原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識

1、.原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識 （2015. 近年來原發(fā)性骨髓纖維化 （PMF） 的研究進展猛， 為給我國血液科醫(yī)生提供規(guī)范化的臨床實踐指導， 由中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組牽頭組織國內相關專家， 從循證醫(yī)學角度出發(fā)， 經廣泛征求意見并反復多次修改， 在PMF的診斷程序、 實驗室檢查、 診斷標準和治療原則等方面最終達成共識。.一、 名詞和術語 按骨髓纖維化 （MF） 研究和治療國際工作組（IWG-MRT） 達成的術語共識， 推薦使用: PMF 真性紅細胞增多癥后MF （Post-PV MF） 原發(fā)性血小板增多癥 （ET） 后MF （Post-ET MF）。.二、 診斷程序.1

2、. 病史采集 必須仔細詢問患者年齡、 有無栓塞病史、 有無心血管高危因素 （如高血壓、 高血脂、糖尿病、 吸煙和充血性心力衰竭）， 有無疲勞、 早飽感、 腹部不適、 皮膚瘙癢和骨痛， 有無活動力、 注意力、 此前1年內體重下降情況， 有無不能解釋的發(fā)熱（37.8 ） 或重度盜汗及其持續(xù)時間， 家族有無類似患者等。建議采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評估量表 （MPN-SAF-TSS） 對患者進行癥狀負荷評估。.2. 實驗室檢查 以下實驗室檢查應作為疑診PMF患者必檢項目： 外周血細胞計數； 骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計數； 骨髓活檢病理細胞學分析和網狀纖維 （嗜銀） 染色； 染色體核型分析； JAK

3、2、 MPL和CALR基因突變和BCR-ABL融合基因檢測， TET2、 ASXL1、 SRSF2、 EZH2、 IDH1/2、 DNMT3A等基因突變作為備選檢查推薦3 ； 血清EPO水平測定； 肝臟、 脾臟超聲或CT檢查。有條件單位推薦應用MRI測定患者脾臟容積。.三、 診斷標準 1. MF分級標準： MF的診斷有賴于骨髓活檢，為了保證準確病理分析， 活檢組織長度至少應1.5cm， 采用石蠟包埋， 切片厚度為34 m。MF分級標準采用歐洲MF分級共識標準（附表1）。.表1 歐洲骨髓纖維化（MF）分級共識標準分級 描述MF-0 散在線性網狀纖維， 無交叉， 相當于正常骨髓MF-1 疏松的網狀

4、纖維， 伴有很多交叉， 特別是血管周圍區(qū)MF-2 彌漫而且濃密的網狀纖維增多， 伴有廣泛交叉， 偶爾僅有局灶性膠原纖維和（或）局灶性骨硬化MF-3 彌漫且濃密的網狀纖維增多， 伴有廣泛交叉， 有粗膠原纖維束， 常伴有顯著的骨硬化.2. PMF的診斷標準： 采用2014年修訂的WHO（2008） 診斷標準（表2）。由于80%90%的PMF患者有JAK2 V617F、 CALR或MPL基因突變， 因此， 修訂標準中將WHO （2008） PMF主要診斷標準中第3條修訂為 “有JAK2、 CALR或MPL突變”， 在次要診斷標準增加 “有克隆性標志 （如異常染色體核型） 或無反應性骨髓纖維化證據”。

5、. 導致反應性骨髓纖維化的常見原因有感染、 自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、 毛細胞白血病或其他淋系腫瘤、 骨髓增生異常綜合征 （MDS）、轉移性腫瘤或中毒性 （慢性） 骨髓疾患。.表2 原發(fā)性骨髓纖維化診斷標準注：診斷需符合3 條主要標準，或第1和第2 條主要標準和所有3 條次要標準. 纖維化前期（prefibrotic）PMF 應與ET 進行鑒別，二者的鑒別主要是依靠骨髓活檢病理細胞學形態(tài)分析：“真正”ET患者年齡調整后的骨髓增生程度無或輕微增高，髓系和紅系造血無顯著增生，巨核細胞胞質和細胞核同步增大，體積大至巨大，細胞核高度分葉（鹿角狀），嗜銀染色纖維化分級常為MF-0；纖維化前期PM

6、F 患者年齡調整后的骨髓增生程度顯著增高，髓系造血顯著增生，紅系造血減低，巨核細胞細胞核體積的增大超過胞質，體積小至巨大，成簇分布，細胞核低分葉呈云朵狀，嗜銀染色纖維化分級常為MF-0 或MF-1。. 應與MDS合并MF進行鑒別診斷：近50%的MDS患者骨髓中有輕 中度網狀纖維增多（MF-0 或MF-1），其中10%15%的患者有明顯纖維化（MF-2或MF-3），與PMF 不同的是，MDS合并MF常為全血細胞減少，異形和破碎紅細胞較少見，骨髓常示明顯三系發(fā)育異常，膠原纖維形成十分少見，而且常無肝脾腫大。. PMF 患者確診后應根據國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）、動態(tài)國際預后積分系統(tǒng)（DIPSS）

7、或DIPSS-Plus 預后積分系統(tǒng)（表3）對患者進行預后分組。IPSS 適合初診患者，而DIPSS 和DIPSS-Plus則適合患者病程中任一時間的預后判定。IPSS 和DIPSS 均不適合Post-PV MF和Post-ET MF患者的預后判定，國際上迄今尚無適合Post-PV MF和Post-ET MF患者預后判定的積分系統(tǒng)。四、預后判斷標準.表3 國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）和動態(tài)國際預后積分系統(tǒng)（DIPSS）.注： a 不良預后染色體核型包括復雜核型或涉及+8、-7/7q-、i（17q）、-5/5q-、12p-、inv（3）或11q23 重排的單個或2 個異常。 IPSS分組：低危（

8、0 分）、中危-1（1 分）、中危-2（2 分）、高危（3 分）。 DIPSS分組：低危（0 分）、中危-1（1 或2 分）、中危-2（3 或4 分）、高危（5 或6分）。 DIPSS-Plus 分組：低危（0 分）、中危-1（1 分）、中危-2（2 或3 分）、高危（46 分）.針對中國PMF 患者特征修訂的IPSS（IPSSChinese）或DIPSS（DIPSS-Chinese）積分如下：IPSS 或DIPSS 低危組積0 分；IPSS或DIPSS中危-1、觸診脾臟腫大或PLT100109/L 積1 分；IPSS或DIPSS 中危-2 積2 分；IPSS 或DIPSS 高危積3分。依據積

9、分分為低危（01 分）、中危（23 分）和高危（45 分）三組。.五、治療 PMF 患者面臨一系列臨床問題，如貧血、脾臟腫大、體質性癥狀、癥狀性髓外造血等，應盡早確認這些臨床問題并給予適當處理。 1. 如何治療貧血：HGB100 g/L 時應開始貧血治療。現今已證實對PMF貧血有效的藥物有糖皮質激素、雄激素、EPO和免疫調節(jié)劑，但所有這些藥物均有不足之處，目前尚未進行臨床對照試驗。.雄激素可使1/31/2 患者的貧血得到改善，糖皮質激素可使1/3 嚴重貧血或血小板減少的患者得到改善，因此，伴貧血和（或）血小板減少的患者初治時可聯(lián)合雄激素（司坦唑醇6 mg/d 或達那唑200 mg每日3 次口服

10、）和糖皮質激素（潑尼松30 mg/d），至少3 個月。如果療效好，雄激素繼續(xù)使用，糖皮質激素逐漸減量。. EPO 治療PMF 的觀點尚不統(tǒng)一。有作者對已發(fā)表文獻進行Meta 分析的結論是EPO治療PMF貧血的有效率為30%40%。主要適用于血清EPO100 U/L 的貧血患者，常用劑量為每周3000050000 U。 沙利度胺單藥用量為100400 mg/d。小劑量沙利度胺（50 mg/d）聯(lián)合潑尼松（0.5 mgkg-1d-1）較單用沙利度胺能提高療效并減少不良反應。來那度胺單藥治療MF的期臨床試驗結果表明，貧血、脾大和血小板減少的有效率分別為22%、33%和50%。在來那度胺（PLT100

11、109/L 患者起始劑量為5 mg/d，PLT100109/L 患者起始劑量為10 mg/d，連續(xù)服用21 d、停藥7 d，28 d 為1 周期）聯(lián)合潑尼松（30 mg/d）的期臨床試驗中，貧血和脾大的有效率分別為30%和42%。.2. 如何治療脾大：有癥狀的脾臟腫大患者的首選藥物是羥基脲，該藥也用于控制有癥狀的血小板增多和（或）白細胞增多。脾區(qū)照射只能暫時獲益。脾切除術仍為藥物治療無效的脾臟腫大患者可行的治療選擇。 羥基脲縮脾的有效率約為40%。羥基脲治療無效的患者可改用其他骨髓抑制劑，如靜脈克拉屈濱（5 mgm-2d-1，輸注2 h，連用5 d，1 個月為1 個療程，重復46 個療程），口

12、服馬法蘭（2.5 mg每周3 次）或口服白消安（26 mg/d，密切監(jiān)測血常規(guī)）。相對而言，在PMF治療中，干擾素-的耐受性差且療效有限。.受累區(qū)放射治療可緩解肝、脾腫大所致的飽脹癥狀，但癥狀緩解時間較短（中位期間36 個月）。脾區(qū)照射的總劑量為0.10.5 Gy（分為510 次照射），可出現因血細胞減少而致的10%以上的死亡率。對于藥物治療無效的有癥狀的脾臟腫大患者可考慮脾切除術。.3. 如何治療體質性癥狀：當前推斷細胞因子的異常產生與PMF相關體質性癥狀和惡病質有因果關系。PMF患者的體質性癥狀可很嚴重，須視為一個重要的治療指征。針對脾臟腫大的治療?？刹糠志徑怏w質性癥狀。蘆可替尼（Ruxo

13、litinib）可顯著改善PMF的體質性癥狀。4. 如何治療非肝脾內的造血：胸椎椎體是PMF患者非肝脾性髓外造血（EMH）的最常見部位。其他的部位包括淋巴結、肺、胸膜、小腸、腹膜、泌尿生殖道和心臟。當出現臨床癥狀時，可采用低劑量病灶局部放療（0.11.0 Gy，分為510 次照射）。目前，低劑量放療是MF相關非肝脾EMH的治療選擇。.5. 脾切除術：PMF脾切除術的圍手術期死亡率為5%10%，術后并發(fā)癥見于約50%的患者。并發(fā)癥包括手術部位出血、血栓形成、膈下膿腫、肝臟加速腫大、血小板極度增多和伴原始細胞過多的白細胞增多?？紤]脾切除的患者須體能狀況良好且無彌漫性血管內凝血的臨床或實驗室證據。脾

14、切除術的指征包括有癥狀的門脈高壓（如靜脈曲張出血、腹水），藥物難治的顯著脾腫大伴疼痛或合并嚴重惡病質，以及依賴輸血的貧血。相反，嚴重的血小板減少是即將發(fā)生白血病轉化的標志，切脾對此類患者的總體預后不會有良好的影響。脾切除術前推薦的預防性措施包括給予降細胞藥物和抗凝藥物。應維持PLT200109/L 患者推薦起始劑量為20 mg 每日2 次；PLT（100200）109 /L 患者推薦起始劑量為15 mg 每日2 次；PLT（50100）109 /L 患者推薦起始劑量為5 mg 每日2 次。前4 周不應增加劑量，調整劑量間隔至少2 周，最大用量為25 mg 每日2 次。治療過程中PLT10010

15、9 /L 應考慮減量；PLT50109 /L 或中性粒細胞絕對值0.5109 /L 應停藥。. 蘆可替尼最常見的血液學不良反應為3/4 級的貧血、血小板減少以及中性粒細胞減少，但極少導致治療中斷。治療過程中出現貧血的患者可加用EPO 或達那唑。停藥應在710 d 內逐漸減停，應避免突然停藥，推薦停藥過程中加用潑尼松2030 mg/d。. 7. 異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）： allo-HSCT 是目前唯一可能治愈PMF的治療方法，但有相當高的治療相關死亡率和罹病率。常規(guī)強度預處理的allo-HSCT患者的1 年治療相關死亡率約30%，總體生存率為50%。減低強度預處理者，5年中位

16、生存率約為45%，與治療相關和復發(fā)相關死亡率相近。與之相比，最近的一項研究顯示，符合移植條件（IPSS 高?；蛑形?2 患者，60 歲）但未行HSCT 的PMF患者，1 年和3 年生存率分別為71%95%和55%77%。. 對于預計中位生存期短于5 年且符合移植條件者，應權衡allo-HSCT 相關合并癥的風險。這將包括IPSS 高危（中位生存期約27 個月）或中危-2（中位生存期約48 個月）患者，以及輸血依賴（中位生存期約20 個月）或有不良細胞遺傳學異常（中位生存期約40 個月）的患者。還必須考慮其他可導致allo-HSCT失敗的不良因素：紅細胞輸注負荷，重度脾大，使用非HLA 相合的同

17、胞供者，HSCT 合并疾病指數（HCT-CI）評分高，高齡，疾病晚期和非HLA完全相合的無關供者。如選擇allo-HSCT，應咨詢有豐富HSCT經驗的醫(yī)生。. 8. 急變期的治療：該期患者的任何治療效果都很差，應考慮試驗性或姑息性治療。應考慮對有選擇的患者進行強烈誘導化療，然后行allo-HSCT進行鞏固。對于擬行HSCT 的患者，HSCT 前只要疾病逆轉至慢性期，也許不需達完全緩解。.六、療效判斷標準 2005 年歐洲骨髓纖維化網（EUMNET）提出了 一項療效判斷標準，將療效分為臨床血液學療效、 骨髓組織學療效和細胞遺傳學療效3 個層面進行判 斷。2006 年IWG-MRT 針對該療效判斷

18、標準的不 足，又提出了一個療效判斷標準。本共識療效標 準采用2013 年的EUMNET 和IWG-MRT 共識標 準（表4）。.表 4 原發(fā)性骨髓纖維化療效評價標準 完全緩解 骨髓：符合年齡校準的正常增生等級，原始細胞5%，骨髓纖維化分級1 級（歐洲分級標準）；外周血：HGB100g/L、PLT100109/L，ANC1109/L，且上述指標均不高于正常值上限；幼稚髓系細胞2%；臨床癥狀、體征（包括肝、脾腫大）完全消失，無髓外造血的證據 部分緩解 外周血HGB100 g/L，PLT100109/L，ANC1109/L，上述指標均不高于正常值上限；不成熟髓系細胞2%；臨床癥狀、體征（包括肝、脾腫大）完全消失，無髓外造血的證據。骨髓符合年齡校準的正常增生等級， 原始細胞20%，證實為向白血病轉化；外周血原始細胞20%，且原始細胞絕對值1109/L并持續(xù)至少2周 疾病穩(wěn)定 不符合疾病進展的任何一項 復發(fā) 符合以下條件之一：取得完全緩解、部分緩解或臨床改善后，不再能達到至少臨床改善的標準；失去貧血療效持續(xù)至少1 個月；失去脾臟療效持續(xù)至少1 個月 細胞遺傳學緩解 在評價細胞遺傳學療效時至少要分析10 個中期分裂細胞， 并且要求在6 個月內重復檢測證實。 完全緩解：