醫(yī)學(xué)專題—-第五節(jié)遺傳性代謝缺陷與分子病課件

1、人 民 衛(wèi) 生 出 版 社醫(yī)學(xué)(yxu)遺傳學(xué)基礎(chǔ) 教材主編教材主編 林小珊林小珊 副副 主主 編編 莫莫 莉莉 編編 者者 孫元田孫元田 海南醫(yī)學(xué)院海南醫(yī)學(xué)院 林小珊林小珊 廣州醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院廣州醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院 林林 文文 惠州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院惠州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院 莫莫 莉莉 廣西科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院廣西科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 植瑞東植瑞東 肇慶醫(yī)學(xué)高等肇慶醫(yī)學(xué)高等(godng)?？茖W(xué)校?？茖W(xué)校 賴燕燕賴燕燕 廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)(yxu)遺傳學(xué)基礎(chǔ)第一頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社第四章第四章 遺傳性疾病遺傳性疾病(jbng)(jbng) 第五節(jié)第

2、五節(jié) 遺傳性代謝缺陷與分子病遺傳性代謝缺陷與分子病 第二頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社導(dǎo)學(xué)案例(n l) “黃種”父母為何會生出“白種”小孩 一天在遺傳咨詢門診(mnzhn)來了一對夫妻，帶著一個全身皮膚雪白、就連眉毛、毛發(fā)等全為白色或淺黃色，眼睛虹膜和瞳孔呈現(xiàn)淡紅色。丈夫說“我們夫妻倆都是正宗的黃種人，也經(jīng)常做體檢，沒有發(fā)現(xiàn)什么問題，可是不知怎么回事，我們的小孩卻是“白種”的。聽說是遺傳的，但我們倆家族都從來沒有生出過“小洋人”，“為什么他會出現(xiàn)全身發(fā)白的現(xiàn)象，能治療嗎？”第三頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社學(xué)習(xí)(xux)目標(biāo)1.掌握遺傳性代謝缺陷(quxin)病和分子

3、病的概念。2.掌握遺傳性代謝缺陷病的特征。3.熟悉遺傳性代謝缺陷病的分子機(jī)制。4.熟悉主要的分子病的分子機(jī)制。5.了解主要的遺傳性代謝缺陷病和分子病的臨床癥狀 。第四頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社v 遺傳性代謝缺陷（inborn errors of metabolism）也稱先天性代謝缺陷或遺傳性酶病，指由于遺傳上的原因（通常(tngchng)是基因突變）而造成的酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，從而導(dǎo)致代謝紊亂的機(jī)體功能障礙性疾病。一、遺傳性代謝(dixi)缺陷第五頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社v遺傳性代謝缺陷兩種原因： 一是由于編碼酶蛋白(dnbi)的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變，

4、引起酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔В?二是基因的調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常，使之合成過少或過多的酶，引起代謝紊亂。一、遺傳性代謝(dixi)缺陷第六頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社基因、mRNA、酶和代謝(dixi)過程的相互關(guān)系第七頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社酶活性降低或缺乏(quf)的原因酶完全不能合成酶缺乏(quf) 酶結(jié)構(gòu)異常功能性缺乏 酶穩(wěn)定性 酶降解速率 改變酶與輔助因子結(jié)合的部位結(jié)構(gòu)(jigu)基因突變酶活性調(diào)控基因變異 酶合成數(shù)量第八頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社半乳糖的體內(nèi)代謝途徑（一）半乳糖血癥v主要表現(xiàn)： 患兒對乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白

5、內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力(zhl)發(fā)育不全等。 發(fā)病率約為1/50000。v半乳糖血癥屬于常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13。 第九頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社預(yù)防(yfng)和治療：v 新生兒篩查v 患兒戒奶,吃不含乳糖和半乳糖的代乳品 ( 出生3個月開始 )。第十頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社（二）葡糖(p tn)-6-磷酸脫氫酶缺乏癥v由于葡糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏而引起的葡糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（G6PD）是一種常見的X連鎖不完全顯性遺傳病。v臨床主要表現(xiàn)為一組溶血性疾病，包括：“蠶豆病”、藥物性溶血、新生兒黃疸、某些感染性溶血和慢性非

6、球形細(xì)胞溶血性貧血。v在我國多數(shù)G6PD缺乏者沒有臨床癥狀，但在誘因作用(zuyng)下發(fā)病。vG6PD基因定位于Xq28。男性半合子發(fā)病，女性雜合子具有不同的表現(xiàn)度。第十一頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社（三）苯丙酮尿癥v 苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）一種嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病。vPKU患者由于肝臟內(nèi)苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸(r sun)并在體內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多 。第十二頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社（三）苯丙酮尿癥v臨床上表現(xiàn)為精神(jng

7、shn)發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿。 v嬰兒出生后立即進(jìn)行PKU的篩查，一經(jīng)確診，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆 制品。可多吃蔬菜和水果。 第十三頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社苯丙氨酸的代謝途徑1.苯丙酮尿癥；2.尿黑酸尿癥；3.白化病第十四頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社（四）白化病v白化?。╝lbinism）也是一種氨基酸代謝異常的遺傳病。v 正常人黑色素是由黑色素細(xì)胞中的黑色素體合成，它含有的酪氨酸酶可將酪氨酸轉(zhuǎn)變，最終生成黑色素。v白化病人由于基酪氨酸酶因突變，該基因定位于11q1

8、4-q21，使該酶缺乏(quf)，導(dǎo)致黑色素生物合成缺陷 。 白化病第十五頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社v 臨床表現(xiàn)：v為全身皮膚、眼睛、毛發(fā)等的黑色素缺乏，全身白化，終身(zhngshn)不變。v患者眼睛視網(wǎng)膜無色素，虹膜和瞳孔呈現(xiàn)淡紅色，羞明怕光，眼球震顫，常伴有視力異常。v患者對陽 光敏感，暴曬可引起皮膚角化增厚，并誘發(fā)皮膚癌。v發(fā)病率約1/100001/20000，呈常染色體隱性遺傳。第十六頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社二、分子病v分子?。╩olecular disease） 是由遺傳性基因突變或獲得性基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成(hchng)的量異常，從而

9、引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。第十七頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社二、分子病v分子病（molecular disease）（一）血紅蛋白病 血紅蛋白分子合成異常引起的疾病稱血紅蛋白?。╤emoglobinopathy），習(xí)慣(xgun)上分為異常血紅蛋白和地中海貧血兩類。分子遺傳學(xué)研究表明，它們的分子基礎(chǔ)都是珠蛋白基因的突變或缺陷所致。第十八頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社（1）鐮狀細(xì)胞(xbo)貧血v是因基因缺陷所引起的一種疾病，呈常染色體隱性遺傳。HbS純合子（HbSHbS）患者珠蛋白基因的第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（AT），使其編碼的珠蛋白N端第6 位氨基

10、酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸，形成HbS。 第十九頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社鐮狀細(xì)胞貧血的發(fā)病機(jī)制（1）鐮狀細(xì)胞(xbo)貧血第二十頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社(2)地中海貧血v地中海貧血（tha1assemia）是由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致相應(yīng)珠蛋白鏈合成障礙降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對過多(u du)，出現(xiàn)肽鏈數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血。是一種常染色體隱性遺傳病。 第二十一頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社1）地中海貧血（-地貧） Hb Barts胎兒水腫綜合征 發(fā)病(f bng)于胎兒期，基因型為0地中海貧血基因純合子（-/-），這是地

11、中海貧血中最嚴(yán)重者，4個珠蛋白基因全部缺失。 圖 Hb Barts胎兒水腫第二十二頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社血紅蛋白H病(HbH)：患者為0地中海貧血基因和+地中海貧血基因的雙重雜合子，基因型為（-）。HbH病患兒在出生時幾乎無明顯的癥狀，只有輕度貧血，至1周歲左右便出現(xiàn)(chxin)HbH病的臨床癥狀。標(biāo)準(zhǔn)型(輕型)地中海貧血：由于能合成相當(dāng)量的珠蛋白鏈，所以僅表現(xiàn)出輕度溶血性貧血或無癥狀。第二十三頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社2）地中海貧血（-tha1assemia）是一組以血紅蛋白珠蛋白肽鏈（鏈）合成減少（+）或缺失（0） 為特征的遺傳性血液病。 臨床上根據(jù)患

12、者溶血性貧血的嚴(yán)重程度，將地中海貧血分為(fn wi)重型、中間型和輕型三種類型。第二十四頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社重型地中海貧血： 重型地中海貧血是威脅生命的嚴(yán)重疾病 共同特點(diǎn)：是患者不能合成鏈，或合成量很少，結(jié)果鏈過剩而沉降到紅細(xì)胞膜上，損傷細(xì)胞膜，使細(xì)胞變得僵硬，不能通過脾竇內(nèi)皮間隙，而被巨噬細(xì)胞吞噬破壞發(fā)生嚴(yán)重的溶血反應(yīng)，同時它們可與代償性表達(dá)的鏈組合成Hb F（22）?；純撼跎鷷r正常(zhngchng)，幾個月后便可出現(xiàn)嚴(yán)重小細(xì)胞性溶血反應(yīng)。 第二十五頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社重型地中海貧血 由于組織缺氧，促進(jìn)(cjn)紅細(xì)胞生成素分泌，肝脾大，刺激骨

13、髓增生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。 第二十六頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社中間型地中海貧血 病人的癥狀介于重型和輕型(qn xn)之間，故稱為中間型。 輕型地中海貧血 無任何臨床癥狀， 第二十七頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社（二）血友?。╤emophilia）v 是先天性凝血因子、缺乏所引起(ynq)的遺傳性出血性疾病。v血友病是血漿中抗血友病球蛋白（AHG）缺乏所致X連鎖隱性遺傳的凝血障礙性疾病。男性發(fā)生率較高（16000），約占血友病總數(shù)的85?？煞譃檠巡、B、C。 第二十八頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出

14、 版 社1.血友病Av 血友病A又名抗血友病球蛋白是因抗血友病球蛋白(AHG)遺傳性缺乏所致。在臨床上主要表現(xiàn)(bioxin)為反復(fù)自發(fā)性或輕微損傷后出血不止和出血引起的壓迫癥狀和并發(fā)癥；一般多為緩慢持續(xù)性出血，大出血罕見。 v本病為X連鎖隱性遺傳，基因定位于Xq28。v雜合子的鑒定對開展遺傳咨詢很重要。 第二十九頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社2.血友病Bv 血友病B是凝血因子缺乏或其凝血功能降低而導(dǎo)致的凝血障礙性疾病。其臨床癥狀與血友病A基本相同,但發(fā)病率較低，為 1/10萬1.5/10萬，占血友病類疾病總數(shù)的15%20%。v病因(bngyn)是位于X染色體上的F基因突變所致，故

15、該病的遺傳方式與血友病A相同，呈X連鎖隱性遺傳。第三十頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社（三）膠原蛋白?。╥nherited disorders of col1agen）v也稱為“結(jié)締組織遺傳病”。1.成骨不全v 是一組因型膠原異常而引起的遺傳異質(zhì)性疾病。v 患者表現(xiàn)(bioxin)為骨質(zhì)疏松、易骨折并伴有骨骼畸形等癥狀。圖 成骨不全患者第三十一頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社（三）膠原蛋白?。╥nherited disorders of col1agen）v也稱為“結(jié)締組織遺傳病”。1.成骨不全v 該病的患病率約為115000，是最常見(chn jin)的一種常染色體顯性遺

16、傳病。 圖 成骨不全患者第三十二頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社2.假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy， DMD）v 假肥大型肌營養(yǎng)不良癥是由于(yuy)附在肌膜上抗肌萎縮蛋白缺乏所致；是最常見的X-連鎖隱性致死性遺傳病之一。第三十三頁，共三十五頁。人 民 衛(wèi) 生 出 版 社2.假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy， DMD）v進(jìn)行性肌萎縮和肌無力伴小腿腓腸肌假性肥大，因盆帶肌無力而走路時向兩側(cè)搖擺，呈典型鴨步；由仰臥站立時由于股肌和髂腰肌的無力，患兒必須先轉(zhuǎn)為俯臥位，然后以雙手支撐雙足背、膝部等處順次露附，方能直立(zh l)稱為GowerS征，為本病的特