腫瘤熱療的研究進(jìn)展

1、腫瘤熱療的研究進(jìn)展        【關(guān)鍵詞】  腫瘤;熱療;綜述    腫瘤熱療是近年來較快的一種腫瘤手段，是指其通過各種致熱源的熱效應(yīng)，將腫瘤區(qū)或全身加熱至有效治療溫度范圍，并維持一定時(shí)間以殺滅腫瘤細(xì)胞一種治療方法1。    熱療作為一種物理治療方法，同化療、放療相比其最大優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)或微創(chuàng)，能有效緩解患者疼痛，提高患者生活質(zhì)量。而且，腫瘤部位的溫度升高具有許多有益的生效應(yīng)，如：腫瘤部位的血流減少，細(xì)胞膜變化，酸中毒，ATP降低，影響DNA復(fù)制，

2、增強(qiáng)免疫反應(yīng)，因而在腫瘤治療中具有良好的應(yīng)用前景2,3。1  腫瘤熱療的機(jī)制1.1  間接殺傷腫瘤細(xì)胞    研究證實(shí),通過加熱可使本來血流緩慢的腫瘤組織血管發(fā)生淤滯，致使腫瘤組織的溫度高于腫瘤臨近正常組織，其溫差可達(dá)510 ，這個(gè)溫度差使熱能殺滅癌細(xì)胞而又不會(huì)損傷正常組織細(xì)胞。熱療時(shí)，一方面由于腫瘤組織的微循環(huán)障礙，另一方面腫瘤周圍正常組織的血管反應(yīng)性擴(kuò)張，血流發(fā)生改道現(xiàn)象，從而造成腫瘤組織的血流進(jìn)一步減少，導(dǎo)致腫瘤組織的缺氧狀態(tài)，腫瘤組織因長(zhǎng)期處于低氧、低營(yíng)養(yǎng)、低血流量的狀態(tài)，瘤細(xì)胞的無氧代謝增加，乳酸堆積，因此,常處于酸性狀態(tài)。加熱可使腫

3、瘤組織灌流量顯著下降，加劇組織內(nèi)乏氧，使酸性代謝產(chǎn)物乳酸和羥丁酸含量明顯增加，腫瘤內(nèi)pH值迅速降低，而降低pH值能增加熱療細(xì)胞的殺滅作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡4。1.2  對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用    細(xì)胞膜在常溫下呈液晶相，細(xì)胞膜的各種主要功能都與膜的流動(dòng)性密切相關(guān)。熱療可直接作用于細(xì)胞膜的主要成分，使細(xì)胞膜液晶相發(fā)生改變，引起膜的流動(dòng)性和通透性改變，導(dǎo)致附在膜上的蛋白質(zhì)特別是酶系統(tǒng)活性降低、失活或膜蛋白脫落異位。其次熱療抑制了RNA、DNA和蛋白質(zhì)的合成，特別是DNA的合成，即使熱療停止后亦長(zhǎng)時(shí)間受抑制5。超微結(jié)構(gòu)證實(shí)，癌細(xì)胞線粒體膜、溶酶體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

4、膜在熱療后均發(fā)生破壞，且由于溶酶體酸性水解酶的大量釋放，導(dǎo)致胞膜破裂，細(xì)胞質(zhì)外溢，癌細(xì)胞死亡。此外，熱療還可導(dǎo)致細(xì)胞骨架損傷。1.3  誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡    細(xì)胞凋亡是細(xì)胞對(duì)內(nèi)外界信號(hào)刺激后做出的應(yīng)答反應(yīng)，是一種受基因控制并按一定程序進(jìn)行的細(xì)胞主動(dòng)死亡，近年來熱療能促使細(xì)胞凋亡的作用引起了廣泛關(guān)注。Rong6等報(bào)道Dunn骨肉瘤細(xì)胞在43.5 持續(xù)1 h加溫后即可產(chǎn)生凋亡細(xì)胞，6 h凋亡細(xì)胞的凋亡率最多。曹智剛等研究發(fā)現(xiàn)，在42 以上熱療聯(lián)合化療使患者膽管癌細(xì)胞凋亡率顯著增加。1.4  抑制腫瘤血管生成    腫瘤細(xì)

5、胞增殖時(shí)阻礙血流，造成低氧、低pH狀態(tài)，從而增強(qiáng)了熱對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷。熱療可使腫瘤內(nèi)血流的增加少于正常組織，因此，腫瘤內(nèi)熱的消散比正常組織慢，這種不完善的腫瘤血管易遭受損傷。熱療還通過抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮因子及其產(chǎn)物的表達(dá)而阻礙腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)的再塑性，抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。1.5  熱療與放療的協(xié)同增敏作用    熱療與放射治療同時(shí)進(jìn)行可增強(qiáng)放射治療對(duì)細(xì)胞的效應(yīng)，克服兩者的缺陷，起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)增敏的作用，可以提高許多化療藥物的抗腫瘤能力，同時(shí)降低癌細(xì)胞對(duì)多種藥物的抗藥性。吳皓等7在應(yīng)用加熱與化療藥物紫杉醇聯(lián)合對(duì)人舌癌Tca8113細(xì)胞

6、增殖的影響研究中發(fā)現(xiàn)，加熱可增強(qiáng)紫杉醇對(duì)Tca8113的細(xì)胞毒作用，在小劑量化療藥物作用時(shí)，41 的溫?zé)嶙饔眉瓤擅黠@提高紫杉醇對(duì)細(xì)胞的抑制作用，又具有穩(wěn)定的熱、藥協(xié)同效能。1.6  可提高免疫功能    熱療尤其是全身熱療可提高免疫功能，高溫可促進(jìn)免疫細(xì)胞包括殺傷(NK)細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)細(xì)胞因子的合成及增強(qiáng)免疫。王升志等8研究發(fā)現(xiàn)，熱化療可以明顯提高領(lǐng)面部鱗癌細(xì)胞熱休克蛋白70(HSP70)在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，HSP70通過其抗原遞呈等系列免疫效應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。2  腫瘤熱療的臨床應(yīng)用研究  

7、60; 外國(guó)學(xué)者Atanackovic等9研究報(bào)道，給各種惡性腫瘤患者41.8 全身熱療后，NK細(xì)胞和CD56+CTL立即明顯升高，5 h后降至原來水平；另外，5 h后還伴有IL6和TNF升高，但I(xiàn)L6逐漸降低，24 h恢復(fù)到原來水平；24 h后4/5的患者CD8+T細(xì)胞內(nèi)IFN和TNF升高，伴有CD56和CD69升高，且48 h到高峰。有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，熱療可以提高NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用，通過測(cè)定乳酸脫氫酶的釋放來評(píng)估高溫通過NK細(xì)胞對(duì)骨肉瘤和軟骨肉瘤的殺傷作用，都有明顯的升高。    目前，我國(guó)臨床應(yīng)用的熱療主要有微波熱療、超聲聚焦熱療、射頻熱療和內(nèi)生場(chǎng)熱

8、療。2.1  微波熱療    微波是指頻率從300300 000 MHz的電磁波。微波治療腫瘤是在腫瘤內(nèi)直接插人針狀電極，通電后微波電極末端的微波輻射器產(chǎn)生熱效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤組織凝固性壞死，從而達(dá)到對(duì)腫瘤治療的目的。劉先領(lǐng)等10將138例晚期惡性腫瘤患者分為A組(單純化療組)和B組(除化療外，予以UHR2 000高功率聚束微波熱療系統(tǒng)加溫)，結(jié)果A組有效率為39.7%,B組有效率達(dá)到了58.6%,B組有效率明顯高于A組。2.2  超聲聚焦熱療    高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)是利用超聲波穿透性和可匯聚性的特點(diǎn)，將高強(qiáng)

9、度超聲波穿過皮膚匯聚于深部腫瘤內(nèi)，在焦點(diǎn)處產(chǎn)生瞬間高溫，直接破壞腫瘤。超聲聚焦熱療可以緩解癌性疼痛，改善生患者活質(zhì)量，其近期療效確切、安全。蔡茂懷等11對(duì)23例不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌進(jìn)行高能聚焦超聲熱療為主的綜合治療，治療后56.5%的病人疼痛患者完全緩解，37.8%的患者部分緩解;23例患者治療后食欲增加，睡眠及生活自理能力改善。譚邦啟等12對(duì)68例肝癌患者采用超聲聚焦熱療后發(fā)現(xiàn)，患者肝痛、腹脹、黃疽、腹水、肝大等癥狀、體征得到明顯改善，治療有效率達(dá)到48.5%，半年內(nèi)的生存率達(dá)87.5%，且治療期間未發(fā)生任何并發(fā)癥。1      

10、0;  2.3  射頻熱療    射頻即無線電頻率，在臨床熱療中常采用頻率在100 MHz以下的電磁波。射頻熱療被認(rèn)為是惡性腫瘤最有效的方法之一。南京紅十字救護(hù)中心的任曉紅13在對(duì)82例晚期惡性腫瘤進(jìn)行射頻透熱治療中發(fā)現(xiàn)，射頻熱療對(duì)惡性腫瘤療效確患者切，82例患者經(jīng)近7個(gè)月的射頻熱療后完全緩解率達(dá)5.85%，部分緩解率達(dá)59.76%，有效率達(dá)到65.6%。生活質(zhì)量包括食欲、睡眠、疼痛、家庭理解與配合、對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)等，得分從(36.00±4.85)分上升到(51.00±6.23)分。2.4  內(nèi)生場(chǎng)熱療&#

11、160;   內(nèi)生場(chǎng)熱療系統(tǒng)是一種無創(chuàng)治療腫瘤的新技術(shù)，主要采取兩組高頻源交叉作用形成內(nèi)生場(chǎng)，從而產(chǎn)生內(nèi)熱，對(duì)腫瘤進(jìn)行治療。內(nèi)生場(chǎng)熱療是最新一代的熱療系統(tǒng)，具有無創(chuàng)傷、無痛苦、無不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，延長(zhǎng)了患者的生命，減輕了患者的痛苦，提高了患者的生活質(zhì)量。林顯敢等11,12對(duì)74例晚期惡性腫瘤患者進(jìn)行內(nèi)生場(chǎng)熱療，在內(nèi)生場(chǎng)治療過程中均未采用任何方式的麻醉，治療過程中不伴疼痛。在治療一段時(shí)間后10例患者完全緩解，23例部分緩解，有效率達(dá)44.6%, 74例患者中合并不同程度疼痛者47例，經(jīng)內(nèi)生場(chǎng)熱療后，87.2%有不同程度的緩解。3  展望    合理、有效地利用熱