患者進(jìn)行了一組術(shù)前放化療的前瞻性研究,其目的在于探討新輔助放化療在食管癌治療中的作用,現(xiàn)將結(jié)果報告如

9、下。資料與方法一、臨床資料基金項目:廣東省科委重點(diǎn)資助項目(1998071)作者單位:522000廣東省揭陽市人民醫(yī)院廣東省食管腫瘤科研中心(安豐山、黃金球、謝映濤、陳少湖);廣州中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院(戎鐵華)37797例食管癌患者均為初次治療,并經(jīng)內(nèi)鏡、CT和細(xì)胞病理學(xué)確診。術(shù)前臨床分期為、期,無鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和聲帶麻痹。血常規(guī)均正常,無心、肝、腎疾患,無放化療禁忌癥,其臨床資料見表1。表197例食管癌患者的臨床資料臨床資料例數(shù)年齡(歲)性別男女病變部位胸上段胸中段胸下段X線大體分型髓質(zhì)型潰瘍型蕈傘型病變長度(cm)2.54.44.55.45.56.46.58.08.0以上病理類型鱗

10、癌腺癌綜合組483472(平均58.4)93273657591897480結(jié)果11綜合治療毒性反應(yīng):患者的胃腸道反應(yīng)主要出現(xiàn)在化療期間,嘔吐反應(yīng)發(fā)生率占91.7%,其中輕度(14次/日)18例(37.5%),中度(56次/日)14例(29.2%),重度(10次/日以上)12例(25.0%)。109/L以下者131),9/以下者8例7(22.9%),食管狹窄引起吞咽困7例(14.6%)。全部并發(fā)癥經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn),全組患者均無因術(shù)前放化療引起死亡。21手術(shù)治療及并發(fā)癥情況:全部患者均施行了對照組493574(平均57.6)833835685102086481手術(shù)治療,手術(shù)方式根據(jù)情況選擇,胸上段

11、食管癌行右胸、腹、右頸部切口,中、下段食管癌行左胸、左頸兩切口,消化道重建方式均為胃食管頸部吻合。術(shù)中無肉眼可見病灶殘留、術(shù)后病理檢查證實切緣無瘤細(xì)胞殘留者定義為根治性切除,否則稱為姑息性切除。綜合組患者行根治性切除41例(85.4%),姑息性切除5例(10.4%),剖胸探查2例(4.2%);單純手術(shù)治療組患者行根治性手術(shù)切除32例(65.3%),姑息性切除14例(28.6%),剖胸探查3例(6.1%)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理,綜合治療組比單純手術(shù)治療組根治性切除率明顯提高(P=0.0181)。手術(shù)后并發(fā)癥主要有頸部吻合口瘺、吻合口狹窄、胸胃排空障礙、肺部感染、呼吸窘迫綜合征、喉返神經(jīng)損傷、下肢深靜脈血

12、栓形成等。兩組患者的并發(fā)癥均得到積極處理,無手術(shù)死亡。并發(fā)癥情況見表2。表2兩組食管癌患者手術(shù)并發(fā)癥情況并發(fā)癥頸吻合口瘺吻合口狹窄喉返神經(jīng)損傷肺部感染胸胃排空障礙下肢深靜脈栓塞綜合組例數(shù)百分率(%)1536012.210.96.513.00.02.2二、治療方法11分組:以抽簽方式隨機(jī)分為綜合治療組和對照組。21綜合組治療:48例患者采用新輔助放化療加手術(shù)治療。(1)化療方案:術(shù)前給予52氟脲嘧啶+順鉑(52Fu+DDP),化療2個周期。第1個周期給予52Fu1g/m,持續(xù)靜滴56h,d15;DDP25mg/m,對照組例數(shù)百分率(%)1635102.213.06.510.92.20.0靜滴,d

13、25。第2個周期52Fu劑量減半(0.5g/m2),d2125,而DDP仍按25mg/m2給藥,d2225。(2)放療:直線加速器分三野照射,從第21天開始,于17d內(nèi)分割照射12次,總劑量36Gy。這種加速治療方案所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)與30d內(nèi)給予22次分割照射,劑量44Gy的標(biāo)準(zhǔn)放療計劃相當(dāng)。(3)手術(shù)治療:在第60天(即放療結(jié)束后3周)進(jìn)行。31對照組治療:49例患者采用單純手術(shù)治療。41資料分析和統(tǒng)計:采用SPSSversion8.0軟件31腫瘤分期:除剖胸探查的5例患者外,全部患者的手術(shù)切除標(biāo)本均做病理學(xué)檢查。綜合治療組術(shù)后病理檢查結(jié)果分4級:級:無變化;級:仍有大片腫瘤病灶;級:僅有

14、散在腫瘤病灶(部分緩解);級:腫瘤全部消退(完全緩解)。根據(jù)此分級標(biāo)準(zhǔn),綜合治療組級11例,級12例。綜合治療組46例患者中,有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者10例(21.7%),進(jìn)行檢驗和生存率分析。378表3兩組食管癌患者TNM分期情況分期T分期T0TisT1T2T3T4N分期N0N1綜合治療組(46例)121186453610對照組(46例)0001323102521Kaplan2M21例(45.7%)1997年第5版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM分期,3。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理,兩組患者T分期(P=0.0036)和N分期(P=0.0194)差異均有顯著性,綜合治療組分期明顯降低。41治療后患者的腫瘤復(fù)發(fā)和生存情況:(1)全5

15、年生存率最高達(dá)56.5%(13/23),未緩解組患者5年生存率26.1%(6/23)。討論食管癌在我國發(fā)病率較高,治療效果不滿意。手術(shù)仍是主要治療手段。黃國俊等3報道1647例食管癌根治手術(shù)的遠(yuǎn)期結(jié)果,2年生存率為52.8%,5年生存率為29.6%,原發(fā)灶復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響長期生存的主因。盡管國外有報道4,5,廣泛的食管癌根治性切除術(shù)有望將食管癌患者的5年生存率提高到38%44%,但這種廣泛性切除術(shù)僅適合于有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無全身微轉(zhuǎn)移灶的患者,這僅占食管癌患者的小部分,對大多數(shù)食管癌患者而言,進(jìn)行綜合治療是有必要的。我們的研究結(jié)果表明,術(shù)前輔助性放化療能顯著地提高食管癌根治性切除率,本組達(dá)

16、到85.4%。其原因是多方面的,除了與化療第2周期52Fu劑量減半,減少了對消化道黏膜的毒性以及放射治療照射野被限制在腫瘤上下4cm的正常食管之間從而減輕了對正常組織的損傷外,更主要是由于新輔助治療使部分、期腫瘤患者獲得了部分或完全緩解,從而有利于手術(shù)切除。對術(shù)前輔助性放化療獲得完全緩解的食管癌患者是否需要手術(shù)治療是一個值得討論的問題。理論上,如果治療后能準(zhǔn)確評價療效,那么對于取得100%緩解的患者可以不做手術(shù)治療。但目前包括CT檢查、超聲內(nèi)鏡檢查在內(nèi),均不能對食管癌進(jìn)行準(zhǔn)確分期并評價輔助治療的效果。本組患者經(jīng)輔助治療后,表面看來完全緩解者,手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)病理檢查仍有47.8%有腫瘤細(xì)胞殘留,

17、其中3例完全緩解者有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)能夠解釋食管癌經(jīng)放化療后易于復(fù)發(fā)的原因。因而,輔助治療取得緩解的患者仍有必要手術(shù)治療。我們的研究結(jié)果證實,術(shù)前放化療能明顯提高部患者手術(shù)切除后均定期隨防至2002年6月,平均隨訪34.12個月,隨防率100%。除剖胸探查的5例患者外,治療后綜合治療組46例患者中,局部復(fù)發(fā)4例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并有局部復(fù)發(fā)7例;單純手術(shù)組46例患者中,局部復(fù)發(fā)8例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并有局部復(fù)發(fā)9例。綜合治療組總復(fù)發(fā)率明顯低于單純手術(shù)治療組,差異有顯著性(P=0.0236)。(2)綜合治療組和對照組患者治療后生存5年以上者分別為19例(41.3%)和12例

18、(26.1%),兩組患者的Kaplan2Meier生存曲線見圖1,經(jīng)Logrank檢驗,綜合治療組患者生存期明顯延長(P=0.0355)。(3)將綜合治療組患者根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果細(xì)分為緩解組(CR+PR=23例)和未緩解組(NR=23例),并對其進(jìn)行生存率分析,其Kaplan2Meier生存曲線見圖2,經(jīng)Logrank檢驗,緩解組患者生存期明顯長于未緩解組(P=0.043)。緩圖1綜合治療組和對照組Kaplan2Meier生存曲線379食管癌患者的5年生存率,尤其對輔助治療后取得了部分或完全緩解的患者,更是如此。宏觀上,患者生存率的提高是由于術(shù)前輔助治療提高了食管癌根治性切除率,降低了TNM

19、分期和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率,控制和減少了局部復(fù)發(fā);在微觀上,我們分析這可能與術(shù)前放化療殺滅了亞臨床病灶及淋巴結(jié)引流區(qū)域不能觀察到的淋巴結(jié)有關(guān),并可防止血行轉(zhuǎn)移。而經(jīng)術(shù)前輔助治療不能獲得緩解的食管癌患者,5年生存率并無提高,我們認(rèn)為這與腫瘤的高侵襲性有關(guān),而非延遲手術(shù)所致,期有關(guān)。治療,以爭取手術(shù)機(jī)會,根治性切除術(shù),能取得相當(dāng)好的治療效果?；颊咝g(shù)前輔助性放化療所引起的胃腸道反應(yīng)、吞咽困難和吞咽疼痛等副反應(yīng),經(jīng)對癥處理后均能耐受,白細(xì)胞及血小板下降多在短期內(nèi)恢復(fù),不影響手術(shù)治療。手術(shù)所見:病灶周圍的癌組織及炎性浸潤有所消退,腫瘤有不同程度縮小、變軟,甚至完全消失,淋巴結(jié)也有不同程度變軟;食管床及縱隔胸

20、膜有輕度充血、水腫;正常食管壁也有輕度充血、水腫,但無組織增厚改變;頸段食管和胃壁充血、水腫不明顯。由于胃食管重建均在頸部進(jìn)行,并不影響吻合口愈合,因而綜合治療組吻合口瘺發(fā)生率并不比單純手術(shù)組高。術(shù)前輔助治療并不增加手術(shù)難度,只是術(shù)中滲血比單純手術(shù)組多,術(shù)中及時使用止血藥物可彌補(bǔ)這一不足。綜合治療組術(shù)后其他并發(fā)癥也不比單純手術(shù)組多見,并未增加手術(shù)死亡率。我們認(rèn)為,。;能降低局部和區(qū)域;能提高根治性手術(shù)切除率,并不增加手術(shù)并發(fā)癥。參考文獻(xiàn)1汪楣,谷銑之,黃國俊,等.食管癌術(shù)前放射治療的前瞻性臨床研究.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2001,10:1682170.2王春利,丁悌,常林寶,等.食管癌綜合治療與

21、單一手術(shù)治療的比較.中華腫瘤雜志,2001,23:2542255.3黃國俊,汪良駿,張大偉,等.食管癌外科治療的遠(yuǎn)期結(jié)果.中華外科雜志,1987,25:4492451.4LerutT,DeLeynP,CoosemansW,etal.Surgicalstrategiesinesophagealcarcinomawithemphasisonradicallymphadenectomy.AnnSurg,1992,216:5832590.5AkiyamaH,TsurumaruM,UdagawaH,etal.Radicallymphnodedissectionforcancerofthethoracicesophagus.AnnSurg,1994,220:3642373.(收稿日期:2002208216)環(huán)氧化酶22在食管上皮癌變過程中的表達(dá)張林西齊鳳英左連富林培中郭建文劉江惠【主題詞】食管腫瘤;環(huán)氧化酶