時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥課件

1、時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥1時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥2 嗎啡15：00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時(shí)給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。 賽賡定的抗組織胺作用在7：00時(shí)給藥，療效可持續(xù)1517h，而19：00時(shí)給藥則只能維持68h。給藥時(shí)間與療效有密切關(guān)系。時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥3度冷丁早晨6：00時(shí)肌注，比晚上18：00時(shí)23：00時(shí)肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00時(shí)肌注藥物的半衰期為6.46h1.97h、總清除率為605236ml/min。18:00時(shí)23:00時(shí)肌注藥物的半衰期為3.46h0.8h、總清除率為1029226ml/min。藥物動(dòng)力學(xué)也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合

2、理用藥4青霉素皮試每日節(jié)律為，陽性反應(yīng)率在7：00時(shí)11：00時(shí)最低，23：00時(shí)最高。糖尿病病人對(duì)胰島素的敏感時(shí)間在4：00時(shí)左右，若此時(shí)給于最低用量，可獲得滿意的療效。心臟病人對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性以4：00時(shí)為最高，比其他時(shí)用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。 時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥5時(shí)辰藥理學(xué)時(shí)辰藥理學(xué)時(shí)辰藥理學(xué)（chronopharmacology，時(shí)間藥理學(xué)，時(shí)間藥理學(xué)）：是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)）：是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學(xué)。系的科學(xué)。研究內(nèi)容研究內(nèi)容時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)：時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)：研究機(jī)體的生物節(jié)律對(duì)藥物作用或藥物體內(nèi)過研究機(jī)體的生物

3、節(jié)律對(duì)藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響程的影響時(shí)辰藥效學(xué)：時(shí)辰藥效學(xué)：研究藥物在機(jī)體生物節(jié)律的影響下對(duì)機(jī)體作用研究藥物在機(jī)體生物節(jié)律的影響下對(duì)機(jī)體作用時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥6口服藥物 藥物臨床效果：時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥7有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程(藥劑學(xué)相)。成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程(藥動(dòng)學(xué)相)。到達(dá)作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程(藥效學(xué)相)。藥理作用出現(xiàn)后，與其他各習(xí)素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程(藥物治療學(xué)相)。時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥8機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥9機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響 一些藥物

4、的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。 茶堿茶堿阿米替林阿米替林時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥10機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物分布、蛋白結(jié)合的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對(duì)于血血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動(dòng)態(tài)、藥效漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動(dòng)態(tài)、藥效也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。地西泮地西泮口服給藥口服給藥靜脈注射給藥靜脈注射給藥時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥12機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已報(bào)告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。環(huán)己巴比妥(

5、依維本)引起的睡眠持續(xù)時(shí)間在肝臟代謝酶活性最低的時(shí)間段最長，酶活性最高時(shí)間段最短，與人睡眠持續(xù)時(shí)間和藥物動(dòng)態(tài)結(jié)果相一致。時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥13機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響 尿的pH有晝夜節(jié)律性。水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。慶大霉素的排泄也存在晝夜節(jié)律。時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥14機(jī)體節(jié)律性對(duì)反復(fù)給藥時(shí)藥物動(dòng)態(tài)的影響 一次給藥時(shí)機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物動(dòng)態(tài)產(chǎn)生的影響在反復(fù)給藥、血藥濃度已達(dá)坪時(shí)同樣表現(xiàn)出來。例：丙戊酸鈉 時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥15機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥效學(xué)的影響機(jī)體節(jié)律性不只對(duì)藥動(dòng)學(xué)方面有影響，對(duì)機(jī)體節(jié)律性不只對(duì)藥動(dòng)學(xué)方面有影響，對(duì)藥物的效果、毒

6、性也有影響藥物的效果、毒性也有影響HMG-CoA還原酶抑制劑茶堿 時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥16時(shí)辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用時(shí)間治療時(shí)間治療(chronotherapy):(chronotherapy):是指在實(shí)際藥物治療是指在實(shí)際藥物治療中應(yīng)用時(shí)辰藥理學(xué)的知識(shí)來提高療效，減少不良中應(yīng)用時(shí)辰藥理學(xué)的知識(shí)來提高療效，減少不良反應(yīng)的治療方法。這個(gè)研究領(lǐng)域叫反應(yīng)的治療方法。這個(gè)研究領(lǐng)域叫時(shí)間治療學(xué)時(shí)間治療學(xué)（chronotherapeuticschronotherapeutics）。）。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就

7、可律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥糖皮質(zhì)激素 在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(shí)在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(shí)( (早晨早晨7 78 8時(shí)時(shí)) )一次給藥一次給藥對(duì)下丘腦對(duì)下丘腦- -垂體垂體- -腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為為3 34 4次的給藥方法輕得多。次的給藥方法輕得多。 如果在遠(yuǎn)離峰值時(shí)的夜間給藥，則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素如果在遠(yuǎn)離峰值時(shí)的夜間給藥，則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。的釋放。而使其在第二天仍處

8、于很低的水平。 如皮質(zhì)激素用量過大，對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)如皮質(zhì)激素用量過大，對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d2d，至第三個(gè)周期方能恢復(fù)正常節(jié)律。，至第三個(gè)周期方能恢復(fù)正常節(jié)律。 時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥 糖尿病人在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早糖尿病人在空腹時(shí)的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。 胰島素的降血糖作用，對(duì)于正常人或糖尿病人來說，上胰島素的降血糖作用，對(duì)于正常人或糖尿病人來說，上午午1010時(shí)降血糖作用較下午強(qiáng)。時(shí)降血糖作用較下午強(qiáng)。 盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿盡管如此，糖

9、尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值( (早晨糖早晨糖耐量試驗(yàn)最差耐量試驗(yàn)最差) )，而且其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大。，而且其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大。胰島素時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥19人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動(dòng)。即上午9一10時(shí)，下午16-19時(shí)最高，從晚上18時(shí)起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2一3時(shí)最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h 出現(xiàn)，2-3h達(dá)峰。高血壓病人應(yīng)將服藥時(shí)間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時(shí)和下午14時(shí)兩次為宜，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓波動(dòng)的兩個(gè)高峰期同步化

10、，產(chǎn)生最好的降壓效應(yīng)。心血管藥物 時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥20心力衰竭病人對(duì)洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時(shí)最高，比其他時(shí)間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雨和氣壓低時(shí)，人體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)。如在早晨或遇有暴風(fēng)雨時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥21抗哮喘藥物2受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時(shí)達(dá)到較高血藥濃度。 茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點(diǎn)，也可采取日低夜高的給藥劑量。 時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥22正常組織的細(xì)胞周期存在著日周期節(jié)律性?？鼓[瘤藥物時(shí)辰藥理學(xué)及臨床合理用藥23不同的抗腫瘤藥物具有不同的時(shí)間藥理學(xué)特點(diǎn)。不同的抗腫瘤藥物具有不同的時(shí)間藥理學(xué)特點(diǎn)。不同類型的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性，即在一不同類型的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性，即在一天中的某一時(shí)刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)要天中的某一時(shí)刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)要比其他時(shí)刻更多。比其他時(shí)刻更多。正常人體組織對(duì)化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在著時(shí)間差正常人體組織對(duì)化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在著時(shí)間差異性。異性。掌握和利用腫瘤與機(jī)體對(duì)藥物反映的時(shí)間規(guī)律，可以獲得掌握和利