艾拉莫德聯(lián)合穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床試驗(yàn)(日本)

1、艾拉莫德聯(lián)合穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)摘要目的 研究艾拉莫德（T-614）對(duì)單用甲氨蝶呤（MTX）不能完全緩解的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎日本患者的療效和安全性。方法 在此多中心、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，總共253名患者按照2：1的比例被隨機(jī)分入艾拉莫德組或安慰劑組。艾拉莫德口服給藥，前4周劑量為25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周劑量為50mg/日（每天兩次，每次25mg）。兩組患者均給予MTX，劑量為6或8mg/周。結(jié)果 第24周時(shí)，艾拉莫德組中達(dá)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20%改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20）的比例為69.5%，而安慰劑組為30.7%（

2、P<0.001）。同時(shí)觀察到ACR50、ACR70、健康調(diào)查問(wèn)卷殘疾指數(shù)、疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)28<3.2及類(lèi)風(fēng)濕因子均有顯著改善。最常報(bào)告的不良事件（AEs）是血清鐵減少、鼻咽炎和淋巴細(xì)胞減少。這些AEs是輕度或中度的。未發(fā)生死亡。結(jié)論 研究結(jié)果表明，艾拉莫德和MTX聯(lián)合治療是有效的，且安全性可控。關(guān)鍵詞 病癥緩解性抗風(fēng)濕藥物；艾拉莫德；甲氨蝶呤；類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；T-614簡(jiǎn)介類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種可導(dǎo)致永久性關(guān)節(jié)損傷的全身炎癥性關(guān)節(jié)炎，發(fā)病率和致死率高。甲氨蝶呤（MTX），一種病癥緩解性抗風(fēng)濕藥物（DMARDs），由于其有效性、可接受的安全性和價(jià)格低，被廣泛用于初期RA治療。最近，報(bào)

3、道了MTX與生物制劑，如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗或其他小分子抗風(fēng)濕藥物如柳氮磺胺吡啶、來(lái)氟米特和布西拉明聯(lián)合治療的療效優(yōu)于其單獨(dú)治療。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）2008指南推薦，非生物和生物DMARDs的使用，應(yīng)根據(jù)RA的疾病持續(xù)時(shí)間、疾病活動(dòng)性、預(yù)后因素及使用DMARDs的前期經(jīng)驗(yàn)，包括MTX單獨(dú)治療之前的失敗經(jīng)驗(yàn)。最近，治療方法的選擇主要由患者和醫(yī)生的偏好、副作用和價(jià)格來(lái)決定。由于患者在療效、毒性和不可預(yù)測(cè)的停藥需求方面對(duì)可用藥物的響應(yīng)表現(xiàn)出差異，因此使用新型小分子抗風(fēng)濕藥物與MTX聯(lián)合治療比生物制劑可提供更多選擇，特別是在變更藥物和減少治療費(fèi)用方面。艾拉莫德（T-614）是一種小分子抗風(fēng)濕

4、藥物，對(duì)于活動(dòng)性RA的日本患者，達(dá)ACR 20%改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20）的比例不劣于柳氮磺胺吡啶（艾拉莫德63.1%，柳氮磺胺吡啶57.7%）。在培養(yǎng)的人滑膜細(xì)胞和急性單核細(xì)胞性白血病細(xì)胞中，艾拉莫德抑制了腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的白介素（IL）-6、IL-8的生成，并通過(guò)抑制NF- kB的活性來(lái)抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1。通過(guò)直接作用于人B淋巴細(xì)胞而不影響B(tài)淋巴細(xì)胞的增殖，艾拉莫德也減少了免疫球蛋白（Ig）的生成。在臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，艾拉莫德顯著減少了活動(dòng)性RA患者的類(lèi)風(fēng)濕因子及IgG、IgM和IgA的生成。因此，認(rèn)為艾拉莫德是作用機(jī)制獨(dú)特的有臨床效果的DMARD。最近研究顯示，細(xì)胞外腺苷釋放的增

5、加和淋巴毒素如氨和超氧化物生成的減少與MTX的抗炎機(jī)制有關(guān)。因此，MTX與艾拉莫德聯(lián)合可能對(duì)RA治療有協(xié)同作用，但至今仍未見(jiàn)RA患者使用艾拉莫德與MTX聯(lián)合治療的療效報(bào)道。此隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)將對(duì)MTX響應(yīng)不足的患者使用艾拉莫德+MTX治療和安慰劑+MTX治療進(jìn)行對(duì)比，并用ACR20、ACR50、ACR70、健康調(diào)查問(wèn)卷殘疾指數(shù)（HAQ-DI）、對(duì)28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)的疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)（DAS-28）和類(lèi)風(fēng)濕因子評(píng)價(jià)了療效?；颊吆头椒ɑ颊吆炇鹆酥橥鈺?shū)的患者可入組本研究。合格的患者是根據(jù)ACR標(biāo)準(zhǔn)診斷為活動(dòng)性RA少于10年的患者。他們的年齡為20至<70歲，MTX治療（6mg/周）12周以上仍患

6、有活動(dòng)性RA，包括了在研究入組前使用低劑量MTX（6-8mg/周）至少8周的患者。合格的患者也滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：6個(gè)以上關(guān)節(jié)壓痛（末梢指間關(guān)節(jié)除外）、4個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹（末梢指間關(guān)節(jié)除外）、紅細(xì)胞沉降速度（ESR）大于28mm/h或血清C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度在1.0mg/dL以上。在開(kāi)始研究治療之前設(shè)立了4周的洗脫期以清除之前服用的DMARDs（除MTX外）或免疫抑制藥物。為了清除生物抗風(fēng)濕制劑，設(shè)立了3個(gè)月的洗脫期；為了清除來(lái)氟米特和其他RA臨床試驗(yàn)藥物，設(shè)立了6個(gè)月的洗脫期。如果患者在給研究藥物之前一直服用穩(wěn)定劑量的非甾體抗炎藥（NSAIDs）和皮質(zhì)類(lèi)固醇長(zhǎng)達(dá)4周以上，可以在研究期間使用等同于

7、7.5mg以下潑尼松龍的此類(lèi)藥物作為伴隨治療。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：由肝功能試驗(yàn)結(jié)果異常顯示的肝功能損傷即，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）高于正常上限，已知的造血障礙（絕對(duì)白細(xì)胞數(shù)<4000/µL，血小板數(shù)<100,000/µL，血紅蛋白濃度<9.0g/µL），血清乙肝或丙肝檢查結(jié)果為陽(yáng)性，懷孕或哺乳，有藥物或酒精濫用史，持久或嚴(yán)重的感染，活動(dòng)性消化系統(tǒng)疾病，之前用艾拉莫德治療過(guò)、體重<40kg及診斷為Steinbrocker級(jí)的RA。研究設(shè)計(jì)在2009年8月至2011年2月之間，本研究在日本的99個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。由研究申辦方（

8、日本東京Toyama Chemical and Eisai）提供研究用藥。組織了一個(gè)獨(dú)立的療效和安全性評(píng)估委員會(huì)，來(lái)討論研究方案的修改和研究的提前終止。研究的進(jìn)行符合赫爾辛基宣言。各機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)均批準(zhǔn)了本研究方案。此研究已在網(wǎng)上登記（NCT00965757）。研究包括4周的觀察期和24周的雙盲治療期。合格的患者按照2：1的比例被隨機(jī)分入艾拉莫德組（艾拉莫德+MTX）或安慰劑組（安慰劑+MTX）。艾拉莫德口服給藥，前4周劑量為25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周劑量為50mg/日（每天兩次，每次25mg）。兩組患者均給予MTX，劑量為6或8mg/周。在治療期間，兩組患者均給予低劑

9、量的MTX 6或8mg/周和葉酸5mg/周。療效和安全性的測(cè)定主要療效終點(diǎn)是在第24周或末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）時(shí)達(dá)ACR20的患者比例（整個(gè)分析集）。對(duì)臨床好轉(zhuǎn)的評(píng)價(jià)是根據(jù)68個(gè)疼痛關(guān)節(jié)數(shù)量和66個(gè)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量得到20%改善，或以下5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中有3個(gè)出現(xiàn)20%改善：患者以視覺(jué)模擬評(píng)分法對(duì)疼痛強(qiáng)度的評(píng)價(jià)（VAS，0-100mm）、患者以VAS法對(duì)疾病活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)（0-100mm）、醫(yī)生以VAS法對(duì)疾病活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)（0-100mm）、HAQ-DI和CRP或ESR。次要終點(diǎn)包括ACR50、ACR70、各ACR組分、DAS28-CRP和HAQ-DI。HAQ-DI分?jǐn)?shù)降低表示有改善，降低超過(guò)0

10、.22代表最低的臨床重要差異。根據(jù)DAS28分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)疾病的活動(dòng)狀態(tài)，緩解（<2.6）、輕度疾病活動(dòng)性（<3.2）、中度疾病活動(dòng)性（3.2且5.1）或重度疾病活動(dòng)性（>5.1）。每隔8周，進(jìn)行一次這些評(píng)價(jià)。以不良事件報(bào)告，實(shí)驗(yàn)室對(duì)血液學(xué)、血液化學(xué)、尿分析和肝功能變化的分析，及身體檢查來(lái)評(píng)估安全性。這些評(píng)估在觀察期和治療期的每次訪問(wèn)時(shí)（治療開(kāi)始后第0、2、4、6、8、10、12、16、20和24周）進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析假設(shè)艾拉莫德組的ACR20為50%，而安慰劑組為25%，為了使ACR20緩解率在以Fishers精確檢驗(yàn)為90%把握度且為0.05的情況下顯示出25%的差異，估計(jì)兩組所

11、需的樣本量分別為128名和64名患者（隨機(jī)比例為2：1）?？紤]到患者可能脫落，估計(jì)需240名受試者（艾拉莫德組160名患者，安慰劑組80名患者）。比較組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線參數(shù)，用t檢驗(yàn)比較連續(xù)變量，用Fishers精確檢驗(yàn)比較分類(lèi)變量。所有療效分析主要以整個(gè)分析集進(jìn)行，整個(gè)分析集定義為至少接受一個(gè)劑量研究藥物的所有隨機(jī)患者，其中至少一個(gè)雙盲藥物的療效評(píng)價(jià)是可用的。以Fishers精確檢驗(yàn)，比較了艾拉莫德組和安慰劑組之間的主要療效終點(diǎn)，即第24周時(shí)的ACR20（LOCF）。對(duì)于ACR20，也列出了符合方案集的結(jié)果。匯總統(tǒng)計(jì)并列出了每組中各ACR核心組分、免疫檢測(cè)值、HAQ-DI和DAS28相對(duì)

12、于基線值的變化，用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較，用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。所有安全性分析以安全性分析集進(jìn)行，安全性分析集定義為至少接受一個(gè)劑量研究藥物的所有隨機(jī)患者，其中至少一個(gè)雙盲藥物的安全性評(píng)價(jià)是可用的。計(jì)算了不良事件的發(fā)生率，用Fishers精確檢驗(yàn)進(jìn)行了兩組間的比較。檢驗(yàn)的顯著性水平如下：組間均勻性雙側(cè)15%，組間和組內(nèi)比較雙側(cè)5%。結(jié)果患者參數(shù)總共評(píng)價(jià)了389名患者的入組資格。在這些患者中，將253名合格患者以2：1的比例隨機(jī)分入艾拉莫德組（n=165）和安慰劑組（n=88）（圖1）。由于療效和安全性數(shù)據(jù)不可用，艾拉莫德組中的1名患者被排除出安全性分析集和整個(gè)分析集。因違背方案、違反資格或/和

13、提前中斷藥物治療（少于16周或因癥狀?lèi)夯儆?周），共有34名患者（艾拉莫德組的20名患者和安慰劑組的14名患者）被排除出符合方案集。被評(píng)估資格的患者（n=389）篩選期脫落的患者（n=136）治療的患者（艾拉莫德+MTX；n=165）（安慰劑+MTX；n=88）分析時(shí)排除的患者（艾拉莫德+MTX；n=1）（安慰劑+MTX；n=0）安全性分析集（艾拉莫德+MTX；n=164）（安慰劑+MTX；n=88）整個(gè)分析集（艾拉莫德+MTX；n=164）（安慰劑+MTX；n=88）分析時(shí)排除的患者（艾拉莫德+MTX；n=20）（安慰劑+MTX；n=14）符合方案集（艾拉莫德+MTX；n=144）（安慰劑

14、+MTX；n=74）圖 1 隨機(jī)方案和患者配置。合格的患者按照2：1的比例被分入艾拉莫德組（艾拉莫德+MTX）或安慰劑組（安慰劑+MTX）。MTX 甲氨蝶呤未完成24周治療的患者百分比，艾拉莫德組為10.3%，安慰劑組為20.5%；由于癥狀?lèi)夯袛嘌芯康幕颊?，艾拉莫德組為4.2%，安慰劑組為12.5%；由于不良事件中斷研究的患者，艾拉莫德組為4.2%，安慰劑組為3.4%。表1列出了基線時(shí)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，表2列出了基線時(shí)安全性分析集和整個(gè)分析集的患者臨床參數(shù)?；€時(shí)，組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性差異（P<0.15）。每組中均有92%患者用NSAIDs治療過(guò)。每組中均僅有1名患者以前用生物D

15、MARDs治療過(guò)。艾拉莫德和安慰劑組中，分別有37.2%和31.8%患者有非生物DMARDs（MTX除外）和/或免疫抑制劑的治療史。表 1 基線時(shí)，活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料（整個(gè)分析集）艾拉莫德+MTX（n=164）安慰劑+MTX（n=88）女性，n（%）134（81.7）70（79.5）年齡（SD），歲54.8±9.953.5±10.0年齡65歲，n（%）32（19.5）16（18.2）RA持續(xù)時(shí)間（SD），月53.8±35.050.3±34.0類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，n（%）128（78.0）67（76.1）抗-CCP抗體陽(yáng)性，n（%）144（

16、87.8）78（88.6）以前用除MTX外的DMARDs治療過(guò)，n（%）61（37.2）28（31.8）伴隨藥物治療，n（%） NSAIDs151（92.1）81（92.0） 皮質(zhì)類(lèi)固醇86（52.4）48（54.5） 葉酸164（100）88（100）基線時(shí)的MTX，n（%） 6mg/周53（31.1）27（30.7） 8mg/周113（68.9）61（69.3）數(shù)值為患者數(shù)量（%）或均值±SDRA 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，CCP 環(huán)瓜氨酸肽，DMARDs 病癥緩解性抗風(fēng)濕藥物，NSAIDs 非甾體抗炎藥，MTX 甲氨蝶呤ACR緩解率ACR20緩解率是本研究的主要療效終點(diǎn)，用艾拉莫德治療2

17、4周后ACR20緩解率（LOCF）比用安慰劑治療后有顯著改善：整個(gè)分析集內(nèi)，69.5%（艾拉莫德）與30.7%（安慰劑）（P<0.001）。相似地，次要療效終點(diǎn)第24周時(shí)的ACR50和ACR70，艾拉莫德組顯著高于安慰劑組：ACR50分別為38.4%和15.9%（P<0.001），ACR70分別為17.1%和5.7%（P=0.010）。圖2展示了ACR20緩解率在治療期間的變化，表明用艾拉莫德治療8和16周后，ACR20也比安慰劑得到了顯著改善。圖2中的數(shù)據(jù)是基于觀察實(shí)例所得。根據(jù)符合方案集分析ACR20時(shí)，艾拉莫德組的ACR20（71.5%）顯著高于安慰劑組（35.1%）（P&l

18、t;0.001）。表 2 第24周時(shí)次要變量相對(duì)于基線值的平均變化（LOCF）（整個(gè)分析集）艾拉莫德+MTX（n=164）安慰劑+MTX（n=88）P值a壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量（n） 基線值12.5±6.513.3±8.1 相對(duì)于基線值的變化-7.4±6.0-4.6±7.80.001腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量（n） 基線值11.5±6.311.1±5.7 相對(duì)于基線值的變化-6.5±5.9-2.9±6.7<0.001患者對(duì)于疼痛的評(píng)價(jià)（mm） 基線值47.5±22.246.4±23.1 相對(duì)于基線值的變化-22.

19、0±23.8-2.5±27.0<0.001患者對(duì)于疾病活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)（mm） 基線值47.7±24.350.1±23.5 相對(duì)于基線值的變化-21.2±26.4-5.0±27.1<0.001醫(yī)生對(duì)于疾病活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)（mm） 基線值52.6±18.353.2±19.0 相對(duì)于基線值的變化-27.1±19.3-10.4±26.6<0.001HAQ-DI 基線值0.82±0.550.73±0.51 相對(duì)于基線值的變化-0.35±0.450.03&#

20、177;0.55<0.001C反應(yīng)蛋白濃度（mg/dL） 基線值1.84±1.941.71±1.58 相對(duì)于基線值的變化-0.53±2.070.47±2.03<0.001紅細(xì)胞沉降速度（mm/h） 基線值45.6±21.0b41.8±22.5 相對(duì)于基線值的變化-9.3±20.8b2.6±19.7<0.001類(lèi)風(fēng)濕因子（U/mL） 基線值117.1±181.9147.9±279.1 相對(duì)于基線值的變化-37.4±63.031.7±190.9<0.001

21、cIgG（mg/dL） 基線值1535±3771517±350 相對(duì)于基線值的變化-152±19015±151<0.001cIgM（mg/dL） 基線值129±154124±63 相對(duì)于基線值的變化-15±255±22<0.001cIgA（mg/dL） 基線值311±123307±109 相對(duì)于基線值的變化-42±41-2.3±38<0.001cDAS28-CRP 基線值4.87±0.894.97±0.86 相對(duì)于基線值的變化-1.51&

22、#177;1.22-0.66±1.28<0.001HAQ-DI緩解患者（>0.22），n（%）104（63.4）32（36.4）<0.001數(shù)值以均值±SD的形式表示。a 除非另有說(shuō)明，以t檢驗(yàn)對(duì)變化值進(jìn)行組間比較。b n=163c 以Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。HAQ-DI健康調(diào)查問(wèn)卷殘疾指數(shù)、DAS28 用28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)的疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)、CRP C-反應(yīng)蛋白濃度第24周時(shí)整個(gè)分析集中艾拉莫德組的ACR20緩解率與RA疾病持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)；發(fā)生ACR20緩解的比例：<2年的占71.1%（45名患者中的32人），2-5年的占64.0%（32/50

23、），5-10年的占72.5%（50/69）。安慰劑組的相應(yīng)值分別為29.2%（7/24）、34.5%（10/29）和28.6%（10/35）。而且，第24周時(shí)艾拉莫德組的ACR20不受是否有DMARDs（MTX除外）和/或免疫抑制劑治療史的顯著影響；有和沒(méi)有此治療史時(shí)，出現(xiàn)ACR20緩解的患者分別占65.6%和71.8%（P=0.483）。安慰劑組的相應(yīng)值分別為21.4%和35.0%。各ACR核心組分、免疫檢測(cè)值、HAQ-DI和DAS28相對(duì)于基線值的變化第24周時(shí)次要變量相對(duì)于基線值的變化（LOCF）列于表2。艾拉莫德組中，第24周時(shí)的壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量、患者對(duì)疼痛的評(píng)價(jià)、患者對(duì)疾病

24、活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)、CRP濃度和ESR速度較基線時(shí)均有顯著改善（所有值的P0.001；組內(nèi)配對(duì)t檢驗(yàn)比較）。安慰劑組中，第24周時(shí)的壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量及醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)較基線時(shí)有顯著改善，但患者對(duì)疼痛的評(píng)價(jià)、患者對(duì)疾病活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)及ESR速度較基線時(shí)未見(jiàn)顯著改善。而且，安慰劑組的CRP濃度顯著惡化（P=0.032；組內(nèi)比較）。第24周時(shí)艾拉莫德組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量、患者對(duì)疼痛的評(píng)價(jià)、患者對(duì)疾病活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)性的整體評(píng)價(jià)、CRP濃度及ESR較基線值的變化顯著大于安慰劑組（所有值的P0.001）。第24周時(shí)艾拉莫德組的類(lèi)風(fēng)濕

25、因子較基線值有顯著改善（P<0.001；組內(nèi)比較），但是安慰劑組的類(lèi)風(fēng)濕因子更為嚴(yán)重，盡管不顯著（P=0.652；組內(nèi)比較）。第24周時(shí)艾拉莫德組的血清IgG、IgM和IgA總量較基線值顯著減少（所有值的P<0.001；組內(nèi)比較），而安慰劑組較基線值無(wú)顯著變化。第24周時(shí)艾拉莫德組類(lèi)風(fēng)濕因子較基線值的變化顯著大于安慰劑組（P<0.001）（表2）。相似地，艾拉莫德組IgG、IgM和IgA總量的變化也顯著大于安慰劑組（所有值的P<0.001）（表2）。圖 2 艾拉莫德組和安慰劑組中達(dá)到美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎20%改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20）的患者比例在治療期間的變化。數(shù)據(jù)的

26、依據(jù)是觀察到的實(shí)例第24周時(shí)艾拉莫德組以HAQ-DI表征的身體功能較基線值有顯著改善（P<0.001；組內(nèi)比較），但安慰劑組幾乎未見(jiàn)變化。艾拉莫德組HAQ-DI的平均變化為-0.35，與安慰劑組的平均變化0.03有顯著差異（P<0.001）。第24周時(shí)艾拉莫德組HAQ-DI達(dá)到最低臨床重要差異（-0.22）的患者（LOCF），明顯多于安慰劑組（分別為63.4%和36.4%；P<0.001）。第24周時(shí)整個(gè)分析集中艾拉莫德組的疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)（DAS28-CRP）均值為3.37±1.18，顯著低于安慰劑組的分?jǐn)?shù)4.31±1.31（P<0.001）。艾拉莫德

27、組緩解（DAS28-CRP<2.6）的患者（LOCF），顯著多于安慰劑組（分別為27.4%和9.1%；P<0.001）。艾拉莫德組出現(xiàn)輕度疾病活動(dòng)性（DAS28-CRP<3.2）的患者，明顯多于安慰劑組（分別為47.6%和20.5%；P<0.001）（圖3）。 艾拉莫德+MTX 安慰劑+MTX輕度疾病活動(dòng)性重度疾病活動(dòng)性輕度疾病活動(dòng)性重度疾病活動(dòng)性中度疾病活動(dòng)性緩解緩解中度疾病活動(dòng)性%患者圖 3 基線和24周治療末期（LOCF）時(shí)低、中和重度RA疾病活動(dòng)性和緩解的患者百分比（整個(gè)分析集）。疾病活動(dòng)的度量為DAS28-CRP；緩解（DAS28<2.6），輕度疾病活動(dòng)

28、性（<3.2），中度疾病活動(dòng)性（3.2且5.1），重度疾病活動(dòng)性（>5.1）。DAS28 用28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)的疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)、CRP C-反應(yīng)蛋白 安全性艾拉莫德組80.5%的患者報(bào)告了不良事件（AEs），安慰劑組為75.0%，兩組間無(wú)明顯差異。發(fā)生AEs的老年（65歲）患者，在艾拉莫德組占96.9%，在安慰劑組占81.3%，而發(fā)生AEs的年輕（<65歲）患者，分別為76.5%和73.6%。表3列出了5%患者發(fā)生的AEs。表3中列出了所有AEs的發(fā)生率，均未見(jiàn)組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性差異。艾拉莫德組和安慰劑組中最常報(bào)告的AEs是用藥事管理醫(yī)學(xué)詞典-首選詞編碼的血清鐵減少、鼻咽炎和

29、淋巴細(xì)胞數(shù)量減少。這些AEs是輕度或者中度的。艾拉莫德組中有7名患者因以下AEs中斷了研究：細(xì)胞標(biāo)記物（KL-6）增加、間質(zhì)性肺病、口腔炎、白細(xì)胞數(shù)量減少、背痛、腹瀉/側(cè)腹部疼痛和貧血/白細(xì)胞數(shù)量減少/紅細(xì)胞數(shù)量減少/血紅蛋白減少/紅細(xì)胞比容減少。安慰劑組中有3名患者因以下AEs中斷了研究：滑膜破裂、心力衰竭和關(guān)節(jié)扭傷。艾拉莫德組中有5名患者報(bào)告了嚴(yán)重AEs（胃十二指腸潰瘍、腱斷裂、一氧化碳中毒、間質(zhì)性肺病和視網(wǎng)膜出血），安慰劑組中有3名患者報(bào)告了嚴(yán)重AEs（滑膜破裂、輸卵管癌和心力衰竭）。未報(bào)告死亡。表3 5%患者發(fā)生的不良事件艾拉莫德+MTX（n=164）安慰劑+MTX（n=88）鼻咽炎2

30、8（17.1）14（15.9）咽炎7（4.3）6（6.8）上呼吸道炎癥9（5.5）2（2.3）口腔炎11（6.7）2（2.3）淋巴細(xì)胞數(shù)量減少23（14.0）8（9.1）AST增加16（9.8）5（5.7）ALT增加9（5.5）7（8.0）2-微球蛋白增加13（7.9）2（2.3）2-微球蛋白尿增加11（6.7）1（1.1）血清鐵減少35（21.3）16（18.2）數(shù)值為患者數(shù)量（%）AST 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALT 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶艾拉莫德組和安慰劑組均報(bào)告了ALT和AST升高（表3）。觀察到艾拉莫德組中有3名患者（1.8%）的ALT和AST濃度高于100U/L，安慰劑組中有2名患者（2.3%）。

31、沒(méi)有患者因ALT和AST升高而中斷研究治療。艾拉莫德組中有1名患者的白細(xì)胞（<2.0103/µL）和紅細(xì)胞（<2.5106/µL）數(shù)量出現(xiàn)了顯著減少；這些異常的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果在患者停止研究治療后得以恢復(fù)。所有組內(nèi)均未觀察到血壓較基線值變化的明顯趨勢(shì)。討論本研究首次證實(shí)了兩個(gè)小分子RA制劑，艾拉莫德和MTX聯(lián)用，相較于安慰劑和MTX，對(duì)MTX響應(yīng)不足的活動(dòng)RA患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的改善。第24周時(shí)艾拉莫德組的主要終點(diǎn)ACR20緩解率為69.5%，而安慰劑組為30.7%（P<0.001）。第8周和第16周時(shí)艾拉莫德組的ACR20緩解率比安慰劑組有顯著改善（圖2）

32、。用艾拉莫德治療24周，ACR50、ACR70、HAQ-DI和DAS28-CRP均優(yōu)于安慰劑組。最近，治療指南提議臨床實(shí)踐中RA的治療目標(biāo)是緩解病情，輕度疾病活動(dòng)性被設(shè)為可接受的治療目標(biāo)，特別是對(duì)于長(zhǎng)期患病、大量關(guān)節(jié)損傷和之前幾個(gè)治療均失敗的患者。在當(dāng)前研究中，基線時(shí)，兩組RA的平均持續(xù)時(shí)間是4年以上，壓痛和腫脹關(guān)節(jié)的數(shù)量分別為6和4。因此，我們認(rèn)為入選至當(dāng)前研究的患者的治療目標(biāo)是“輕度疾病活動(dòng)性”（DAS28-CRP<3.2）。治療24周后，艾拉莫德組中達(dá)到此目標(biāo)的患者占47.6%，安慰劑組中占20.5%?；€時(shí)，艾拉莫德組輕度疾病活動(dòng)性的患者占1.2%，安慰劑組占0%。而且，艾拉莫德組中臨床緩解（DAS28-CRP<2.6）的患者占27.4%，而安慰劑組中占9.1%。B細(xì)胞可產(chǎn)生自身抗體，對(duì)抗如類(lèi)風(fēng)濕因子的靶點(diǎn)IgG Fc區(qū)之類(lèi)的抗原。類(lèi)風(fēng)濕因子在診斷RA時(shí)的敏感度，在大多數(shù)交叉研究中約為75%，約有25%的RA患者未在血清中檢測(cè)到類(lèi)風(fēng)濕因子。類(lèi)風(fēng)濕因子呈陽(yáng)性的RA患者，與類(lèi)風(fēng)濕因子呈陰性的患者