不良事件處理方法流程

1、臨床試驗中不良事件的管理關(guān)鍵詞：臨床試驗；不良事件的管理；藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）摘要：不良事件的管理是大樣本多中心臨床試驗質(zhì)量控制的重點。由于參加中心多，研究者對不良事件的理解程度參差不齊，給不良事件的管理帶來一定難度。本文明確了定義不良事件有三個關(guān)鍵點，討論了大樣本臨床試驗中不良事件的收集方法，對不良事件性質(zhì)的判斷、不良事件的記錄、隨訪和匯報的細(xì)節(jié)問題進(jìn)行了探討，強(qiáng)調(diào)了監(jiān)查員在大樣本臨床試驗不良事件管理中的重要作用。大規(guī)模臨床試驗尤其是大樣本的隨機(jī)對照（randomized control trial，RCT）臨床試驗，為循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了積極有效的方法，大大推動了臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)

2、步。但同時大規(guī)模臨床試驗又存在著諸如樣本量大、試驗周期長、協(xié)作中心研究者多、科研水平層次不一等非易控因素，管理難度較大。不良事件的管理是大樣本臨床試驗質(zhì)量控制的重要組成部分，直接影響到試驗的科學(xué)性和可信度。以下就臨床試驗中不良事件的管理做初步探討。1 不良事件（Adverse Event，AE）的概念1.1 AE的含義  不良事件是指“病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系1”。結(jié)合“人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議藥品臨床試驗管理規(guī)范（International Conference on Harmonization- Good Clini

3、cal Practice, ICH-GCP）”對AE的界定“unfavorable and unintended/untoward2”可以認(rèn)為，定義AE有三個關(guān)鍵點。其一，AE是不良的醫(yī)學(xué)事件，也就是需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī)學(xué)事件”。舉例1：某治療女性盆腔炎的藥物臨床試驗中，試驗過程中受試者檢查妊娠成功了，此事件是否為AE？分析：女性盆腔炎可以影響女性妊娠導(dǎo)致不孕。試驗過程中受試者妊娠成功，可能是試驗藥物改善了盆腔的炎癥狀況，從而致受孕成功。對該受試者家庭來講，也是一件“喜事”。那么這件“喜事”是臨床試驗中的AE嗎？答案是肯定的。因為對其胎兒來講，試驗藥物對其影響是未知的和“不良的”，

4、所以這是一起不良事件。嚴(yán)格來講，所有在臨床試驗中受孕的事件，包括男性受試者的配偶受孕成功，都屬于AE。參加臨床試驗的女性在試驗過程中開始哺乳，也屬于AE，需要跟蹤受試者及其幼兒的狀況直至確認(rèn)無礙。舉例2：在試驗過程中，受試者與他人發(fā)生爭執(zhí)打架是否為AE？在打架的過程中受試者腿部骨折，是否為AE？根據(jù)AE的定義，AE必須是醫(yī)學(xué)事件，而打架本身不屬于醫(yī)學(xué)事件，但是如果受試者被打斷了腿，骨折則屬于不良的醫(yī)學(xué)事件，就是AE。進(jìn)一步講，受試者在臨床試驗過程中任何不良的、與臨床研究不相關(guān)的醫(yī)學(xué)事件都屬于AE的范疇，包括車禍、外傷、溺水、電擊等。其二，AE一定發(fā)生在臨床試驗開始后。那么臨床試驗開始的標(biāo)志是什

5、么呢？篩選期的受試者發(fā)生了不良的醫(yī)學(xué)事件是AE嗎？按照赫爾辛基宣言（1996）3和ICH GCP的倫理學(xué)要求，目前所有的臨床試驗，在募集受試者時，包括進(jìn)入篩選期前都必須由研究者對受試者進(jìn)行知情同意（Inform Consent, IC）并簽署知情同意書（Inform Consent Form, ICF）。所以，一般認(rèn)為ICF的簽署為試驗的開始，因此可以認(rèn)為，簽署ICF后發(fā)生的不良的醫(yī)學(xué)事件均為AE。第三，AE不一定與試驗藥物有關(guān)系。即AE與藥物的不良反應(yīng)（Adverse Reaction, AR）在概念上是有區(qū)別的。臨床試驗中若出現(xiàn)癥狀加重、病情惡化、新癥狀、新體征、新疾病和實驗室異常的情況，

6、都可歸屬于AE的范疇。但人體自然的生理狀態(tài)不屬于AE，比如嬰兒長牙、婦女月經(jīng)來臨等。大樣本臨床試驗的單病例觀察周期往往較長，如芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預(yù)防的臨床試驗（MISPS-TCM），觀察周期長達(dá)18個月，試驗過程中受試者難免所發(fā)生的諸如感冒、咳嗽、腹瀉等常見病，這些疾病對于試驗都是AE，應(yīng)該如實追蹤記錄。1.2 AE的分類：嚴(yán)重不良事件、重要不良事件和非期望的不良事件  按發(fā)生AE嚴(yán)重程度，可將AE分為嚴(yán)重不良事件、重要不良事件和非期望不良事件。嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）?！八幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Pra

7、ctice, GCP）”規(guī)定SAE是指1“臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件”。其次是重要不良事件（Significant Adverse Event）即在用藥過程中發(fā)生的不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常，并且這些不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常必須采取針對性的醫(yī)療措施才能恢復(fù)正常。此二者與一般不良事件的關(guān)系是重要不良事件和SAE全屬于不良事件，SAE最為嚴(yán)重，除SAE外其它需要采取針對治療的不良事件全屬于重要不良事件。重要不良事件強(qiáng)調(diào)的是采取醫(yī)療措施（如停藥、退出、調(diào)整劑量和對癥治療）。比如在某心血管藥物的臨床試

8、驗中，某一受試者服藥后出現(xiàn)嘔吐的癥狀，若此癥狀可自行緩解，則此屬于AE；若需停藥、并于門診治療，則屬重要不良事件；假設(shè)嘔吐不能自已，診斷為返流性食道炎等，病人住院治療，則屬于SAE。非期望的不良事件（Unexpected Adverse Event）指所發(fā)生的AE，在其前所有同類藥物的臨床試驗中均未曾報道，即首次被發(fā)現(xiàn)的不良事件。若非期望的不良事件多次發(fā)生，很可能是非預(yù)期藥物不良反應(yīng)（Unexpected Adverse the Reaction，UADR）。UADR是性質(zhì)或嚴(yán)重程度與相應(yīng)的試驗藥品資料不一致的藥品不良反應(yīng)。動物試驗和臨床試驗有很大的不同，很多臨床前研究無法預(yù)見的醫(yī)學(xué)事件會在臨

9、床試驗中出現(xiàn)。當(dāng)多個受試者出現(xiàn)相同的AE，而在目前的研究者手冊或研究方案中沒有提到其性質(zhì)、嚴(yán)重程度、頻度與試驗藥品有關(guān)，那么研究者應(yīng)盡快報告該AE。反復(fù)在不同的受試者身上出現(xiàn)相同的AE，對評價新藥的安全性是非常重要的。一個偶發(fā)的AE，研究者可能認(rèn)為與試驗藥品無明顯關(guān)系，當(dāng)多個受試者出現(xiàn)或多個試驗單位報告這一AE時就有可能成為事實上與試驗藥品有關(guān)的證據(jù)。在MISPS-TCM項目中的研究藥物芪參益氣滴丸是已經(jīng)、期臨床試驗證實為安全有效的中成藥，但、期臨床試驗病例數(shù)較少，是否真正安全尚需更大樣本的臨床試驗來證實。在此次大規(guī)模臨床試驗中通過非期望不良事件的記錄和分析，對驗證芪參益氣滴丸的安全性將大有裨

10、益。2 不良事件的收集2.1 收集AE的一般方法  收集不良事件的方法有很多，如病人主訴獲取、預(yù)先制定標(biāo)準(zhǔn)化問卷、癥狀檢查表、醫(yī)生開放式的提問、患者日記卡、研究者的記錄、體格檢查、化驗室異常值的發(fā)現(xiàn)等。要提醒研究者注意的是，在填寫AE報告表時，要盡量填寫醫(yī)學(xué)診斷，不要羅列癥狀。若無法確診病名，盡量填寫一個癥狀表。根據(jù)體格檢查和實驗室指標(biāo)而收集不良事件，常常需要與試驗方案規(guī)定的基線相比較。若數(shù)據(jù)變化在方案規(guī)定的基線范圍內(nèi)，則不是不良事件；若數(shù)據(jù)變化（包括上升和下降）顯著，即為不良事件，需要規(guī)范記錄；若變化幅度較大，由于采取了一定的醫(yī)療措施，則需要在記錄不良事件的同時，記錄采取醫(yī)療措施的

11、開始和終止時間，若有治療藥物，還需填寫臨床試驗伴隨藥物表。若體格檢查和實驗室數(shù)值療前、療后均正常，則沒有發(fā)生此類不良事件；療前異常而療后正常，則根據(jù)研究需要，分析療后正常的原因，而不屬不良事件；屬于但若療前正常而療后異常，并且異常明顯，則屬不良事件；而療前、療后均異常者，則需根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)判斷是否有臨床意義。對指標(biāo)異常者，需要進(jìn)行2周1次的復(fù)查，直至該指標(biāo)恢復(fù)正常或試驗結(jié)束，或者出現(xiàn)方案規(guī)定的終點事件。2.2 從合并用藥中追溯不良事件  研究周期較長的大規(guī)模臨床試驗合并用藥往往較復(fù)雜，新的協(xié)同用藥和更換藥物的出現(xiàn)，往往預(yù)示著AE的發(fā)生。比如在某次隨訪中，病人告訴醫(yī)生近一個觀察

12、期中合并使用了“阿莫西林”。醫(yī)生在做合并用藥信息記錄的時候，一定要追問病人服用“阿莫西林”的原因，因為病人可能發(fā)生了“上呼吸道感染”的不良事件。3 判斷不良事件是否屬于藥物的不良反應(yīng)臨床試驗中的不良反應(yīng)，是與用藥關(guān)系不能排除的AE。3.1 判斷AE是否與藥物有關(guān)系，可以從以下6點考慮：     與用藥是否有先后關(guān)系？     是否現(xiàn)可由此藥物所含成分推理出所出現(xiàn)的癥狀、體征？     是否有國內(nèi)外文獻(xiàn)已經(jīng)報道？     能否用其它原因解

13、釋？     去應(yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即先停藥，看癥狀/體征是否改變？     再應(yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即停藥后若癥狀/體征減輕，可再服藥看癥狀/體征可否重復(fù)。3.2 不良反應(yīng)的評定標(biāo)準(zhǔn)（包括癥狀、體征、試驗指標(biāo)）如下4：     不良事件出現(xiàn)的時間與用藥時間吻合。     不良事件與該藥的已知不良反應(yīng)有關(guān)。     不良事件可以用其它原因解釋。     不良事件在停藥后消

14、失。     不良事件在再次給藥后再現(xiàn)。3.3 AE與試驗藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：肯定同時符合評定標(biāo)準(zhǔn)1、4、5，不符合標(biāo)準(zhǔn)3很可能同時符合評定標(biāo)準(zhǔn)1、2、4，不符合標(biāo)準(zhǔn)3可能同時符合評定標(biāo)準(zhǔn)1、2，或同時符合標(biāo)準(zhǔn)1、4可疑符合評定標(biāo)準(zhǔn)1不可能符合評定標(biāo)準(zhǔn)3 4 不良事件的記錄、隨訪和匯報4.1記錄  AE記錄的內(nèi)容包括AE發(fā)生的起止時間、頻次、癥狀/體征、程度的描述，以及是否采取了相應(yīng)措施。采取的措施包括對原使用藥物是否調(diào)整劑量/停用，采取了哪些醫(yī)療措施？AE的結(jié)局是什么？有關(guān)AE的醫(yī)學(xué)文件均應(yīng)記錄在原始文件中，包括實驗室檢查的通知

15、單（如：X線檢查、心電圖等）和檢查結(jié)果報告單。如受試者因為試驗結(jié)束或受試者出院等而無法繼續(xù)接受研究者的治療，研究者應(yīng)將受試者的病例摘要（包括治療安排和AE是否需要繼續(xù)隨訪的說明等）交給負(fù)責(zé)繼續(xù)治療的醫(yī)生。這些信息也要求記錄在原始文件中。需要注意的是，無論是否為SAE，研究者均應(yīng)認(rèn)真對待，確保所有發(fā)生AE的受試者均得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)。對AE采取的措施主要包括5：未采取措施；調(diào)整試驗用藥劑量/暫時中斷研究；由AE發(fā)生永久性停用試驗用藥物；服用伴隨藥物；采用非藥物治療；住院/延長住院時間。4.2隨訪  每次隨訪時，研究者應(yīng)詢問受試者并記錄從上次隨訪以來所發(fā)生的任何AE，詢問和記錄受試者已

16、報告的AE的變化（例如AE是否消退、若仍存在其嚴(yán)重程度和發(fā)生頻度等情況），同時判斷所發(fā)生的AE是否與試驗藥物有關(guān)。AE隨訪到何時為止呢？一般認(rèn)為是到試驗結(jié)束為止；若試驗方案有規(guī)定，則以方案規(guī)定的結(jié)束點為止。若是實驗室指標(biāo)異常，則需每2周隨訪1次，直至正常。需要注意的是，不管方案有無要求，研究者有責(zé)任對不良事件進(jìn)行治療或監(jiān)視，跟蹤直至有最終結(jié)局。4.3 報告  大規(guī)模臨床試驗若持續(xù)時間較長，普通AE要求每季度向項目管理委員會匯報一次。SAE的匯報，根據(jù)GCP規(guī)定若發(fā)生SAE，研究者除了立即對受試者采取適當(dāng)治療措施的同時，還要求在24小時內(nèi)向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會報告，并在報告上簽名及注明日期6。大規(guī)模臨床試驗的SAE要求研究者24小時向項目組、藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和倫理委員會匯報。項目組在接到SAE的報告后還需要立即向參加試驗的所有中心通報，以使其他研究者提高警惕。在原始資料中應(yīng)記錄何時、以何種方式（如電話、傳真或書面）、向誰報告了SAE。4.4 統(tǒng)計分析  在臨床試驗結(jié)束時，所有AE，無論是否判定為藥物的不良反應(yīng)，均要求作為安全性評價的重要內(nèi)容而納入統(tǒng)計分析。5 監(jiān)查員的重要作用5.1 協(xié)助制訂不良事件管理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operating Procedure ,SOP）  要保證大樣本多