仿制藥藥理毒理要求與問題--程魯榕

1、 程魯榕程魯榕 （僅代表個人觀點）（僅代表個人觀點） 2011.1 2011.1 n我國仿制藥研究水平我國仿制藥研究水平 - 對被仿品種的甄別能力？對被仿品種的甄別能力？n仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力 - 新劑型、新工藝等？新劑型、新工藝等？ 創(chuàng)新仿制再創(chuàng)新創(chuàng)新仿制再創(chuàng)新 現(xiàn)現(xiàn) 狀狀 張華吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009, 18 ( 7)n科學(xué)選擇被仿制藥科學(xué)選擇被仿制藥n關(guān)注當下臨床價值評價關(guān)注當下臨床價值評價 （歷史、審評審批、國家標準）（歷史、審評審批、國家標準）n扎實的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)扎實的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)n較全面的臨床安全、有效研

2、究支持較全面的臨床安全、有效研究支持n有力的非臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全、有效研究支持 優(yōu)選基礎(chǔ)上優(yōu)選基礎(chǔ)上 保證仿制藥可替代被仿制藥保證仿制藥可替代被仿制藥 仿制藥研發(fā)與評價核心仿制藥研發(fā)與評價核心 IMS IMS 公司公司: :未來未來5 5年仿制藥銷售額將以年仿制藥銷售額將以14%14%17% 17% 速度遞增，比整個醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多速度遞增，比整個醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多9%9%。 2008 2008 年全球?qū)⒂心耆驅(qū)⒂?年銷售額約年銷售額約200 200 億美元的藥品面臨專利過期。億美元的藥品面臨專利過期。 1 1 中國商品網(wǎng)中國商品網(wǎng). 2008 . 2008 年全球

3、藥品市場預(yù)測年全球藥品市場預(yù)測EB/OL.http:/ 機遇機遇藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法 第七十四條第七十四條 仿制藥應(yīng)當仿制藥應(yīng)當與被仿制藥具有與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被品種，應(yīng)當參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進行對照研究。仿制藥進行對照研究。 拉氧頭孢拉氧頭孢 抗菌活性抗菌活性：R R異構(gòu)體異構(gòu)體 S S異構(gòu)體異構(gòu)體 R R型與型與S S型在體內(nèi)的型在體內(nèi)的比值隨用藥時間延長比值隨用藥時間延長而改變而改變 R R異

4、構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。 報道：報道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異特征有差異，而，而HPLCHPLC測定不能區(qū)分該差異。測定不能區(qū)分該差異。 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法 第八十三條第八十三條 已確認存在安全性問題已確認存在安全性問題的上的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定決定暫停受理和審批其仿制藥申請暫停受理和審批其仿制藥申請。 關(guān)注安全性問題關(guān)注安全性問題 SFDASFDA撤銷撤銷n甲磺酸培高利特（甲磺酸培高利特（1988-20081

5、988-2008年）年） 美撤市美撤市: : 增加心臟瓣膜損害的風險增加心臟瓣膜損害的風險n鹽酸芬氟拉明（鹽酸芬氟拉明（1973-20091973-2009年）年） - 引起引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈皮疹、惡心、頭暈等嚴重不良反應(yīng)等嚴重不良反應(yīng) - 用于減肥風險大于利益用于減肥風險大于利益暫停受理和審批仿制藥申請暫停受理和審批仿制藥申請n關(guān)于加強關(guān)于加強葛根素注射劑葛根素注射劑管理的通知管理的通知（國食藥監(jiān)（國食藥監(jiān)注注20056472005647號）中規(guī)定號）中規(guī)定暫停受

6、理葛根素注射劑的暫停受理葛根素注射劑的已有國家標準藥品的注冊申請。已有國家標準藥品的注冊申請。n關(guān)于暫停受理關(guān)于暫停受理銀杏達莫注射液等銀杏達莫注射液等117117個品種已有個品種已有國家標準藥品注冊申請國家標準藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知有關(guān)事宜的通知 （國食（國食藥監(jiān)注藥監(jiān)注200552200552號）號） n國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自20072007年年6 6月月8 8日起，日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使用用馬來酸替加色羅各類制劑馬來酸替加色羅各類制劑( (增加心血管缺血事增加心血管缺血事件件

7、) ) ，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責收回；，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責收回；暫停馬來暫停馬來酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊申請的受理，酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。 關(guān)注關(guān)注安全性問題安全性問題nSFDASFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-20102000-2010） 20102010年年9 9月月2525日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。 - 2010- 2010年年

8、9 9月月2323日日EMEAEMEA建議暫停建議暫停文迪雅（羅格列文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。 已有的限制性措施無法降低其心血管風險，認已有的限制性措施無法降低其心血管風險，認為其與液體潴留和增加心衰風險有關(guān)。為其與液體潴留和增加心衰風險有關(guān)。 同日，同日，F(xiàn)DAFDA發(fā)布信息，嚴格限制文迪雅的使用。發(fā)布信息，嚴格限制文迪雅的使用。 申報資料審查申報資料審查 n化學(xué)藥品化學(xué)藥品5 5、6 6類類(1253)(1253) - 184 - 184 （15%15%） - 496 - 496 （40%40%）n中藥、天然藥物中藥、天然藥物8 8、9 9類

9、類(197)(197) - 28 - 28 （ 14.2 %14.2 %） - 51 - 51 （ 25.8 % 25.8 % ）問題問題- - 完整性、數(shù)據(jù)真實性完整性、數(shù)據(jù)真實性 藥學(xué)、基本情況、管理信息藥學(xué)、基本情況、管理信息 生物等效性、藥理毒理生物等效性、藥理毒理 避免遺漏重要研究避免遺漏重要研究 - - 退出審評程序退出審評程序 - - 補充資料補充資料 強調(diào)：強調(diào)： 仿品種而非仿標準仿品種而非仿標準 n仿制藥研究目標仿制藥研究目標 仿制藥研究不能機械套用已有國家標準，仿制藥研究不能機械套用已有國家標準，應(yīng)應(yīng)以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標，

10、針對具體品種制定個性化注致為目標，針對具體品種制定個性化注冊標準冊標準n不同申報者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同不同申報者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同 - 采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同仿仿制制藥藥國內(nèi)國內(nèi)國外國外 仿制藥相關(guān)技術(shù)要求仿制藥相關(guān)技術(shù)要求化藥化藥: 3: 3、6 6類類中藥、天然藥物：中藥、天然藥物：9 9類類生物制品：生物制品：1515類類 3.3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（1 1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和和

11、/ /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；徑的制劑；（2 2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/ /或改或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；劑；（4 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。的新適應(yīng)癥。 化藥注冊分類化藥注冊分類3 3 非臨床試驗資料要求非臨床試驗資料要求 國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品 要求各申報資料基本完整要求各申報資料基

12、本完整 -化藥注冊分類化藥注冊分類3 3 藥理毒理藥理毒理 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。 1717、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。 1818、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 1919、急性毒性試驗資料及文獻資料。、急性毒性試驗資料及文獻資料。 2020、長期毒性試驗資料及文獻資料。、長期毒性試驗資料及文獻資料。 2121、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等

13、主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 2222、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互 影響的試驗資料及文獻資料。影響的試驗資料及文獻資料。 2323、致突變試驗資料及文獻資料。、致突變試驗資料及文獻資料。 2424、生殖毒性試驗資料及文獻資料。、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 2525、致癌試驗資料及文獻資料。、致癌試驗資料及文獻資料。 2626、依賴性試驗資料及文獻資料。、依賴性試驗資料及文獻資料。 2727、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資

14、料。 化藥注冊分類化藥注冊分類3 3 6.6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。 一般不要求一般不要求進行動物研究進行動物研究 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 關(guān)注：關(guān)注： - - 異構(gòu)體、多晶型等影響異構(gòu)體、多晶型等影響 - - 注射劑、外用制劑、特殊制劑注射劑、外用制劑、特殊制劑 必要的動物試驗必要的動物試驗化藥注冊分類化藥注冊分類6 66.6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。 仿制藥和原創(chuàng)藥的仿制藥和原創(chuàng)藥的五個一致五個一致 （成分、劑型、標準、有效性、安全性）（成分、劑型、標準、有效性

15、、安全性） 必須是必須是大生產(chǎn)條件下的樣品大生產(chǎn)條件下的樣品 參比制劑的對照研究參比制劑的對照研究 化藥注冊分類化藥注冊分類6 6 - - 特殊制劑特殊制劑 潛在影響藥物體內(nèi)特征潛在影響藥物體內(nèi)特征 - -有效有效/ /安全安全 考慮考慮: : 藥效、毒性試驗藥效、毒性試驗 - - 注射劑、外用制劑注射劑、外用制劑 考慮考慮: : 局部毒性（刺激、過敏、溶血）局部毒性（刺激、過敏、溶血） 化藥注冊分類化藥注冊分類6 6 注冊分類注冊分類9 9 仿制藥仿制藥 指注冊申請我國已批準上市銷售的指注冊申請我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物。中藥或天然藥物。 注冊分類注冊分類9 9 第十一條第十一條仿制

16、藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進行對比研與被仿制藥品一致的，應(yīng)進行對比研究究 中藥注冊管理補充規(guī)定中藥注冊管理補充規(guī)定 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008320083號號 ,1/081/08 中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則 （二）處

17、方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥嚴重毒性的藥材材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)提供充分的研究時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明資料，說明仿制藥與已上市藥品仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與，改劑型品種與原劑型原劑型在安全性方面的一致性。在安全性方面的一致性。（三）處方中（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制，在仿制和和減免臨床研究的改劑型減免臨床研究的改劑型時，時，應(yīng)注重輔料

18、改變對藥應(yīng)注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說明說明仿制藥與已上市藥品仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致在安全性和有效性方面的一致性。 仿制的必要性？仿制的必要性？處方：含重金屬處方：含重金屬歷史：無規(guī)范安全性研究歷史：無規(guī)范安全性研究 全面的毒理試驗？全面的毒理試驗？ 安全性如何評價？安全性如何評價？ 臨床考慮臨床考慮 治療疾病的輕重程度治療疾病的輕重程度 同類上市藥品比較同類上市藥品比較 u 成份占總固體成份占總固體90%90% 過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 一般藥理一般藥

19、理急性毒性急性毒性長期毒性長期毒性過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 u 成份占總固體成份占總固體90%90% 保證中藥或天然藥物仿制的一致性保證中藥或天然藥物仿制的一致性 問題問題n藥品標準不明確（藥品標準不明確（46 %46 %）n處方不完整，缺少藥味劑量處方不完整，缺少藥味劑量n無制法或制成總量無制法或制成總量n關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確 - XXX - XXX 原質(zhì)量標準不明確，且標準來源無出處原質(zhì)量標準不明確，且標準來源無出處 - XX- XX提取物，仿制原料藥，原標準處方量和制提取物，仿制原料藥，原標準處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無具體的提取成總量均不明確，而

20、且在制法中無具體的提取溶劑使用量和處理時間溶劑使用量和處理時間 15.15.已有國家藥品標準的生物制品。已有國家藥品標準的生物制品。 藥理藥理: : 藥效藥效 + + 藥代藥代 毒理毒理: : 一般藥理一般藥理+ + 急毒急毒+ + 長毒長毒+ + 免疫毒性免疫毒性 生物制品生物制品 1515 側(cè)重側(cè)重比較分析制備工藝、質(zhì)量標準和生物學(xué)活比較分析制備工藝、質(zhì)量標準和生物學(xué)活性（性（必要時包括藥代必要時包括藥代）與已上市銷售制品的一致）與已上市銷售制品的一致性。如性。如與已上市制品基本相同與已上市制品基本相同- -立題成立立題成立 n不同工藝或采用純化溶劑不同不同工藝或采用純化溶劑不同 - -同

21、樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異 美：美：- rTPA- rTPA由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng) 改為懸浮培養(yǎng)改為懸浮培養(yǎng)- -活性降低；活性降低； - - 凝血因子凝血因子 病毒滅活工藝改為加熱法病毒滅活工藝改為加熱法 使用使用6 6月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體 生物制品生物制品 1515 毒理：毒理：一種相關(guān)動物一種相關(guān)動物 長毒：一個月長毒：一個月 藥效：藥效：1 12 2項主要藥效項主要藥效 n穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差- - 易失活易失活 n特異性強特異性強- - 動物種屬動物種屬n免疫原性免疫原性- - 生物活性生物活性 n多組織親和性多組織親和性- - 作用廣泛作用廣泛 申請減

22、免藥理毒理研究申請減免藥理毒理研究: : 結(jié)合質(zhì)量標準中的活性檢測綜合考慮結(jié)合質(zhì)量標準中的活性檢測綜合考慮, ,充分充分確證其與已上市制品的一致性確證其與已上市制品的一致性 生物制品生物制品 1515 仿制藥研究關(guān)注仿制藥研究關(guān)注 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 各技術(shù)環(huán)節(jié)各技術(shù)環(huán)節(jié) 立題優(yōu)選的背景調(diào)研立題優(yōu)選的背景調(diào)研n 被仿制藥的療效與安全性評價被仿制藥的療效與安全性評價 - - 臨床所處地位臨床所處地位 - - 上市后國內(nèi)外最新評價上市后國內(nèi)外最新評價 - - 重要重要ADRADR、修改說明書信息、修改說明書信息 安全性、有效性研究和評價關(guān)注安全性、有效性研究和評價關(guān)注 n某些早期上市藥品某些早期上市

23、藥品 - - 缺乏充分的研究缺乏充分的研究 - - 說明書不完善，臨床信息或缺說明書不完善，臨床信息或缺 - - 缺少系統(tǒng)再評價，存在安全、有效問題缺少系統(tǒng)再評價，存在安全、有效問題 立題時：立題時： - - 充分調(diào)研已上市藥品充分調(diào)研已上市藥品 分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性 - - 相應(yīng)研究相應(yīng)研究 安全、有效信息不全安全、有效信息不全- - 補充完善？補充完善？ 立立題題優(yōu)優(yōu)選選 仿國外仿國外 文獻報道文獻報道: :上市后上市后ADR ADR - 較嚴重較嚴重ADRADR：腎

24、功能不全、葡萄膜炎、：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴重低血壓等嚴重低血壓等資料資料: : 國外臨床研究國外臨床研究支持力度？支持力度？臨床前資料輔助支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評價評價: :無法對安全、有效進行充分全面的無法對安全、有效進行充分全面的評價和利弊權(quán)衡。評價和利弊權(quán)衡。 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 安全、有效研究和評價關(guān)注安全、有效研究和評價關(guān)注 n上市同產(chǎn)品處方等信息上市同產(chǎn)品處方等信息- - 輔料種類和用輔料種類和用法用量、藥包材法用量、藥包材 n藥品特性藥品特性- pH - pH 值、溶解度、吸濕性、值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等異構(gòu)體、多晶型等n穩(wěn)定性穩(wěn)定性( (光、溫度等）光

25、、溫度等）n生物學(xué)特性生物學(xué)特性( (藥動學(xué)、藥動學(xué)、ADR)ADR) 立立題題優(yōu)優(yōu)選選 XXX XXX n進口藥品進口藥品n國外上市：國外上市：19561956年年n申報資料：未提供有力的循證申報資料：未提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 XXX XXX n仿國外仿國外n非臨床：非臨床：國外說明書國外說明書n臨床：臨床：缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機、對缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機、對照研究照研究n說明書內(nèi)容：說明書內(nèi)容： 相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全 無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)無循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 仿國外上市的改劑型品種仿國外上市的改劑型品種n國

26、外：注射液國外：注射液n國內(nèi)：粉針劑國內(nèi)：粉針劑n無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌平低于終端滅菌n申報資料：劑型選擇的依據(jù)？申報資料：劑型選擇的依據(jù)？ 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 藥學(xué)研究藥學(xué)研究立立題題依依據(jù)據(jù) 藥理毒理研究藥理毒理研究 臨床研究臨床研究 技術(shù)支持技術(shù)支持 藥學(xué)研究藥學(xué)研究 保證藥品質(zhì)量的先行研究保證藥品質(zhì)量的先行研究 關(guān)乎有效安全評價的基礎(chǔ)關(guān)乎有效安全評價的基礎(chǔ) 原料藥原料藥 制制 劑劑 質(zhì)量標準質(zhì)量標準 影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素 - - 藥物本身藥物本身 - - 穩(wěn)定性影響因素穩(wěn)定性影響因素 - - 雜質(zhì)雜質(zhì) 確認同質(zhì)性確認

27、同質(zhì)性 結(jié)構(gòu)確認結(jié)構(gòu)確認 XXXXXXn原料藥：含多個手性中心原料藥：含多個手性中心 - - 原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？ 光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評價。學(xué)純度的評價。 n原料藥雜質(zhì)研究：不符合原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICHICH和中國和中國SFDASFDA發(fā)布發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無法有效的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量控制產(chǎn)品的質(zhì)量 例例 處方確認處方確認 XXX

28、XXXn主要成分：維生素主要成分：維生素D D2 2n被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素D D3 3例例 有關(guān)物質(zhì)確認有關(guān)物質(zhì)確認n化藥：化藥：1253 1253 （5/65/6） 不通過：不通過：184184個（個（15 %15 %） 補充；補充；496496個（個（40%40%） 原因之一：原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5-5-羥甲基糠醛（羥甲基糠醛（5-HMF5-HMF）是葡萄糖等單糖化合）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸合物，穩(wěn)定性差、易分解

29、成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 例例nXXXXXX 質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進行組份及有關(guān)物質(zhì)素，未與上市同品種進行組份及有關(guān)物質(zhì)等項目的對比研究，無法確證與上市產(chǎn)品等項目的對比研究，無法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。 nXXX XXX 未進行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對比研未進行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究，無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差究，無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。異。 例例n質(zhì)量研究：質(zhì)量研究：未對光學(xué)異構(gòu)體雜

30、質(zhì)進行定量未對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進行光學(xué)異構(gòu)體的控制，穩(wěn)定性研究也未進行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究n穩(wěn)定性研究：穩(wěn)定性研究：考察項目不全，缺乏澄明度、考察項目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細菌內(nèi)毒素等檢查。光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細菌內(nèi)毒素等檢查。現(xiàn)有資料不能全面評價本品穩(wěn)定性。現(xiàn)有資料不能全面評價本品穩(wěn)定性。n有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目，本品未對全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目，本品未對聚合物進行研究。聚合物進行研究。 例例 涉及涉及3.13.1類的進口原料藥類的進口原料藥 關(guān)注該原料藥中國是否上

31、市關(guān)注該原料藥中國是否上市nXXXXXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。按照按照藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法附件附件2 2的有關(guān)的有關(guān)規(guī)定，即規(guī)定，即單獨申請進口尚無中國國家藥單獨申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥，應(yīng)當使用其制劑進行品標準的原料藥，應(yīng)當使用其制劑進行臨床試驗臨床試驗，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，無法進行臨床研究。無法進行臨床研究。例例 注射用注射用XXXXXXn國內(nèi)批準的國內(nèi)批準的XXXXXX原料藥僅用于口服制劑原料藥僅用于口服制劑n申報資料：申報資料： - - 口服原料藥制備注射用原料的精制工口服原料藥制備注

32、射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)藝的選擇依據(jù)? ? - - 詳細精制工藝、精制前后質(zhì)量對比等詳細精制工藝、精制前后質(zhì)量對比等研究研究? ?n雜質(zhì)研究：未對可能在生產(chǎn)和儲存中產(chǎn)雜質(zhì)研究：未對可能在生產(chǎn)和儲存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行詳細研究，對于大于生的雜質(zhì)進行詳細研究，對于大于0.10.1以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。定依據(jù)。 例例 XXXXXXn溶出度溶出度 與歐美藥典收載同品種的溶出度與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？差異？n處方工藝處方工藝 潛在較大差異潛在較大差異n生物利用度生物利用度 考察？考察？例例 涉及涉及3.13.1類的仿國外藥品類的仿國外藥品 n原

33、料藥：含多個手性中心原料藥：含多個手性中心 - - 原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？合成過程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？ 光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評價。度的評價。 n原料藥雜質(zhì)研究：原料藥雜質(zhì)研究：不符合不符合ICHICH和和SFDASFDA發(fā)布的雜發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量質(zhì)量 例例 XXXXXX 手性藥物手性藥物n立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證n申報資料：申報資料：

34、 - - 未提供外購中間體的合成路線及未提供外購中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制立體構(gòu)型控制 - - 未進行立體構(gòu)型確證未進行立體構(gòu)型確證 - - 缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項目研究缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項目研究 例例 原料藥有關(guān)物質(zhì)原料藥有關(guān)物質(zhì)- - 確認與限定確認與限定 有關(guān)物質(zhì)與安性研究有關(guān)物質(zhì)與安性研究n雜質(zhì)含量超出國家標準規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未雜質(zhì)含量超出國家標準規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié)見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié) - - 首先改進處方工藝降低含量、種類首先改進處方工藝降低含量、種類 - - 分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù)分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù) - - 必要時進行相關(guān)安全試驗必要時進行相關(guān)安全試驗

35、n如國家標準中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度如國家標準中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度- - 雜質(zhì)含量雜質(zhì)含量/ /種類應(yīng)種類應(yīng) 已上市品種實測值，需分析雜質(zhì)安全性并已上市品種實測值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)提供有關(guān)數(shù)據(jù)- - 必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗。必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗。n要求確認毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況要求確認毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況 1 1）原料來源）原料來源: : 購自多家或自制購自多家或自制- - 說明其用說明其用途和質(zhì)量（重點：雜質(zhì)），分析可能引入后途和質(zhì)量（重點：雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。 2 2）確定原料定點廠，提供制備工藝（說明）確定原料定點廠，提供制

36、備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標準（包括使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標準（包括比旋度、熔點等），重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方比旋度、熔點等），重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進行研究和驗證，對可能引入后法的可行性進行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進行有效控制。續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進行有效控制。 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)- 確認與限定確認與限定 例例 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)- 確認與限定確認與限定 XXXXXXn有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進行臨床的劑據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。量制定本品的有

37、關(guān)物質(zhì)的限度。n資料：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質(zhì)資料：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為為反式異構(gòu)體，含量為0.370.37，故將反式異構(gòu)，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為體的限度暫定為0.5%0.5%。n問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴格限度要求，其他雜質(zhì)限理的研究結(jié)果建議嚴格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，基本認可。基本認可。n要求：在臨床期間研究并嚴格反式異構(gòu)體的限要求：在臨床期間研究并嚴格反式異構(gòu)體的限度要求，對大于度要求，對大于0

38、.10.1的雜質(zhì)進行定性，提高的雜質(zhì)進行定性，提高限度要求。限度要求。 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)- 確認與限定確認與限定例例 XXXXXX 已知毒性雜質(zhì)：已知毒性雜質(zhì)：1-1-甲基甲基4-(p-4-(p-氟苯基氟苯基)-1,2,3,6-)-1,2,3,6-四氫吡啶四氫吡啶 - - 帕金森病類似癥狀帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度英、美等藥典：限度 上市藥品上市藥品 從安全考慮從安全考慮 - - 動物試驗和動物試驗和/ /或臨床試驗或臨床試驗n注射劑注射劑 - -處方中使用的處方中使用的乳糖為口服制劑用輔料乳糖為口服制劑用輔料，其質(zhì)量控制不符合其質(zhì)量控制不符合化學(xué)藥品注射劑基本化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要

39、求（試行）技術(shù)要求（試行）（國食藥監(jiān)注（國食藥監(jiān)注2008720087號）的相關(guān)要求。號）的相關(guān)要求。例例 XXXXXX- - 腹膜透析液腹膜透析液n內(nèi)包材：內(nèi)包材：PVCPVC（可能導(dǎo)致（可能導(dǎo)致DEHPDEHP遷移到腹遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）膜透析液中，存在一定安全隱患）n動物試驗：動物試驗：DEHPDEHP潛在致癌性等毒性潛在致癌性等毒性n已有其他可替代材料已有其他可替代材料例例 臨床研究臨床研究n國內(nèi)外近期用藥評價？國內(nèi)外近期用藥評價？ n在同類藥物中的優(yōu)勢？在同類藥物中的優(yōu)勢？ - - 針對疾病針對疾病 - - 作用機制作用機制 - - 有效性有效性 - - 安全性安全

40、性 確認臨床地位確認臨床地位 n適應(yīng)證：與提供的國外說明書不同適應(yīng)證：與提供的國外說明書不同n臨床研究臨床研究 - 缺乏關(guān)鍵報告缺乏關(guān)鍵報告 - - 臨床資料文字描述缺乏嚴謹性和專臨床資料文字描述缺乏嚴謹性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對試驗業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對試驗設(shè)計合理性及安全有效的評價設(shè)計合理性及安全有效的評價 - - 相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢無相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢無法判斷法判斷 確認臨床定位確認臨床定位 n適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感n定位：預(yù)防、治療、診斷疾病定位：預(yù)防、治療、診斷疾病 - 亞健康表現(xiàn)亞健康表現(xiàn) 疾病分類？疾病分類？ 確認臨床定

41、位確認臨床定位 復(fù)合氨基酸溶液復(fù)合氨基酸溶液n國內(nèi)：已批多種比例不同的品種國內(nèi)：已批多種比例不同的品種n申報：與已批品種比較的優(yōu)勢？申報：與已批品種比較的優(yōu)勢？ 臨床需求？臨床需求？ 臨床需求臨床需求 藥理毒理研究要求與問題分析藥理毒理研究要求與問題分析 申報資料側(cè)重申報資料側(cè)重n分析仿制分析仿制/ /被仿制藥的差異被仿制藥的差異n分析差異對安全、有效影響程度分析差異對安全、有效影響程度n進行必要的藥理毒理研究進行必要的藥理毒理研究 注射給藥制劑注射給藥制劑1 1、有效性研究、有效性研究n某些注射劑如采用了可能某些注射劑如采用了可能對活性成分的吸收產(chǎn)對活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成

42、分轉(zhuǎn)運、分布等生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運、分布等制劑技術(shù)，則需要對其釋放、吸收行為進行考制劑技術(shù)，則需要對其釋放、吸收行為進行考察。察。2 2、安全性研究、安全性研究n注射劑安全性的影響因素注射劑安全性的影響因素 - - 原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致 - - 輔料：符合注射用要求輔料：符合注射用要求 - - 用量：用量：超過常規(guī)量超過常規(guī)量- - 相關(guān)安全文獻相關(guān)安全文獻/ /試驗？試驗？ 不同類型注射劑不同類型注射劑 n全身過敏性試驗全身過敏性試驗n溶血性試驗溶血性試驗n局部刺激性試驗局部刺激性試驗 局部制劑局部制劑1 1、有效性研究、有效性研究- -

43、影響活性成分釋放、滲透吸收影響活性成分釋放、滲透吸收 藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出 關(guān)注活性成分的粒徑分布關(guān)注活性成分的粒徑分布 處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等量等 2 2、安全性研究、安全性研究- - 處方輔料差異？處方輔料差異？ 局部過量吸收：導(dǎo)致明顯系統(tǒng)毒性？局部過量吸收：導(dǎo)致明顯系統(tǒng)毒性？- - 局部安全性：刺激性、過敏性局部安全性：刺激性、過敏性 提示有一定毒性提示有一定毒性 - - 與已上市藥對比研究與已上市藥對比研究 進行全身暴露量研究進行全身暴露量研究 藥效試驗關(guān)注藥效試驗關(guān)注

44、 提供必要的比較試驗提供必要的比較試驗 n晶型晶型 -JP-JP和和BP:BP:為類白色粉末為類白色粉末 - -本品本品: :為結(jié)晶型為結(jié)晶型n口服，原料藥微溶于水，在其他有機溶劑如乙口服，原料藥微溶于水，在其他有機溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響 - - 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？ - - 文獻：現(xiàn)有資料與文獻相比的科學(xué)性？文獻：現(xiàn)有資料與文獻相比的科學(xué)性？例例 藥效試驗關(guān)注藥效試驗關(guān)注 特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù)特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù)n頭孢類抗生素頭孢類抗生素n

45、未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床分離菌未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗n未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進行比較他頭孢菌素進行比較n未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究耐藥的研究例例 XXX XXXn仿制國外仿制國外n國外上市：國外上市：19871987年年n藥效：藥效：國內(nèi)臨床分離菌體外國內(nèi)臨床分離菌體外/ /內(nèi)試驗內(nèi)試驗 - - 敏感程度？敏感程度？ - - 耐藥性？耐藥性？n體外抗菌試驗：體外抗菌試驗：10001000株以上株以上 耐藥變異株耐藥變

46、異株n體內(nèi)抗菌試驗：針對適應(yīng)證體內(nèi)抗菌試驗：針對適應(yīng)證 22株株例例 復(fù)方復(fù)方XXXXXXn仿國外仿國外n適應(yīng)證適應(yīng)證 女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢癥狀癢癥狀n A A（局麻藥）（局麻藥）+B+B（抗過敏藥）（抗過敏藥）+C+C（抗菌藥）（抗菌藥）n正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？n資料：缺乏本復(fù)方人體系統(tǒng)規(guī)范的安全有效資料：缺乏本復(fù)方人體系統(tǒng)規(guī)范的安全有效試驗資料試驗資料n缺乏除局部安全性試驗資料外的其它藥理毒缺乏除局部安全性試驗資料外的其它藥理毒理試驗或文獻資料理試驗或文獻資料 無法評價本品的安全有效性無法評價本品的安全有效性例例nBP2000BP2000年版年版 明確記載某藥物的晶型存在多晶型明確記載某藥物的晶型存在多晶型 要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻資料，提供藝要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，并注意并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同? ? - - 必要的藥效比較試驗必要的藥效比較試驗? ? 醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，