工藝確認(rèn) 工藝驗(yàn)證

1、精選文檔1. 工藝驗(yàn)證系列：第一節(jié)-工藝驗(yàn)證概述及傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證1.1. 工藝驗(yàn)證的定義工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證可以有不同的驗(yàn)證方法，一般包括：傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證（前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證）以及基于生命周期的工藝驗(yàn)證（工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝確認(rèn)）。工藝驗(yàn)證不應(yīng)該是一次性的事情。鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)采用新的工藝驗(yàn)證方法，即基于生命周期的方法，將工藝研發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)工藝確認(rèn)相結(jié)合，來(lái)確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)。1.2. 工藝驗(yàn)證的一般原則工藝驗(yàn)證的方法和方針應(yīng)該有文件記錄，例如，在驗(yàn)證總計(jì)劃中規(guī)定。采用新的

2、生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行的首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果采用簡(jiǎn)略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證，或適當(dāng)減少驗(yàn)證批次。工藝驗(yàn)證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定工藝驗(yàn)證批次數(shù)和取樣計(jì)劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。 企業(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證。對(duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書(shū)面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。工藝驗(yàn)證一

3、般在支持性系統(tǒng)和設(shè)備確認(rèn)完成后才可以開(kāi)始。在某些情況下，工藝驗(yàn)證可能與性能確認(rèn)同步開(kāi)展。用于工藝驗(yàn)證的分析方法已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。日常生產(chǎn)操作人員及工藝驗(yàn)證人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。工藝驗(yàn)證在執(zhí)行前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識(shí)并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)等驗(yàn)證方式，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后可進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。對(duì)于既有產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制必須符合上市授權(quán)，并符合當(dāng)前對(duì)該產(chǎn)品類(lèi)型的許可標(biāo)準(zhǔn)。如果需要的話(huà)，應(yīng)提交上市授權(quán)變更。對(duì)從一個(gè)場(chǎng)所轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)場(chǎng)所

4、或者在相同場(chǎng)所的產(chǎn)品工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證批的數(shù)目可以通過(guò)括號(hào)法減少。然而，現(xiàn)有的產(chǎn)品知識(shí)，包括以前的工藝驗(yàn)證內(nèi)容，應(yīng)該是合適的。如果合理，不同的規(guī)格、批量和包裝量/容器類(lèi)型的工藝驗(yàn)證的選擇也可以使用括號(hào)法。1.3. 傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的類(lèi)型一般包括前瞻性驗(yàn)證、同步性驗(yàn)證。前驗(yàn)證一般在藥物研發(fā)和/或工藝研發(fā)結(jié)束后，在放大至生產(chǎn)規(guī)模后，成品上市前進(jìn)行。前瞻性驗(yàn)證是正式商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量活動(dòng)，是在新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。在對(duì)患者利益有很大的風(fēng)險(xiǎn)的例外情況，也可以在常規(guī)生產(chǎn)中進(jìn)行工藝驗(yàn)證，即同步驗(yàn)證，例如，因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市

5、場(chǎng)需求量極小而無(wú)法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。然而，實(shí)施同步驗(yàn)證的決定必須進(jìn)行論證，在驗(yàn)證總計(jì)劃中進(jìn)行記錄，并由授權(quán)人員批準(zhǔn)。因同步驗(yàn)證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當(dāng)增加對(duì)驗(yàn)證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法，是在日常條件下生產(chǎn)若干批次的成品來(lái)確認(rèn)其重現(xiàn)性。應(yīng)編寫(xiě)書(shū)面的工藝驗(yàn)證方案，并按照工藝驗(yàn)證方案來(lái)證明工藝的重現(xiàn)性及符合性，一般情況下，在日常生產(chǎn)條件下至少連續(xù)生產(chǎn)3批形成一個(gè)驗(yàn)證程序是可以被接受的。也可通過(guò)考量是否使用了標(biāo)準(zhǔn)方法生產(chǎn)，及類(lèi)似產(chǎn)品或工藝是否已經(jīng)在現(xiàn)場(chǎng)使用過(guò)，來(lái)解釋證明可選擇其他的批次數(shù)。三個(gè)批次的初始驗(yàn)證實(shí)踐可能需要后續(xù)批次中獲得數(shù)據(jù)類(lèi)來(lái)補(bǔ)充，這些后續(xù)

6、批次將作為一個(gè)持續(xù)工藝確證活動(dòng)的一部分。1.3.1. 工藝驗(yàn)證方案工藝驗(yàn)證方案中至少要包含但不限于以下要素：目的及范圍；職責(zé)；l 參考文件及相關(guān)法規(guī)；l 產(chǎn)品和工藝描述（包括批量等）及相關(guān)的主批記錄；l 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及其接受限度；l 關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；l 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；l 建議的中間工藝控制參數(shù)范圍與驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。l 成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；擬進(jìn)行的額外試驗(yàn)，以及測(cè)試項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，和已驗(yàn)證的用于測(cè)試的分析方法；驗(yàn)證前檢查確認(rèn)，包括：設(shè)備設(shè)施/公用系統(tǒng)驗(yàn)證及監(jiān)控狀態(tài)、分析方法驗(yàn)證狀態(tài)、檢測(cè)儀器驗(yàn)證狀態(tài)、物料檢查確認(rèn)、人員培訓(xùn)、儀器儀表校準(zhǔn)情況等；取樣方法

7、、計(jì)劃及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；工藝驗(yàn)證執(zhí)行策略/方法；待執(zhí)行的附加測(cè)試，與接受標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果記錄與評(píng)估方法（包括偏差處理）；建議的時(shí)間進(jìn)度表1.3.2. 工藝驗(yàn)證實(shí)施工藝驗(yàn)證實(shí)施必須有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員進(jìn)行，并按照規(guī)定的驗(yàn)證時(shí)間計(jì)劃進(jìn)行。工藝驗(yàn)證期間，車(chē)間人員的一切行為均應(yīng)按照相關(guān)的管理、操作SOP進(jìn)行。操作人員按生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定進(jìn)行操作，生產(chǎn)工藝規(guī)程要對(duì)所要求的工作進(jìn)行充分描述。在工藝驗(yàn)證過(guò)程中，將對(duì)所列出的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行檢查確認(rèn)。根據(jù)工藝過(guò)程及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的取樣計(jì)劃，合理安排人員進(jìn)行生產(chǎn)產(chǎn)品的取樣并進(jìn)行檢測(cè)。生產(chǎn)工藝結(jié)束后，應(yīng)按文件規(guī)定對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行成品檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將統(tǒng)計(jì)結(jié)果記入測(cè)試數(shù)

8、據(jù)表中。根據(jù)驗(yàn)證檢驗(yàn)結(jié)果，對(duì)工藝驗(yàn)證結(jié)果的各步驟進(jìn)行分析、總結(jié)。1.3.3. 工藝驗(yàn)證報(bào)告證明工藝驗(yàn)證方案提供的記錄表中所有的測(cè)試項(xiàng)目都已完成并已附在總結(jié)報(bào)告上；證明所有變更和偏差已得到記錄和批準(zhǔn)并附在報(bào)告上，并提交批準(zhǔn)。報(bào)告內(nèi)容至少包括：u 批記錄及批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括失敗測(cè)試的數(shù)據(jù)。u 對(duì)方案的結(jié)果進(jìn)行記錄以及評(píng)估，并形成分析報(bào)告。u 對(duì)整個(gè)工藝驗(yàn)證進(jìn)行總結(jié)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果記錄到驗(yàn)證報(bào)告中。通過(guò)數(shù)據(jù)分析指出現(xiàn)有工藝規(guī)程或控制中需要適當(dāng)修訂和改變的地方，使工藝規(guī)程更加完善，工藝過(guò)程更加穩(wěn)定。如果所得結(jié)果顯示已顯著偏離預(yù)期，則需要立即通知藥監(jiān)當(dāng)局。這種情況下，要擬定糾正措施，所有擬定的生產(chǎn)工藝變更均

9、應(yīng)通過(guò)變更途徑經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)批準(zhǔn)?；谒@得的數(shù)據(jù)，應(yīng)給出結(jié)論和建議，說(shuō)明驗(yàn)證時(shí)的監(jiān)控和中間控制是否都需要在日常生產(chǎn)中常規(guī)執(zhí)行。2. 工藝驗(yàn)證系列：第二節(jié)-基于生命周期的工藝驗(yàn)證之工藝設(shè)計(jì)階段2.1. 基于生命周期的工藝驗(yàn)證基于生命周期的工藝驗(yàn)證方法，將工藝研發(fā)/設(shè)計(jì)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)中控制狀態(tài)的工藝維護(hù)相結(jié)合，來(lái)確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)?；谏芷诘墓に囼?yàn)證包括三個(gè)階段：第一階段-工藝設(shè)計(jì)：在開(kāi)發(fā)和放大活動(dòng)過(guò)程中獲得的知識(shí)基礎(chǔ)上，對(duì)商品化制造工藝進(jìn)行定義。第二階段-工藝確認(rèn)：在此階段，對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，以確認(rèn)工藝是否具備可重現(xiàn)的商品化制造能力。第三階段-持續(xù)工藝確認(rèn)

10、：在日常生產(chǎn)中獲得工藝處于受控狀態(tài)的持續(xù)和不斷發(fā)展的保證?；谏芷诘墓に囼?yàn)證活動(dòng)過(guò)程，如圖：2.2. 工藝設(shè)計(jì)（第一階段）工藝設(shè)計(jì)是界定商業(yè)化制造工藝的活動(dòng)，目的是設(shè)計(jì)適合可以始終如一地生產(chǎn)出符合其質(zhì)量屬性產(chǎn)品的日常商業(yè)化制造工藝。在此階段將建立和捕獲工藝知識(shí)與理解，確立生產(chǎn)工藝并建立工藝控制策略。開(kāi)發(fā)過(guò)程中可以集中使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理。從產(chǎn)品研發(fā)活動(dòng)中獲得的工藝信息可在工藝設(shè)計(jì)階段應(yīng)用。商品化制造設(shè)備的設(shè)計(jì)功能和局限應(yīng)在工藝設(shè)計(jì)中予以考慮，不同組成批、生產(chǎn)操作人員、環(huán)境條件、和測(cè)量系統(tǒng)等可能具有的對(duì)變異的預(yù)期作用也應(yīng)予以考慮。設(shè)計(jì)具備有效的工藝控制方法的高效工藝，有賴(lài)于獲得的工藝知識(shí)和理解

11、。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（Design of Experiment, DOE）研究，即通過(guò)揭示關(guān)系，包括多種變異輸入的多遠(yuǎn)相互作用（如，組份個(gè)性或工藝參數(shù)）以及輸出結(jié)果（如，中間產(chǎn)物、成品），有助于開(kāi)發(fā)工藝知識(shí)。風(fēng)險(xiǎn)分析工具可用于甄選實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究的潛在變異以最大限度地減少開(kāi)展的試驗(yàn)總數(shù)，同時(shí)使獲得的知識(shí)最大化。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究的結(jié)果能為組份質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)及中間產(chǎn)物質(zhì)量屬性的范圍的建立提供理由和依據(jù)。通常，早期工藝設(shè)計(jì)不需要在cGMP條件下進(jìn)行，但是，早期的工藝設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)應(yīng)依照可靠的科學(xué)方法和原則進(jìn)行，包括良好的文件管理規(guī)范。2.2.1. 第一階段可交付的成果主要有：2.2.1.1. 質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案（QTPP）藥

12、品研發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一個(gè)高質(zhì)量產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝能始終如一的交付符合其預(yù)定性能的產(chǎn)品。第一階段初始就應(yīng)規(guī)定質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案，便于整個(gè)產(chǎn)品生命周期參考使用。質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案收錄藥品相關(guān)的所有質(zhì)量屬性，定期更新，以整合在藥品研發(fā)過(guò)程中可能生產(chǎn)的新數(shù)據(jù)，但不應(yīng)偏離藥品目標(biāo)產(chǎn)品檔案已確立的核心目標(biāo)。質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案總結(jié)了確保產(chǎn)品安全性與有效性的質(zhì)量屬性。它提供了一個(gè)評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量屬性關(guān)鍵性的起始點(diǎn)QTPP涉及的相關(guān)特征包括：臨床預(yù)定用途（如，劑型與劑量、給藥途徑、釋放系統(tǒng)）；適合于即將開(kāi)發(fā)的藥品劑型的藥用物質(zhì)質(zhì)量屬性（如，物理、化學(xué)與生物屬性）；適用于預(yù)期上市產(chǎn)品的藥品質(zhì)量屬性（如，純度/雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌

13、、物理和化學(xué)性質(zhì)）；治療部分的釋放或轉(zhuǎn)遞，以及影響藥代動(dòng)力學(xué)特征的屬性（如，溶出度）；影響工藝能力、穩(wěn)定性或藥品生物效應(yīng)的輔料與成分質(zhì)量屬性、藥物-輔料相容性，以及藥物-容器相容性2.2.1.2. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）關(guān)鍵質(zhì)量屬性是一個(gè)物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)或特性，應(yīng)具備適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布，以確保目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量。在工藝開(kāi)發(fā)的早期，可用的產(chǎn)品屬性信息有限，因此，首套的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能來(lái)自早期開(kāi)發(fā)和/或類(lèi)似產(chǎn)品獲取的先前知識(shí)而不是大量的產(chǎn)品特征。質(zhì)量屬性的關(guān)鍵程度從所用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具及屬性對(duì)安全性和有效性的潛在影響中得出，如下圖不確定性低中高(大量?jī)?nèi)部知識(shí),大量文獻(xiàn)知識(shí))(若干內(nèi)部知

14、識(shí)與科學(xué)文獻(xiàn))(沒(méi)有/很少內(nèi)部知識(shí),科學(xué)文獻(xiàn)中信息十分有限)嚴(yán)重性高(對(duì)患者產(chǎn)生災(zāi)難性影響)關(guān)鍵關(guān)鍵關(guān)鍵中(對(duì)患者產(chǎn)生中度影響)潛在潛在潛在低(對(duì)患者產(chǎn)生邊緣性影響)非關(guān)鍵非關(guān)鍵潛在圖2 產(chǎn)品屬性關(guān)鍵性評(píng)估矩陣舉例注：嚴(yán)重性水平基于對(duì)患者的潛在影響，不確定性水平則基于用于確定屬性潛在嚴(yán)重性水平的可獲取信息量（產(chǎn)品知識(shí)及臨床試驗(yàn)）的多少。潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性的辨識(shí)將從產(chǎn)品開(kāi)發(fā)早期持續(xù)進(jìn)行。根據(jù)產(chǎn)品及其應(yīng)用的一般知識(shí)和有效的臨床與非臨床數(shù)據(jù)，對(duì)部分評(píng)估結(jié)果將進(jìn)行進(jìn)一步的研究評(píng)估，以減少較高風(fēng)險(xiǎn)屬性的不確定性的數(shù)量。在第二階段活動(dòng)開(kāi)始之前應(yīng)最終確定商業(yè)化產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2.2.1.3. 明確生產(chǎn)工藝

15、生產(chǎn)工藝旨在始終如一的提供滿(mǎn)足其質(zhì)量屬性需求的產(chǎn)品。研發(fā)過(guò)程中，隨著工藝的明確，工藝將被描述并作為一種工具來(lái)輔助風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的實(shí)施和控制策略的研發(fā)。生產(chǎn)工藝可以用工藝描述、方塊圖、或工藝流程圖對(duì)各操作單元進(jìn)行描述，描述應(yīng)包含如下信息：u 工藝要求，包括原料、規(guī)模和操作順序u 設(shè)立工藝參數(shù)點(diǎn)與范圍u 物流（添加物、廢物、產(chǎn)品流）的辨識(shí)與定量u 檢驗(yàn)、取樣、過(guò)程中間控制u 產(chǎn)品與其他添加溶液的保存時(shí)間與保存條件u 估算步驟產(chǎn)量與時(shí)間u 設(shè)備尺寸，含色譜柱與過(guò)濾單元u 生產(chǎn)（如，過(guò)濾器）與產(chǎn)品組件（如，瓶、膠塞）的專(zhuān)門(mén)鑒別（制造商、部件編號(hào)）u 其他成功再現(xiàn)工藝所需的信息工藝的各種描述應(yīng)以報(bào)告的形式記錄

16、，并可作為產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移包的一部分。第一階段中，物料需求的增加（如，工藝與分析的發(fā)展、臨床需要）可引起工藝變更；對(duì)產(chǎn)品理解的提高可導(dǎo)致關(guān)鍵質(zhì)量屬性變更；對(duì)工藝?yán)斫獾奶岣呖梢鸩僮鲉卧黾印⑾蛘{(diào)整。應(yīng)記錄這些變更及其支撐理由，并在知識(shí)管理體系中存檔。研發(fā)報(bào)告中的商業(yè)化生產(chǎn)工藝研發(fā)與文件應(yīng)先于正式的工藝特征研究。在工藝特征中獲得的知識(shí)可能引起工藝描述的增加變更。所有的工藝變更都應(yīng)經(jīng)質(zhì)量體現(xiàn)中的變更控制規(guī)程審批。2.2.1.4. 分析方法原料、中間體、藥用物質(zhì)及藥品的分析是控制策略與工藝特征研究的重要組成部分。研究所用的分析方法應(yīng)適合其預(yù)定用途，科學(xué)、可靠且可再現(xiàn)。研發(fā)過(guò)程中所使用的分析方法應(yīng)在

17、第一階段進(jìn)行確認(rèn)/驗(yàn)證，并為此階段的生命周期評(píng)價(jià)測(cè)試提供檢驗(yàn)方法。工藝特征研究過(guò)程中使用的分析方法的信息應(yīng)包含在工藝特征計(jì)劃中，并在研究報(bào)告中記錄。2.2.1.5. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與參數(shù)關(guān)鍵性確定商業(yè)化控制策略研發(fā)中，理解工藝參數(shù)變化的影響性和適當(dāng)控制的應(yīng)用是基礎(chǔ)要素。在工藝特征研究之前，基于先驗(yàn)知識(shí)和早期開(kāi)發(fā)工作，初始評(píng)估并辨識(shí)出工藝過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或工藝性能產(chǎn)生最大影響的輸入?yún)?shù)，為后續(xù)的工藝特征研究奠定基礎(chǔ)。在后續(xù)的工藝特征研究中，隨著研究的深入，應(yīng)基于關(guān)鍵性和風(fēng)險(xiǎn)分析確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。在第一階段應(yīng)以文件形式明確定義并清晰理解參數(shù)制定，且其定義在整個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)應(yīng)保持一致。參數(shù)可基于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和

18、工藝性能的影響來(lái)評(píng)估定義?；趯?duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響可將工藝參數(shù)評(píng)估為：關(guān)鍵工藝參數(shù)：此工藝參數(shù)發(fā)生改變后可影響某項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ICH Q8）。關(guān)鍵工藝參數(shù)在一個(gè)較窄的可變范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)。非關(guān)鍵工藝參數(shù)：工藝參數(shù)在較大范圍內(nèi)變動(dòng)不影響產(chǎn)品質(zhì)量。基于對(duì)工藝性能的影響可將非關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)一步評(píng)估為：重要工藝參數(shù)：在規(guī)定的范圍外運(yùn)行，對(duì)工藝性能或一致性具有影響。非重要工藝參數(shù)：在一個(gè)寬泛的范圍內(nèi)，對(duì)工藝性能或一致性影響很小。圖3提供了參數(shù)評(píng)估的決策樹(shù)：圖3 參數(shù)評(píng)估決策樹(shù)2.2.1.6. 工藝特征工藝特征是一系列的研究文件記錄，在這些研究中將操作參數(shù)進(jìn)行有目的地改變，以確定其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性與工藝性能的影

19、響。此方法運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的知識(shí)與信息來(lái)確定一套工藝特征研究，以檢驗(yàn)工藝參數(shù)的擬定范圍及相互作用，其結(jié)果信息用于定義工藝性能確認(rèn)的范圍與可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及設(shè)置最后的參數(shù)范圍。工藝特征通常要經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室小試模型、中試模型的研究。對(duì)于這些小規(guī)模的研究，應(yīng)比較原料、成分屬性、設(shè)備和工藝參數(shù)，并可表明商業(yè)化生產(chǎn)的工藝預(yù)期。當(dāng)實(shí)際性能與預(yù)期性能存在差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)修改實(shí)驗(yàn)室模型和模型預(yù)測(cè)。2.2.1.7. 產(chǎn)品特征檢驗(yàn)計(jì)劃除了放行標(biāo)準(zhǔn)外，第一階段的可交付成果還應(yīng)包括為了產(chǎn)品與工藝進(jìn)行綜合理解而對(duì)藥用物質(zhì)、藥品，或關(guān)鍵中間體進(jìn)行的其他測(cè)試。2.2.1.8. 工藝控制策略建立有效并適當(dāng)?shù)墓に嚳刂撇呗允堑谝浑A段藥品開(kāi)

20、發(fā)的重要成果之一。適當(dāng)?shù)目刂撇呗砸缘谝浑A段獲得的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，其有效性將指示生產(chǎn)工藝仍然處于受控狀態(tài)。有效控制策略的開(kāi)發(fā)是一個(gè)重復(fù)過(guò)程，其始于開(kāi)發(fā)早期，隨著工藝與產(chǎn)品知識(shí)的增加而進(jìn)化。所有產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，無(wú)論其是否被歸為關(guān)鍵，均歸為全面工藝控制戰(zhàn)略中，包括一下要素：u 原料控制u 放行標(biāo)準(zhǔn)u 過(guò)程中間控制與限度u 工藝參數(shù)設(shè)置點(diǎn)與范圍u 日常監(jiān)測(cè)要求（包括過(guò)程中間控制的取樣與檢驗(yàn)）u 中間體、工藝溶液的儲(chǔ)存與實(shí)踐限度，及工藝步驟u 設(shè)計(jì)空間（如適用）u 工藝過(guò)程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用與算法（如使用PAT）2.2.1.9. 臨床生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)-批記錄與生產(chǎn)記錄第一階段，用臨床試驗(yàn)批來(lái)支持

21、產(chǎn)品的審批。這些數(shù)據(jù)可與工藝特征數(shù)據(jù)一起，用于支持生產(chǎn)工藝參數(shù)和工藝控制策略的建立。數(shù)據(jù)還包括從開(kāi)始到工藝性能確認(rèn)后的工藝監(jiān)控。早期批次數(shù)據(jù)不可能包含所有最終商業(yè)中執(zhí)行的控制，但信息對(duì)評(píng)價(jià)工藝性能仍有價(jià)值。如果用于支持范圍與限度，臨床批次數(shù)據(jù)也應(yīng)包含于最終的工藝設(shè)計(jì)報(bào)告中，用以調(diào)整工藝和控制策略。第一階段結(jié)束時(shí)應(yīng)生成最終批記錄，并作為第二階段的前奏。2.2.1.10. 工藝設(shè)計(jì)報(bào)告報(bào)告工藝設(shè)計(jì)報(bào)告也是第一階段的輸出結(jié)果。作為一個(gè)詳細(xì)描述預(yù)期商業(yè)化工藝的活文件，其在內(nèi)部規(guī)程方面可有各種不同名稱(chēng)?？捎玫谝浑A段的研究數(shù)據(jù)來(lái)支持這個(gè)文件，并證明范圍和工藝控制策略。其他數(shù)據(jù)和工藝知識(shí)可從生產(chǎn)工藝變更中所

22、獲得，并納入第二階段與第三階段。工藝設(shè)計(jì)報(bào)告文件應(yīng)注意信息的更新。工藝設(shè)計(jì)報(bào)告一般包括：l 對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參考及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的支撐資料l 工藝流程圖l 流程描述表-輸入（中控）、輸出（過(guò)程中間測(cè)試與限度，過(guò)程中間標(biāo)準(zhǔn)）l 工藝參數(shù)與范圍l 對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝性能有影響的參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)的分類(lèi)l 設(shè)計(jì)空間（如適當(dāng)）l 所有參數(shù)范圍的證明與數(shù)據(jù)支持（如，特征數(shù)據(jù)、開(kāi)發(fā)研究、臨床生產(chǎn)歷史）2.2.1.11. 工藝驗(yàn)證總計(jì)劃工藝驗(yàn)證總計(jì)劃可始于第一階段，并為第二階段活動(dòng)進(jìn)行準(zhǔn)備。應(yīng)對(duì)驗(yàn)證策略及支持原理進(jìn)行概述，通常包括：工藝特征計(jì)劃生產(chǎn)工藝及控制策略描述職能與職責(zé)工藝確認(rèn)或工藝性能確認(rèn)計(jì)劃（工藝性能確認(rèn)策略、

23、使用的設(shè)備設(shè)施列表、分析方法與狀態(tài)列表、取樣計(jì)劃、在計(jì)劃中即將實(shí)施的方案列表）建議時(shí)間與交付結(jié)果時(shí)間表偏差處理與修正規(guī)程持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃3. 工藝驗(yàn)證系列：第三節(jié)-基于生命周期的工藝驗(yàn)證之工藝確認(rèn)階段3.1. 工藝確認(rèn)（第二階段）第二階段的工藝確認(rèn)證明了工藝如預(yù)期進(jìn)行并可重復(fù)產(chǎn)出商業(yè)化產(chǎn)品。應(yīng)在商業(yè)化批次放行前完成，包括：設(shè)施、設(shè)備與公用設(shè)施的設(shè)計(jì)與確認(rèn)（應(yīng)在工藝確認(rèn)前完成）。工藝性能確認(rèn)，用以證明對(duì)變異的控制及生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性產(chǎn)品的能力。系統(tǒng)設(shè)計(jì)與確認(rèn)策略在生產(chǎn)工藝中使用的設(shè)施、設(shè)備、公用設(shè)施與儀器（統(tǒng)稱(chēng)為系統(tǒng)）應(yīng)適當(dāng)并適用于工藝用途，其操作期間的性能應(yīng)穩(wěn)定可靠。影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)

24、過(guò)確認(rèn)，已減少設(shè)備性能中的工藝變量。應(yīng)按預(yù)先制定的項(xiàng)目計(jì)劃對(duì)這些系統(tǒng)進(jìn)行審核和確認(rèn)，并在第二階段的工藝性能確認(rèn)活動(dòng)前完成，并處理完所有偏差。系統(tǒng)確認(rèn)順序如圖1圖1 系統(tǒng)確認(rèn)順序確認(rèn)研究確保了生產(chǎn)系統(tǒng)按照設(shè)計(jì)與運(yùn)行的要求處于受控狀態(tài)。為了保持工藝有效期且受控，系統(tǒng)必須保持在類(lèi)似于確認(rèn)期間呈現(xiàn)的狀態(tài)。因此，重要的是要定期評(píng)估、評(píng)價(jià)系統(tǒng)，以判斷其控制狀態(tài)。評(píng)估審核的信息應(yīng)包括，但不僅限于：l 校準(zhǔn)記錄l 預(yù)防和糾正維護(hù)記錄l 設(shè)備日志l 培訓(xùn)記錄l 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程l 變更l 工作指令l 監(jiān)測(cè)結(jié)果與趨勢(shì)l 不符合項(xiàng)報(bào)告與偏差l 故障調(diào)查l 再確認(rèn)研究對(duì)系統(tǒng)的定期評(píng)估可引起額外的相關(guān)確認(rèn)或測(cè)試。工藝的有關(guān)

25、變更、超標(biāo)數(shù)據(jù)結(jié)果與趨勢(shì)、調(diào)查等也可引發(fā)事件驅(qū)動(dòng)評(píng)估與重新確認(rèn)。工藝性能確認(rèn)a）工藝性能確認(rèn)遵循的一般原則及策略：工藝性能確認(rèn)標(biāo)志著將開(kāi)發(fā)和臨床生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到日常商業(yè)化生產(chǎn)中。其證明了商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模中工藝設(shè)計(jì)的有效性及工藝控制策略的適用性。同時(shí)使日常生產(chǎn)中的系統(tǒng)監(jiān)控及規(guī)程能夠探測(cè)并修復(fù)產(chǎn)品生命周期中潛在的工藝變異源頭。工藝性能確認(rèn)應(yīng)結(jié)合實(shí)際設(shè)施、公用設(shè)施、設(shè)備、以及在商品化制造工藝、控制程序和生產(chǎn)商品批次組份方面接受過(guò)培訓(xùn)的人員。工藝性能確認(rèn)方法應(yīng)該基于可靠的科學(xué)，以及生產(chǎn)商對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解和工藝控制水平。為充分理解商品化工藝，生產(chǎn)商需考慮規(guī)模效應(yīng)。不過(guò)，如果有工藝設(shè)計(jì)階段數(shù)據(jù)提供保證，通常不需要

26、在商品化大規(guī)模生產(chǎn)探索整個(gè)運(yùn)行范圍。來(lái)自所有相關(guān)研究的累積數(shù)據(jù)（例如，經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室小試、中試、以及商品批次）應(yīng)當(dāng)用于在工藝性能確認(rèn)中建立生產(chǎn)條件。工藝性能確認(rèn)研究中的“成功”執(zhí)行批次數(shù)不應(yīng)視為工藝性能確認(rèn)階段的首要目標(biāo)。更重要的是通過(guò)商業(yè)規(guī)模批次的成功運(yùn)行可表明操作的熟練程度和工藝設(shè)計(jì)健全性的同時(shí)，還應(yīng)將這些批次視為一種獲取信息及數(shù)據(jù)的手段，來(lái)證明工藝控制策略的有效性。應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)的方法來(lái)定義驗(yàn)證的批數(shù)，使研究批數(shù)與工藝風(fēng)險(xiǎn)達(dá)成平衡。工藝性能研究批數(shù)的影響因素通常包括：性能與可接受標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)的類(lèi)型與數(shù)量，對(duì)第一階段的理解水平，生產(chǎn)技術(shù)的類(lèi)型及復(fù)雜性，先驗(yàn)知識(shí)，原料/設(shè)備/操作人員的變異

27、性等。在絕大多數(shù)情況下，與典型的常規(guī)化生產(chǎn)相比，工藝性能確認(rèn)將擁有較高的取樣和額外檢測(cè)水平，以及更仔細(xì)的工藝性能詳查。監(jiān)測(cè)和檢測(cè)水平應(yīng)足以在整個(gè)批次內(nèi)確認(rèn)始終如一的產(chǎn)品質(zhì)量。工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于第一階段數(shù)據(jù)、先驗(yàn)知識(shí)以及設(shè)備能力。通常考慮因素包括：歷史數(shù)據(jù)/先驗(yàn)知識(shí)，臨床前、開(kāi)發(fā)、臨床、預(yù)商業(yè)批，早期分析方法的適用性，可獲得的數(shù)據(jù)量（工藝?yán)斫馑剑?，工藝中的取樣點(diǎn)，藥典要求。為確定工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將所有考慮的要素進(jìn)行描述或引用（如其他文件中有描述）。應(yīng)規(guī)定批內(nèi)和批間一致性的標(biāo)準(zhǔn)。所有用于第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)中跟蹤與趨勢(shì)分析所指定的參數(shù)與屬性應(yīng)列入工藝性能可接受標(biāo)準(zhǔn)中。在工

28、藝驗(yàn)證生命周期法中，除了第一階段的研究數(shù)據(jù)外，還可使用先驗(yàn)知識(shí)即從相似產(chǎn)品與工藝中獲得的先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)來(lái)支持工藝控制狀態(tài)的高度置信，比如，從先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)中獲得的某些中控標(biāo)準(zhǔn)、保留時(shí)間限等。用于支持工藝性能確認(rèn)階段的既存數(shù)據(jù)（先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)），應(yīng)將其原理與科學(xué)證據(jù)記錄與工藝驗(yàn)證總計(jì)劃中。所有支持工藝性能確認(rèn)的先驗(yàn)知識(shí)及第一階段數(shù)據(jù)必須可恢復(fù)、可追溯、經(jīng)過(guò)確認(rèn)。使用過(guò)程分析檢測(cè)（PAT）的生產(chǎn)工藝可能需要一種不同的工藝性能確認(rèn)方法證明。無(wú)論如何，驗(yàn)證任何生產(chǎn)工藝的目的只有一個(gè)，即為工藝可重現(xiàn)和始終如一地產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品建立科學(xué)證據(jù)。從第一階段過(guò)渡到第二階段并非嚴(yán)格按序進(jìn)行，會(huì)存在交叉、重疊。盡管工藝性能確認(rèn)活動(dòng)的開(kāi)始

29、并不取決于第一階段所有活動(dòng)的完成，但仍應(yīng)進(jìn)行就緒評(píng)估活動(dòng)，以確定有足夠的信息與完成活動(dòng)的時(shí)間來(lái)支持并推進(jìn)工藝性能確認(rèn)批次生產(chǎn)。就緒評(píng)估應(yīng)包括來(lái)自第一階段以及其他要素的的交付成果：n 質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案n 關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵性評(píng)估n 商業(yè)生產(chǎn)工藝描述n 分析方法n 已經(jīng)批準(zhǔn)的商業(yè)批記錄n 工藝設(shè)計(jì)報(bào)告n 工藝驗(yàn)證總計(jì)劃n 質(zhì)量體系與培訓(xùn)n 批準(zhǔn)的工藝性能確認(rèn)方案n 工藝性能確認(rèn)方案工藝性能確認(rèn)方案是一個(gè)用于實(shí)施工藝性能確認(rèn)研究的文件。方案應(yīng)經(jīng)過(guò)包括質(zhì)量部在內(nèi)的交叉智能小組的審核批準(zhǔn)。必須在工藝性能確認(rèn)活動(dòng)開(kāi)始前得到批準(zhǔn)。工藝性能確認(rèn)方案應(yīng)包括一下要素：生產(chǎn)條件，包括運(yùn)行參數(shù)、工藝限度和組份（原材料

30、）輸入。待收集數(shù)據(jù)以及何時(shí)和如何對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。每一個(gè)重要工藝步驟需開(kāi)展的檢測(cè)（過(guò)程、放行、鑒定）以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。取樣方案及計(jì)劃，包括每一單元操作及屬性的取樣點(diǎn)、樣品數(shù)和取樣頻率。用于分析所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法描述（如：定義批內(nèi)及批間變異的統(tǒng)計(jì)度量）強(qiáng)調(diào)期望條件與非一致性數(shù)據(jù)處理之間的偏差規(guī)定。廠(chǎng)房設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)、檢測(cè)儀器的確認(rèn)，人員培訓(xùn)與確認(rèn)，以及材料來(lái)源核實(shí)等。用于檢測(cè)的分析方法驗(yàn)證狀態(tài)。相應(yīng)部門(mén)及質(zhì)量部門(mén)對(duì)方案的審核和批準(zhǔn)。工藝性能確認(rèn)執(zhí)行與報(bào)告在相應(yīng)部門(mén)、包括質(zhì)量部門(mén)對(duì)方案已經(jīng)審核和作出批準(zhǔn)前，不應(yīng)開(kāi)始執(zhí)行工藝性能確認(rèn)方案。在工藝性能確認(rèn)期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性

31、能確認(rèn)批次應(yīng)在正常條件下由日常要求進(jìn)行工藝中每一單元操作中的每一步驟的生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用設(shè)施系統(tǒng)、物料、人員、環(huán)境和制造工序。方案完成后，應(yīng)編寫(xiě)報(bào)告，用文件記錄和評(píng)價(jià)遵守書(shū)面工藝性能確認(rèn)方案情況。報(bào)告應(yīng)：討論并相互參照方案的所有方面。按照方案規(guī)定，總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)和對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對(duì)任何意外的觀察和方案中沒(méi)有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)行評(píng)估?？偨Y(jié)和討論生產(chǎn)中所有不符合項(xiàng)，例如偏差、異常檢測(cè)結(jié)果或與工藝有效性有關(guān)的其他信息。充分詳細(xì)的說(shuō)明應(yīng)該對(duì)現(xiàn)行程序與控制措施采取的任何整改措施或變更。對(duì)數(shù)據(jù)是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認(rèn)為處于受控狀態(tài)，應(yīng)詳述并明確結(jié)論。包括所有相應(yīng)部門(mén)和質(zhì)量部門(mén)

32、的審核與批準(zhǔn)。4. 持續(xù)工藝確認(rèn)第三階段驗(yàn)證的目標(biāo)是在商品化生產(chǎn)期間持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)（已驗(yàn)證狀態(tài)）。持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃提供一種手段，來(lái)確保工藝確認(rèn)階段成功后工藝仍處于受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃必須建立一個(gè)持續(xù)和不斷發(fā)展的監(jiān)測(cè)程序，收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的信息和數(shù)據(jù)，從而使探測(cè)出非期望的工藝變異。通過(guò)評(píng)估工藝性能，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和確定是否采取行動(dòng)整改、提前預(yù)見(jiàn)和防止問(wèn)題，從而使工藝保持受控。除此之外，為了維持驗(yàn)證狀態(tài)，持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃還需建立基于事件的審核系統(tǒng)，就審核結(jié)果與生產(chǎn)、質(zhì)量、藥政利益相關(guān)者進(jìn)行溝通，修改控制策略（改進(jìn)或出于法規(guī)符合性等原因）。4.1. 持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃的文件編制某產(chǎn)品特定的持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃應(yīng)包括至少以下要素：u 各職能小組的角色和職責(zé)u 取樣與測(cè)試策略u(píng) 數(shù)據(jù)分析方法的選擇與應(yīng)用u 可接受標(biāo)準(zhǔn)u 超趨勢(shì)（O