臨床試驗(yàn)稽查

1、稽查定義：指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗(yàn)方案、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范與法規(guī)要求相持。對(duì)外是監(jiān)查研究中心進(jìn)行下列稽查（audit），包括IIV期研究;和監(jiān)查員執(zhí)行的常規(guī)訪視不同,這是由執(zhí)行者工作以外的獨(dú)立單位臨床品質(zhì)保證負(fù)責(zé)執(zhí)行。確定臨床研究是依從當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和GCP、申辦者特定的SOP進(jìn)行，和臨床研究一樣，可以委托第三者，例如合同研究者進(jìn)行稽查工作。目的不是重復(fù)訪視時(shí)的數(shù)據(jù)查證工作，而是抽樣驗(yàn)證整個(gè)臨床研究的執(zhí)行是否有效和符合所有要求。（1） 隨機(jī)稽查 在公司內(nèi)隨機(jī)挑選研究項(xiàng)目、研究者作稽查。 每一多中心研究，隨機(jī)挑選一個(gè)/多個(gè)中心作稽查

2、；或基于征集受試者數(shù)目（例如招收很多受試者的中心）進(jìn)行；或在研究開(kāi)始早期，挑選一二個(gè)中心進(jìn)行稽查（通常是第一次合作的中心），以觀察可能潛在的問(wèn)題、困難和研究中心的一般工作狀況。 尋因稽查 基于問(wèn)題的出現(xiàn)而進(jìn)行，例如研究期間某一中心出現(xiàn)了特別多副反應(yīng)或失訪、或出現(xiàn)某些特殊非預(yù)期反應(yīng)、監(jiān)查員進(jìn)行訪視后報(bào)告研究中心可能出現(xiàn)問(wèn)題；或準(zhǔn)備研究者接受政府當(dāng)局視察等。當(dāng)然，稽查的迫切性有先后次序，若是公司的重點(diǎn)研究或是數(shù)據(jù)將送呈新藥上市注冊(cè)等，瘵會(huì)獲得優(yōu)先處理?；閮?nèi)容包括：研究者負(fù)責(zé)的工作，申辦者/監(jiān)查咒的負(fù)責(zé)的工作、法規(guī)文件、原始資料轉(zhuǎn)錄CRF的準(zhǔn)確性（隨機(jī)抽查）、適當(dāng)清點(diǎn)藥物、研究中心工作人員、執(zhí)行研

3、究情況、詳細(xì)報(bào)告。研究開(kāi)始前進(jìn)行的稽查，一般應(yīng)用于委托新研究中心進(jìn)行和I 期臨床研究。其他臨床研究的稽查，如果在研究者開(kāi)始早期或進(jìn)行中舉行，稽查報(bào)告和建議可以幫助改善研究的進(jìn)行，即是說(shuō)，事情可能仍或挽救，因此，所有研究參與者（監(jiān)查員、研究員、數(shù)據(jù)員等）均應(yīng)該持合作態(tài)度，予以協(xié)助，監(jiān)查員更應(yīng)該視為在職培訓(xùn)的一部分，以期提高本身專業(yè)素質(zhì)的水平。也有研究完結(jié)后，數(shù)據(jù)庫(kù)凍結(jié)后或報(bào)告表前的品質(zhì)確定?；閳?bào)告總結(jié)一般如下：（1） 發(fā)現(xiàn) 沒(méi)有問(wèn)題 少許問(wèn)題但不影響數(shù)據(jù)的有效性和可靠性 需跟進(jìn)以確定結(jié)果的可靠性； 嚴(yán)重影響結(jié)果可靠性。（2） 結(jié)果 不需要跟進(jìn)改善工作 需要采取改善工作 需要進(jìn)行培訓(xùn)或增進(jìn)專業(yè)知

4、識(shí)報(bào)告是絕對(duì)機(jī)密的公司內(nèi)部文件，限量和控制流通，但不能和研究者檔案存放在一起，要分開(kāi)存放在品質(zhì)保證文件夾內(nèi)。為了保持稽查的獨(dú)立性，政府當(dāng)局視察時(shí)也不能查閱稽查報(bào)告，除非有證據(jù)顯示違反了GCP或牽涉到法律問(wèn)題。研究者一般不會(huì)被獲發(fā)詳細(xì)報(bào)告，只會(huì)發(fā)給稽查證明書(shū)，證明該中心曾被稽查，列出被稽查者和研究項(xiàng)目的詳細(xì)資料、稽查方法簡(jiǎn)介、稽查日期和證書(shū)發(fā)出時(shí)間?？墒牵閱T的工作范圍只限于在報(bào)告內(nèi)提出改善建議，是否落實(shí)執(zhí)行和怎樣落實(shí)是由臨床研究者自行決定，所以，最好能同時(shí)制訂執(zhí)行跟進(jìn)改善工作的時(shí)間表，確定建議的落實(shí)。一般人對(duì)稽查的印象主要是批評(píng)研究的進(jìn)行情況，找出方案的偏離，評(píng)核受試者依從性等。其實(shí)，如發(fā)現(xiàn)

5、方案不切實(shí)際、CRF難于填寫、或設(shè)計(jì)不良以致大多數(shù)中心需要填寫大量存疑數(shù)據(jù)更正表等，這是有關(guān)統(tǒng)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)操作素質(zhì)水平。視查/查核定義：藥品監(jiān)督管理部門對(duì)有關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視查可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。 視查/查核是政府藥政部門執(zhí)行和“稽查”，是批準(zhǔn)上市申請(qǐng)步驟的一部分，目的是評(píng)估、檢查和確定呈交的臨床研究數(shù)據(jù)。研究中心、申辦者和合同研究者皆是視查范圍?？梢允轻槍?duì)研究者的隨機(jī)抽查、也可以是針對(duì)研究員，例如：重要研究、研究員參與大量研究工作從事研究員?？埔酝獾恼n題、研究中心問(wèn)題。一般視查分為以下方面：（1） 常規(guī)視查 定期執(zhí)行，通常是

6、決定批準(zhǔn)藥物注冊(cè)上市的步驟之一。（2） 尋因視查 基于問(wèn)題的出現(xiàn)而進(jìn)行，例如懷疑有問(wèn)題或出現(xiàn)狀況、檢查數(shù)據(jù)后決定進(jìn)行視查。（3） 視查內(nèi)容 以FDA為例，視查中心一般包括： 法規(guī)和管理； 方案； 受試者記錄、其他研究者記錄； 簽署的受試者知情同意書(shū)； 研究者手冊(cè)； 申辦者； 研究藥物點(diǎn)算； 研究檔案儲(chǔ)存； 計(jì)算機(jī)或電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)； 標(biāo)本收集。如研究中心接獲視查通知，該研究中心人員便要作出適當(dāng)準(zhǔn)備，目的不是掩飾過(guò)失或疏忽。而是準(zhǔn)確掌握和了解所有有關(guān)研究的情況，有助于視查進(jìn)行時(shí)解答疑問(wèn)、避免誤解?？墒牵@些視查可能是在研究者結(jié)束一段時(shí)間才執(zhí)行，人事變更，當(dāng)時(shí)真正參與工作的人員已經(jīng)離開(kāi)，所有，完善的標(biāo)

7、準(zhǔn)操作規(guī)范和準(zhǔn)確依從GCP執(zhí)行研究工作其實(shí)是最有效的預(yù)備方法。藥檢部門人員事先會(huì)從申辦者/CRO取得：研究者方案和所有修正本、研究者手冊(cè)、CRF和存疑表數(shù)據(jù)更正表、不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡的總結(jié)列表作預(yù)先準(zhǔn)備。視察當(dāng)天，申辦者應(yīng)該派遣一特定人員幫助解答有關(guān)問(wèn)題，視察地點(diǎn)應(yīng)該為準(zhǔn)備有桌椅和復(fù)印機(jī)、電話、傳真機(jī)等設(shè)備的辦公室。視察員可查看受試者檔案和其他原始資料，研究者和申辦者代表盡力協(xié)助視察的進(jìn)行，亦可作為改進(jìn)將來(lái)研究工作和專業(yè)的培訓(xùn)方法之一。答優(yōu)秀的監(jiān)查員所應(yīng)具備的素質(zhì)1.責(zé)任感。是自己的項(xiàng)目，就要把它放在心上，項(xiàng)目進(jìn)展到什么時(shí)候，下一步該做什么，要心中有數(shù)。臨床試驗(yàn)牽涉到各個(gè)環(huán)節(jié)，有很多

8、環(huán)節(jié)，很多步驟不是串聯(lián)的，而是并聯(lián)的，可以同期進(jìn)行的。老板不催，客戶不催，自已不重視，不放在心上的話，進(jìn)度肯定會(huì)慢的。臨床試驗(yàn)沒(méi)有順利的項(xiàng)目，做了十幾個(gè)項(xiàng)目，我感覺(jué)是這樣的。2.想到就馬上去做，也叫行動(dòng)能力。有的人屬于內(nèi)斂，善于思考型人，我自己就是。但在這一行，一定要克服這個(gè)弱點(diǎn)，很多時(shí)候，等所有的條件都齊了的時(shí)候，往往變數(shù)也增加了，趕早不趕晚。這一點(diǎn)要切記。3.不要滿足于已有的結(jié)論。試驗(yàn)進(jìn)行中往往有的中心進(jìn)度慢，去監(jiān)查時(shí)研究者常說(shuō)的話是病人太少，不要滿足于這個(gè)結(jié)論，研究者說(shuō)的病人少是指他自己的病人少，其他人呢？其做試驗(yàn)的動(dòng)力怎樣？是不是在提條件？他是在訴苦，還是在推諉？有季節(jié)因素嗎？地域因素

9、呢？其他試驗(yàn)的競(jìng)爭(zhēng)性因素？對(duì)方案理解出現(xiàn)偏差？入選尺度太嚴(yán)？說(shuō)服力太差？沒(méi)有得力的招募措施？4.知識(shí)準(zhǔn)備。必要的知識(shí)準(zhǔn)備是要有的，不必成為專家，你也成為不了，但知識(shí)欠缺，很難獲得有些研究者的認(rèn)同，做起工作來(lái)就困難。關(guān)鍵的知識(shí)點(diǎn)在于所要研究疾病的發(fā)生機(jī)制，主要的治療措施，本研究藥物的作用機(jī)理，可能的不良反應(yīng)；另外就是方案，一定要理解吃透，大部分的研究者對(duì)方案的理解沒(méi)有一個(gè)優(yōu)秀的監(jiān)查員來(lái)得深刻，所以在試驗(yàn)中會(huì)有一些問(wèn)題要問(wèn)。另外最重要的一點(diǎn)是記住立題依據(jù)，試驗(yàn)中需要關(guān)注什么：不良反應(yīng)？還是療效？哪一部分的不良反應(yīng)，哪方面的療效。5.勤勞。這里指的是多跑醫(yī)院，如果我只是監(jiān)查員，白天我不會(huì)，也不愿呆在

10、辦公室里，去醫(yī)院，先約好，提前到?？纯撮T診量，看看床位數(shù)，弄清楚科里有幾個(gè)試驗(yàn)，有幾個(gè)同類的試驗(yàn)，搞明白研究者上班或出診的時(shí)間，什么時(shí)間方便接待你，檢驗(yàn)科下午讓不讓抽血，周六周日醫(yī)院上不上班，如果有病人來(lái)不讓抽血怎么辦，慢性病，門診來(lái)源為主的，可不可以發(fā)展社區(qū)醫(yī)院？他們填表了嗎？不光是CRF表，藥品發(fā)放儲(chǔ)存對(duì)不對(duì)，研究者近期會(huì)不會(huì)出差求學(xué)，會(huì)不會(huì)輪轉(zhuǎn)到其他科？節(jié)假日放幾天，病人來(lái)隨訪怎么辦？如果更改隨訪時(shí)間，還是不是在窗口期內(nèi)？有不良反應(yīng)嗎？隨訪期長(zhǎng)的病人會(huì)不會(huì)來(lái)？脫落率怎樣？如果控制？我覺(jué)得以上這些比學(xué)歷、文憑重要多了，如果能做到這些，溝通能力和經(jīng)驗(yàn)自然會(huì)水漲船高，那么你的月薪也該值5000

11、了。稽查的程序盡管不同的稽查類型在內(nèi)容上各有側(cè)重，但其方法和程序是類似的，現(xiàn)以研究項(xiàng)目稽查為例說(shuō)明如下。1） 準(zhǔn)備與計(jì)劃稽查的準(zhǔn)備階段主要包括選擇臨床試驗(yàn)項(xiàng)目、明確試驗(yàn)方案中直接影響試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵因素、確定稽查的試驗(yàn)中心和時(shí)間、制訂稽查方案并通知被除數(shù)稽查的對(duì)象。稽查項(xiàng)目的選擇主要根據(jù)申辦者的新藥開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)戰(zhàn)略的要求。確定稽查的對(duì)象可以是所有承擔(dān)臨床試驗(yàn)的中心，也可以是其中之一。在選擇稽查對(duì)象時(shí)主要考慮的因素是：* 第一次承擔(dān)本公司項(xiàng)目的四心；* 承擔(dān)病例數(shù)較多的中心；* 在過(guò)去的稽查中存在較大問(wèn)題的中心；* 已發(fā)現(xiàn)問(wèn)題跡象的中心?；榈臅r(shí)間最好在受試者入選人數(shù)在20%左右的時(shí)候，這時(shí)一方面已

12、能夠根據(jù)入選和病例和試驗(yàn)開(kāi)展的情況發(fā)現(xiàn)，另一方面在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題時(shí)，能夠給予及時(shí)的糾正而不至于不可彌補(bǔ)的損失。對(duì)研究周期長(zhǎng)的項(xiàng)目適當(dāng)增加稽查的次數(shù)。在必要的時(shí)候或者法規(guī)有要求時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行終期稽查。2） 啟動(dòng)會(huì)議在開(kāi)始稽查前召開(kāi)啟動(dòng)會(huì)議，向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的有關(guān)人員介紹本次稽查的目的、內(nèi)容和程序，并請(qǐng)主要研究者介紹試驗(yàn)的有關(guān)情況，包括有關(guān)人員的基本情況及GCP和SOP的培訓(xùn)情況、倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)情況、知情同意書(shū)的簽署情況、入選病例情況和試驗(yàn)進(jìn)展情況等。3） 查看試驗(yàn)相關(guān)資料和有關(guān)文件文件審查的內(nèi)容包括：試驗(yàn)方案和研究計(jì)劃及其修改是否經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、SOP及修改、原始記錄、病例報(bào)告表、儀器設(shè)備校

13、準(zhǔn)及驗(yàn)證記錄、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證文件、總結(jié)報(bào)告等等。4） 現(xiàn)場(chǎng)查看內(nèi)容一般包括：l 是否存在GCP所要求的所有檔案資料。包括法規(guī)部門、倫理委員會(huì)批涵、試驗(yàn)方案、研究者說(shuō)明書(shū)、各種合同、研究者簡(jiǎn)歷、簽署的知情同意書(shū)、原始數(shù)據(jù)檔案、病例報(bào)告表、不良事件報(bào)告表、有關(guān)通信、電話報(bào)告、傳真、藥品簽收、發(fā)放及回收表、監(jiān)查訪視報(bào)告等。l 原始數(shù)據(jù)和CRF的核對(duì)。核對(duì)的重點(diǎn)是：是否存在所有的原始數(shù)據(jù)；比較CRF和原始數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性、可讀性；任何遺漏、不符和修改是否有說(shuō)明、記錄和存檔。l 查看儀器設(shè)備。包括就診設(shè)施、實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、計(jì)算機(jī)設(shè)施、儀器保養(yǎng)、維修、監(jiān)測(cè)記錄和檔案等。l 查看藥品的儲(chǔ)存和管理。包括

14、：藥品的使用、分發(fā)、回收制度和記錄；藥品的儲(chǔ)存條件；清點(diǎn)已用藥、待發(fā)藥、歸還藥和已被銷毀藥；查看所有有關(guān)藥品的入出記錄和檔案、入現(xiàn)出不符的說(shuō)明、記錄和存檔等。l 查看監(jiān)查員職責(zé)的履行情況。包括：在試驗(yàn)啟動(dòng)前是否有對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行了充分的試驗(yàn)方案和GCP的培訓(xùn)；監(jiān)查和時(shí)間、頻度和內(nèi)容是否適當(dāng)；對(duì)訪視中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題的記錄、糾正、跟蹤情況；訪視的文件、電話記錄、傳真等資料是否保存齊全等。5） 詢問(wèn)有關(guān)人員對(duì)參加臨床試驗(yàn)的人員進(jìn)行抽查和詢問(wèn)是非常重要的稽查手段，臨床試驗(yàn)的研究者承擔(dān)了許多任務(wù)，因此稽查員必須確定誰(shuí)在真正參與本試驗(yàn)項(xiàng)目，而且是否真正符合既定的條件，自始至終遵循GCP、SOP和試驗(yàn)方案的要求盡

15、職盡責(zé)。根據(jù)研究者提供的研究人員清單來(lái)進(jìn)行有關(guān)人員的詢問(wèn)是非常有幫助的。在詢問(wèn)前，稽查員要明確稽查的目的，在詢問(wèn)前要有針對(duì)性且注意一定的談話技巧，以真正得到一手信息。一般需要明確下列幾個(gè)方面：l 明確試驗(yàn)項(xiàng)目；l 盡量使用含義明確的詞匯；l 避免使用模棱兩可的問(wèn)題；l 引導(dǎo)被詢問(wèn)者就特定的問(wèn)題進(jìn)行具體清淅的回答，避免泛泛作答；l 確定提問(wèn)的順序，一般從被問(wèn)者感興趣和容易回答的問(wèn)題開(kāi)始；l 注意問(wèn)題的邏輯順序，要預(yù)先注意到前一個(gè)問(wèn)題可能會(huì)影響到下一個(gè)問(wèn)題的回答的可能。l 詢問(wèn)的目的是發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，因此不要輕易對(duì)回答的問(wèn)題作出評(píng)價(jià)性的結(jié)論，避免影響被許多被詢問(wèn)者的回答。6） 結(jié)束會(huì)議和答辯在稽查結(jié)束時(shí)

16、，要召開(kāi)研究者、檔案管理人員及其他有關(guān)人員、監(jiān)查員參加的結(jié)束會(huì)議，陳述發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，并允許上述人員對(duì)有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行解釋或答辯。7） 稽查報(bào)告和跟蹤在稽查結(jié)束后，稽查員要向申辦者管理層及臨床試驗(yàn)研究者提前提交書(shū)面報(bào)告。在報(bào)告中要稽查時(shí)同現(xiàn)問(wèn)題、依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)（GCP、試驗(yàn)方案、法規(guī)或SOP），并得出改進(jìn)和建議。起草稽查報(bào)告時(shí)應(yīng)當(dāng)遵循下列原則：l 要考慮閱讀者的理解水平。避免采用專業(yè)性太強(qiáng)或容易引起歧義或誤解的語(yǔ)言，盡可能使用大多數(shù)人都熟悉的詞匯。l 緊扣試驗(yàn)的目的。稽查報(bào)告應(yīng)當(dāng)只描述事實(shí)，摒棄累贅的討論和評(píng)述。好的稽查報(bào)告必須緊扣試驗(yàn)的目的，提出的問(wèn)題一經(jīng)解決就能夠達(dá)到稽查的目的。l 有所選擇。任何報(bào)告都江堰市不能包羅萬(wàn)象，必須突出重點(diǎn)。細(xì)節(jié)術(shù)多可能會(huì)模糊了重點(diǎn)問(wèn)題。應(yīng)當(dāng)去掉所有與稽查目標(biāo)無(wú)關(guān)的話題。