藥物化學結(jié)構(gòu)修飾和新藥開發(fā)的途徑及優(yōu)化方法

1、藥物化學結(jié)構(gòu)修飾定義 :藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾是基于藥物原有的基本化學結(jié)構(gòu),僅對其中某些官能團進 行化學修飾,通過修飾可能會改變原有的理化性質(zhì),使藥物更適合于臨床應(yīng)用的需求。 藥物在研究和應(yīng)用的過程中,常會出現(xiàn)一些影響藥物發(fā)揮應(yīng)有的作用和影響藥物應(yīng)用 的因素。如藥代動力學性質(zhì)不理想而影響藥物的吸收,導致生物利用度低,或由于化學結(jié) 構(gòu)的特點引起代謝速度過快或過慢等情況 ; 也會由于藥物作用的特異性不高, 產(chǎn)生毒副作用 ; 還有一些其他原因,如化學穩(wěn)定性差、溶解性能差、有不良的氣味或味道、對機體產(chǎn)生刺 激性或疼痛等。這就需要對藥物的化學結(jié)構(gòu)進行修飾,以克服上述缺點,提高藥物的活性 和增強療效。藥物化學

2、結(jié)構(gòu)修飾的目的:1、提高藥物對靶部位的選擇性:抗腫瘤藥物磷雌酚 -己烯雌酚 SMZ-N-?；?-谷 氨酰衍生物。3、延長藥物的作用時間:用油劑給藥睪酮制成前藥氟奮乃靜。4、改善藥物的吸收:提高生物利用度增大脂溶性。5、改善藥物的溶解性:阿昔洛韋制成前藥苯妥英成酯。6、降低藥物的毒副作用:增加選擇性、延長半衰期、提高生物利用度。7、發(fā)揮藥物配伍作用。具體地如下:1 改善藥物的吸收性能改善藥物吸收的性能是提高藥物生物利用度的關(guān)鍵, 而藥物的吸收性能與其 脂溶性和水溶性有密切的關(guān)系, 當兩者的比例適當時, 才有利于吸收。 如噻嗎洛 爾(Timolol 為 受體阻斷劑,臨床上用于治療青光眼和降低眼壓。

3、由于極性 強(pka9.2和脂溶性差(lgp=-0.04,難于透過角膜,將其結(jié)構(gòu)中的羥基丁 酸酯化后,得到丁酰噻嗎洛爾,其脂溶性增高(lgp=2.08,制成的滴眼劑透過 角膜的能力增加 46倍,進入眼球后,經(jīng)酶水解再生成噻嗎洛爾而起作用。氨 芐西林(Ampicillin 含有游離的氨基和羥基,極性較強,口服生物利用度 較低,將其羥基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林(Pivanpicillin ,由于羥基 極性基因的?；?增加了脂溶性,在體內(nèi)可被定量吸收,酯鍵在酶催化下水解, 產(chǎn)生原藥氨芐西林。2 延長藥物的作用時間延長藥物的作用時間主要是減慢藥物的代謝速度和排泄速率,延長藥物的半 衰期,增加藥物

4、在組織內(nèi)的停留時間。這種修飾方法對于需要長期服藥的病人, 或服藥比較困難的病人, 以及慢性病患者的藥物治療帶來很大的方便。 例如, 精 神分裂癥患者的治療需要長期使用抗精神病藥物氟奮乃靜(Fluphenazine , 若使用氟奮乃靜鹽酸鹽, 通過肌肉注射給藥, 由于吸收代謝快, 藥效只能維持一 天。 但若將其結(jié)構(gòu)中的羥基酯化, 制成氟奮乃靜庚酸酯或氟奮乃靜癸酸酯, 在體 內(nèi)可以慢慢分解釋放氟奮乃靜,效果可以分別延長至 24周。為了延長甾體激素類藥物在體內(nèi)存留的時間,通常將其結(jié)構(gòu)中的酚羥基或羥 基酯化, 減緩藥物在體內(nèi)的代謝速度。 另一方面, 酯化了的藥物在體內(nèi)逐漸分解 釋放, 達到長效化的目的

5、。 例如 :丙酸睪酮是針對睪酮結(jié)構(gòu)中 17位羥基易氧化的 特點, 將該羥基用丙酸酯化后得到的藥物。 丙酸睪酮可制成油溶液經(jīng)肌肉注射給 藥,有長效作用,進入體內(nèi)后逐漸水解釋放出睪酮而起作用。3 增加藥物對特定部位作用的選擇性通過適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾能夠選擇性地將藥物轉(zhuǎn)運和濃集到作用部位,減少在其 他組織或非作用部位的分布, 不僅能增加藥效而且能降低藥物的毒副作用。 例如 腎上腺素能受體阻斷劑可爾特羅(Colterol 臨床可用于解除平滑肌痙攣,為 了增強其對支氣管平滑肌的解痙作用, 將可爾特羅結(jié)構(gòu)中的酚羥基用對甲苯甲酰 氯?；玫诫p對甲苯酸酯比托特羅(Bitolterol ,可選擇性地集中于肺部,然后

6、 被肺組織中的酯酶水解成可爾特羅,特異性地發(fā)揮解除支氣管平滑肌痙攣的作 用。在抗腫瘤藥物的研究中,為了提高抗腫瘤藥物的選擇性,減少藥物對正常組 織的毒副作用, 希望藥物能較多地進入腫瘤組織中。 例如氟尿嘧啶 (Fluorowracil 制成去氧氟尿苷(Doxifuridine ,進入體內(nèi)后利用腫瘤組織和正常組織中酶活 性的差異(腫瘤組織中尿嘧啶核苷磷酸酶有較高的活 性,使去氧氟尿苷水解 成氟尿嘧啶, 發(fā)揮抗腫瘤作用。 或利用腫瘤組織對氨基酸的需求量比較大的特點, 將氨 基酸引入氮芥類藥物中,如在氮芥(Chlomethine 結(jié)構(gòu)中引入苯丙氨酸得到美 法侖(Melphalen ,使其較多地富集在

7、腫瘤組織中。4 降低藥物的毒副作用羧酸和酚類變成酯后其毒副作用往往會減低,在體內(nèi)又可以水解產(chǎn)生原藥。 例如 :阿司匹林(Aspirin ,由于具有較強的酸性,使用中對胃腸道具有刺激作 用, 嚴重者會引起潰瘍和消化道出血。 將阿斯匹林與另一個解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨 基酚(Paracetamol 利用拼合的方法形成酯,得到貝諾酯(Benorilate ,在 體內(nèi)水解得到兩種藥物且同時發(fā)揮作用,降低了阿司匹林對胃腸道的刺激作用。5 提高藥物的穩(wěn)定性前列腺素 E 2 (ProstaglandinE 2 化學性質(zhì)不穩(wěn)定,因為其分子結(jié)構(gòu)上含 有 -羥基環(huán)戊酮和游離的羧基結(jié)構(gòu), 在酸催化下易失水成不飽和環(huán)酮前列

8、腺 A 2 而失效,若將前列腺素 E 2 的酮基制成乙二醇縮酮,同時在羧基上酯化得到穩(wěn) 定的固體產(chǎn)物,可提高其化學穩(wěn)定性。6 改善藥物的溶解性能藥物發(fā)揮藥效的重要前提是首先藥物要到達作用部位,并形成一定的濃度。 而對于一些水不溶性藥物, 由于在水溶液中溶解度低, 不僅影響到其在體內(nèi)的轉(zhuǎn) 運過程和作用部位的有效濃度,而且還影響劑型的制備和使用。例如雙氫青蒿素 (Dihydroaitemisinin 的抗瘧活性強于青蒿素 (Artemisinin , 但水溶性低,不利于注射應(yīng)用,將其制成青蒿琥酯(Artesunate ,利用琥珀酸 具有雙羧酸官能團, 一個羧基與雙氫青蒿素形成單酯, 另一個游離羧基

9、可形成鈉 鹽來增加水溶性, 不僅可以制成注射劑, 而且還提高了生物利用度, 臨床用于治 療各種瘧疾。7 消除不適宜的制劑性質(zhì)藥物的苦味和不良氣味常常影響患者,特別是兒童用藥。例如,克林霉素(Clin-damycin ,注射使用時會引起疼痛,而在口服給藥時味道較苦,為了改 變這一性質(zhì), 將克林霉素形成磷酸酯, 可以解決注射疼痛問題, 若將克林霉素制 備成棕櫚酸酯則可解決口服時味苦的缺陷?？肆置顾氐倪@ 2個酯進入體內(nèi)后會 經(jīng)過水解生成克林霉素發(fā)揮作用。修飾的方法:一·成鹽修飾:適于具酸性和堿性基團的藥物1、酸性藥物的成鹽修飾。2、堿性藥物的成鹽修飾:脂肪氨基堿性強成無機酸鹽,芳香氨基堿性弱作有機 酸鹽,降低毒性。二、成酯及成酰胺:1、具羧基成酯:布洛芬萘普生。2、具羥基成酯:可延長藥物的半衰期甲硝唑紅霉素。3、具氨基成酰胺:增加藥物的組織選擇性溶肉瘤素氨基甲?；傻讋e嘌醇絲 裂霉素。三、具羰基藥物、開環(huán)、成環(huán)修飾:新藥開發(fā)的途徑和優(yōu)化方法一、先導化合物的發(fā)現(xiàn) :1、從天然資源中篩選先導化合物:青蒿素2、組合化學:駢和原理3、活性代謝物中發(fā)現(xiàn)先導化合物:地