原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識(shí)

1、.原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識(shí) （2015. 近年來原發(fā)性骨髓纖維化 （PMF） 的研究進(jìn)展猛， 為給我國血液科醫(yī)生提供規(guī)范化的臨床實(shí)踐指導(dǎo)， 由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組牽頭組織國內(nèi)相關(guān)專家， 從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)， 經(jīng)廣泛征求意見并反復(fù)多次修改， 在PMF的診斷程序、 實(shí)驗(yàn)室檢查、 診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則等方面最終達(dá)成共識(shí)。.一、 名詞和術(shù)語 按骨髓纖維化 （MF） 研究和治療國際工作組（IWG-MRT） 達(dá)成的術(shù)語共識(shí)， 推薦使用: PMF 真性紅細(xì)胞增多癥后MF （Post-PV MF） 原發(fā)性血小板增多癥 （ET） 后MF （Post-ET MF）。.二、 診斷程序.1

2、. 病史采集 必須仔細(xì)詢問患者年齡、 有無栓塞病史、 有無心血管高危因素 （如高血壓、 高血脂、糖尿病、 吸煙和充血性心力衰竭）， 有無疲勞、 早飽感、 腹部不適、 皮膚瘙癢和骨痛， 有無活動(dòng)力、 注意力、 此前1年內(nèi)體重下降情況， 有無不能解釋的發(fā)熱（37.8 ） 或重度盜汗及其持續(xù)時(shí)間， 家族有無類似患者等。建議采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評(píng)估量表 （MPN-SAF-TSS） 對(duì)患者進(jìn)行癥狀負(fù)荷評(píng)估。.2. 實(shí)驗(yàn)室檢查 以下實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)作為疑診PMF患者必檢項(xiàng)目： 外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)； 骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計(jì)數(shù)； 骨髓活檢病理細(xì)胞學(xué)分析和網(wǎng)狀纖維 （嗜銀） 染色； 染色體核型分析； JAK

3、2、 MPL和CALR基因突變和BCR-ABL融合基因檢測(cè)， TET2、 ASXL1、 SRSF2、 EZH2、 IDH1/2、 DNMT3A等基因突變作為備選檢查推薦3 ； 血清EPO水平測(cè)定； 肝臟、 脾臟超聲或CT檢查。有條件單位推薦應(yīng)用MRI測(cè)定患者脾臟容積。.三、 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1. MF分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)： MF的診斷有賴于骨髓活檢，為了保證準(zhǔn)確病理分析， 活檢組織長度至少應(yīng)1.5cm， 采用石蠟包埋， 切片厚度為34 m。MF分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用歐洲MF分級(jí)共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)（附表1）。.表1 歐洲骨髓纖維化（MF）分級(jí)共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí) 描述MF-0 散在線性網(wǎng)狀纖維， 無交叉， 相當(dāng)于正常骨髓MF-1 疏松的網(wǎng)狀

4、纖維， 伴有很多交叉， 特別是血管周圍區(qū)MF-2 彌漫而且濃密的網(wǎng)狀纖維增多， 伴有廣泛交叉， 偶爾僅有局灶性膠原纖維和（或）局灶性骨硬化MF-3 彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多， 伴有廣泛交叉， 有粗膠原纖維束， 常伴有顯著的骨硬化.2. PMF的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 采用2014年修訂的WHO（2008） 診斷標(biāo)準(zhǔn)（表2）。由于80%90%的PMF患者有JAK2 V617F、 CALR或MPL基因突變， 因此， 修訂標(biāo)準(zhǔn)中將WHO （2008） PMF主要診斷標(biāo)準(zhǔn)中第3條修訂為 “有JAK2、 CALR或MPL突變”， 在次要診斷標(biāo)準(zhǔn)增加 “有克隆性標(biāo)志 （如異常染色體核型） 或無反應(yīng)性骨髓纖維化證據(jù)”。

5、. 導(dǎo)致反應(yīng)性骨髓纖維化的常見原因有感染、 自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、 毛細(xì)胞白血病或其他淋系腫瘤、 骨髓增生異常綜合征 （MDS）、轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性 （慢性） 骨髓疾患。.表2 原發(fā)性骨髓纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)注：診斷需符合3 條主要標(biāo)準(zhǔn)，或第1和第2 條主要標(biāo)準(zhǔn)和所有3 條次要標(biāo)準(zhǔn). 纖維化前期（prefibrotic）PMF 應(yīng)與ET 進(jìn)行鑒別，二者的鑒別主要是依靠骨髓活檢病理細(xì)胞學(xué)形態(tài)分析：“真正”ET患者年齡調(diào)整后的骨髓增生程度無或輕微增高，髓系和紅系造血無顯著增生，巨核細(xì)胞胞質(zhì)和細(xì)胞核同步增大，體積大至巨大，細(xì)胞核高度分葉（鹿角狀），嗜銀染色纖維化分級(jí)常為MF-0；纖維化前期PM

6、F 患者年齡調(diào)整后的骨髓增生程度顯著增高，髓系造血顯著增生，紅系造血減低，巨核細(xì)胞細(xì)胞核體積的增大超過胞質(zhì)，體積小至巨大，成簇分布，細(xì)胞核低分葉呈云朵狀，嗜銀染色纖維化分級(jí)常為MF-0 或MF-1。. 應(yīng)與MDS合并MF進(jìn)行鑒別診斷：近50%的MDS患者骨髓中有輕 中度網(wǎng)狀纖維增多（MF-0 或MF-1），其中10%15%的患者有明顯纖維化（MF-2或MF-3），與PMF 不同的是，MDS合并MF常為全血細(xì)胞減少，異形和破碎紅細(xì)胞較少見，骨髓常示明顯三系發(fā)育異常，膠原纖維形成十分少見，而且常無肝脾腫大。. PMF 患者確診后應(yīng)根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）、動(dòng)態(tài)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（DIPSS）

7、或DIPSS-Plus 預(yù)后積分系統(tǒng)（表3）對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后分組。IPSS 適合初診患者，而DIPSS 和DIPSS-Plus則適合患者病程中任一時(shí)間的預(yù)后判定。IPSS 和DIPSS 均不適合Post-PV MF和Post-ET MF患者的預(yù)后判定，國際上迄今尚無適合Post-PV MF和Post-ET MF患者預(yù)后判定的積分系統(tǒng)。四、預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn).表3 國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）和動(dòng)態(tài)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（DIPSS）.注： a 不良預(yù)后染色體核型包括復(fù)雜核型或涉及+8、-7/7q-、i（17q）、-5/5q-、12p-、inv（3）或11q23 重排的單個(gè)或2 個(gè)異常。 IPSS分組：低危（

8、0 分）、中危-1（1 分）、中危-2（2 分）、高危（3 分）。 DIPSS分組：低危（0 分）、中危-1（1 或2 分）、中危-2（3 或4 分）、高危（5 或6分）。 DIPSS-Plus 分組：低危（0 分）、中危-1（1 分）、中危-2（2 或3 分）、高危（46 分）.針對(duì)中國PMF 患者特征修訂的IPSS（IPSSChinese）或DIPSS（DIPSS-Chinese）積分如下：IPSS 或DIPSS 低危組積0 分；IPSS或DIPSS中危-1、觸診脾臟腫大或PLT100109/L 積1 分；IPSS或DIPSS 中危-2 積2 分；IPSS 或DIPSS 高危積3分。依據(jù)積

9、分分為低危（01 分）、中危（23 分）和高危（45 分）三組。.五、治療 PMF 患者面臨一系列臨床問題，如貧血、脾臟腫大、體質(zhì)性癥狀、癥狀性髓外造血等，應(yīng)盡早確認(rèn)這些臨床問題并給予適當(dāng)處理。 1. 如何治療貧血：HGB100 g/L 時(shí)應(yīng)開始貧血治療?，F(xiàn)今已證實(shí)對(duì)PMF貧血有效的藥物有糖皮質(zhì)激素、雄激素、EPO和免疫調(diào)節(jié)劑，但所有這些藥物均有不足之處，目前尚未進(jìn)行臨床對(duì)照試驗(yàn)。.雄激素可使1/31/2 患者的貧血得到改善，糖皮質(zhì)激素可使1/3 嚴(yán)重貧血或血小板減少的患者得到改善，因此，伴貧血和（或）血小板減少的患者初治時(shí)可聯(lián)合雄激素（司坦唑醇6 mg/d 或達(dá)那唑200 mg每日3 次口服

10、）和糖皮質(zhì)激素（潑尼松30 mg/d），至少3 個(gè)月。如果療效好，雄激素繼續(xù)使用，糖皮質(zhì)激素逐漸減量。. EPO 治療PMF 的觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。有作者對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析的結(jié)論是EPO治療PMF貧血的有效率為30%40%。主要適用于血清EPO100 U/L 的貧血患者，常用劑量為每周3000050000 U。 沙利度胺單藥用量為100400 mg/d。小劑量沙利度胺（50 mg/d）聯(lián)合潑尼松（0.5 mgkg-1d-1）較單用沙利度胺能提高療效并減少不良反應(yīng)。來那度胺單藥治療MF的期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貧血、脾大和血小板減少的有效率分別為22%、33%和50%。在來那度胺（PLT100

11、109/L 患者起始劑量為5 mg/d，PLT100109/L 患者起始劑量為10 mg/d，連續(xù)服用21 d、停藥7 d，28 d 為1 周期）聯(lián)合潑尼松（30 mg/d）的期臨床試驗(yàn)中，貧血和脾大的有效率分別為30%和42%。.2. 如何治療脾大：有癥狀的脾臟腫大患者的首選藥物是羥基脲，該藥也用于控制有癥狀的血小板增多和（或）白細(xì)胞增多。脾區(qū)照射只能暫時(shí)獲益。脾切除術(shù)仍為藥物治療無效的脾臟腫大患者可行的治療選擇。 羥基脲縮脾的有效率約為40%。羥基脲治療無效的患者可改用其他骨髓抑制劑，如靜脈克拉屈濱（5 mgm-2d-1，輸注2 h，連用5 d，1 個(gè)月為1 個(gè)療程，重復(fù)46 個(gè)療程），口

12、服馬法蘭（2.5 mg每周3 次）或口服白消安（26 mg/d，密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)）。相對(duì)而言，在PMF治療中，干擾素-的耐受性差且療效有限。.受累區(qū)放射治療可緩解肝、脾腫大所致的飽脹癥狀，但癥狀緩解時(shí)間較短（中位期間36 個(gè)月）。脾區(qū)照射的總劑量為0.10.5 Gy（分為510 次照射），可出現(xiàn)因血細(xì)胞減少而致的10%以上的死亡率。對(duì)于藥物治療無效的有癥狀的脾臟腫大患者可考慮脾切除術(shù)。.3. 如何治療體質(zhì)性癥狀：當(dāng)前推斷細(xì)胞因子的異常產(chǎn)生與PMF相關(guān)體質(zhì)性癥狀和惡病質(zhì)有因果關(guān)系。PMF患者的體質(zhì)性癥狀可很嚴(yán)重，須視為一個(gè)重要的治療指征。針對(duì)脾臟腫大的治療?？刹糠志徑怏w質(zhì)性癥狀。蘆可替尼（Ruxo

13、litinib）可顯著改善PMF的體質(zhì)性癥狀。4. 如何治療非肝脾內(nèi)的造血：胸椎椎體是PMF患者非肝脾性髓外造血（EMH）的最常見部位。其他的部位包括淋巴結(jié)、肺、胸膜、小腸、腹膜、泌尿生殖道和心臟。當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，可采用低劑量病灶局部放療（0.11.0 Gy，分為510 次照射）。目前，低劑量放療是MF相關(guān)非肝脾EMH的治療選擇。.5. 脾切除術(shù)：PMF脾切除術(shù)的圍手術(shù)期死亡率為5%10%，術(shù)后并發(fā)癥見于約50%的患者。并發(fā)癥包括手術(shù)部位出血、血栓形成、膈下膿腫、肝臟加速腫大、血小板極度增多和伴原始細(xì)胞過多的白細(xì)胞增多。考慮脾切除的患者須體能狀況良好且無彌漫性血管內(nèi)凝血的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)。脾

14、切除術(shù)的指征包括有癥狀的門脈高壓（如靜脈曲張出血、腹水），藥物難治的顯著脾腫大伴疼痛或合并嚴(yán)重惡病質(zhì)，以及依賴輸血的貧血。相反，嚴(yán)重的血小板減少是即將發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化的標(biāo)志，切脾對(duì)此類患者的總體預(yù)后不會(huì)有良好的影響。脾切除術(shù)前推薦的預(yù)防性措施包括給予降細(xì)胞藥物和抗凝藥物。應(yīng)維持PLT200109/L 患者推薦起始劑量為20 mg 每日2 次；PLT（100200）109 /L 患者推薦起始劑量為15 mg 每日2 次；PLT（50100）109 /L 患者推薦起始劑量為5 mg 每日2 次。前4 周不應(yīng)增加劑量，調(diào)整劑量間隔至少2 周，最大用量為25 mg 每日2 次。治療過程中PLT10010

15、9 /L 應(yīng)考慮減量；PLT50109 /L 或中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.5109 /L 應(yīng)停藥。. 蘆可替尼最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)為3/4 級(jí)的貧血、血小板減少以及中性粒細(xì)胞減少，但極少導(dǎo)致治療中斷。治療過程中出現(xiàn)貧血的患者可加用EPO 或達(dá)那唑。停藥應(yīng)在710 d 內(nèi)逐漸減停，應(yīng)避免突然停藥，推薦停藥過程中加用潑尼松2030 mg/d。. 7. 異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）： allo-HSCT 是目前唯一可能治愈PMF的治療方法，但有相當(dāng)高的治療相關(guān)死亡率和罹病率。常規(guī)強(qiáng)度預(yù)處理的allo-HSCT患者的1 年治療相關(guān)死亡率約30%，總體生存率為50%。減低強(qiáng)度預(yù)處理者，5年中位

16、生存率約為45%，與治療相關(guān)和復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率相近。與之相比，最近的一項(xiàng)研究顯示，符合移植條件（IPSS 高?；蛑形?2 患者，60 歲）但未行HSCT 的PMF患者，1 年和3 年生存率分別為71%95%和55%77%。. 對(duì)于預(yù)計(jì)中位生存期短于5 年且符合移植條件者，應(yīng)權(quán)衡allo-HSCT 相關(guān)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)。這將包括IPSS 高危（中位生存期約27 個(gè)月）或中危-2（中位生存期約48 個(gè)月）患者，以及輸血依賴（中位生存期約20 個(gè)月）或有不良細(xì)胞遺傳學(xué)異常（中位生存期約40 個(gè)月）的患者。還必須考慮其他可導(dǎo)致allo-HSCT失敗的不良因素：紅細(xì)胞輸注負(fù)荷，重度脾大，使用非HLA 相合的同

17、胞供者，HSCT 合并疾病指數(shù)（HCT-CI）評(píng)分高，高齡，疾病晚期和非HLA完全相合的無關(guān)供者。如選擇allo-HSCT，應(yīng)咨詢有豐富HSCT經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。. 8. 急變期的治療：該期患者的任何治療效果都很差，應(yīng)考慮試驗(yàn)性或姑息性治療。應(yīng)考慮對(duì)有選擇的患者進(jìn)行強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療，然后行allo-HSCT進(jìn)行鞏固。對(duì)于擬行HSCT 的患者，HSCT 前只要疾病逆轉(zhuǎn)至慢性期，也許不需達(dá)完全緩解。.六、療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 2005 年歐洲骨髓纖維化網(wǎng)（EUMNET）提出了 一項(xiàng)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為臨床血液學(xué)療效、 骨髓組織學(xué)療效和細(xì)胞遺傳學(xué)療效3 個(gè)層面進(jìn)行判 斷。2006 年IWG-MRT 針對(duì)該療效判斷

18、標(biāo)準(zhǔn)的不 足，又提出了一個(gè)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。本共識(shí)療效標(biāo) 準(zhǔn)采用2013 年的EUMNET 和IWG-MRT 共識(shí)標(biāo) 準(zhǔn)（表4）。.表 4 原發(fā)性骨髓纖維化療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解 骨髓：符合年齡校準(zhǔn)的正常增生等級(jí)，原始細(xì)胞5%，骨髓纖維化分級(jí)1 級(jí)（歐洲分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）；外周血：HGB100g/L、PLT100109/L，ANC1109/L，且上述指標(biāo)均不高于正常值上限；幼稚髓系細(xì)胞2%；臨床癥狀、體征（包括肝、脾腫大）完全消失，無髓外造血的證據(jù) 部分緩解 外周血HGB100 g/L，PLT100109/L，ANC1109/L，上述指標(biāo)均不高于正常值上限；不成熟髓系細(xì)胞2%；臨床癥狀、體征（包括肝、脾腫大）完全消失，無髓外造血的證據(jù)。骨髓符合年齡校準(zhǔn)的正常增生等級(jí)， 原始細(xì)胞20%，證實(shí)為向白血病轉(zhuǎn)化；外周血原始細(xì)胞20%，且原始細(xì)胞絕對(duì)值1109/L并持續(xù)至少2周 疾病穩(wěn)定 不符合疾病進(jìn)展的任何一項(xiàng) 復(fù)發(fā) 符合以下條件之一：取得完全緩解、部分緩解或臨床改善后，不再能達(dá)到至少臨床改善的標(biāo)準(zhǔn)；失去貧血療效持續(xù)至少1 個(gè)月；失去脾臟療效持續(xù)至少1 個(gè)月 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 在評(píng)價(jià)細(xì)胞遺傳學(xué)療效時(shí)至少要分析10 個(gè)中期分裂細(xì)胞， 并且要求在6 個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢測(cè)證實(shí)。 完全緩解：