放療反應(yīng)之三：放射性腦損傷

1、放療反應(yīng)之三：放射性腦損傷 放射性腦病(EP) 又稱放射性腦損傷，由 Fisher 等于 1930 年首次報(bào)告，是一種行頭頸部放射性治療后產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)損害，發(fā)病率低但預(yù)后很差。放射性腦損傷包括：腦水腫、表現(xiàn)為疲勞或嗜睡綜合征的亞急性反應(yīng)遲緩，神經(jīng)認(rèn)知功能障礙及腦白質(zhì)壞死。腦損傷的危險(xiǎn)因素：?jiǎn)未胃邉┝空丈洌丈潴w積大，同步使用或之前應(yīng)用神經(jīng)毒性藥物（如甲氨蝶呤），年輕患者，既往存在高血壓或糖尿病引起的血管性疾病。放射性腦損傷的發(fā)生機(jī)制目前還存在較多爭(zhēng)議。主要集中于以下幾個(gè)學(xué)說(shuō)。 神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷學(xué)說(shuō) （主要是海馬區(qū)和顳葉神經(jīng)元的損傷）自由基損傷學(xué)說(shuō) 血管內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō) 免疫損傷學(xué)說(shuō) 急性

2、不良反應(yīng)系血腦屏障被破壞，導(dǎo)致腦白質(zhì)細(xì)胞間隙內(nèi)血管源性水腫。亞急性延遲反應(yīng)與少突膠質(zhì)細(xì)胞的短暫脫髓鞘有關(guān)。遠(yuǎn)期不良反應(yīng)主要與小血管異常，脫髓鞘及最終壞死有關(guān)。目前研究熱點(diǎn)：海馬的保護(hù)海馬是出生后神經(jīng)發(fā)育的主要部位，是與人腦記憶密切相關(guān)的重要結(jié)構(gòu)，是學(xué)習(xí)記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是認(rèn)知功能形成過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 。海馬結(jié)構(gòu)是腦組織中對(duì)射線最敏感的區(qū)域，與大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞有廣泛的聯(lián)系， 接受來(lái)自視、聽(tīng)、觸、痛等多種感覺(jué)器官的信息，并利用與大腦皮層形成多個(gè)神經(jīng)環(huán)路， 參與整合外界信 息向中樞傳導(dǎo)。 研究證明對(duì)該區(qū)域的照射會(huì)減少細(xì)胞增殖及干細(xì)胞分化為神經(jīng)元。海馬神經(jīng)發(fā)生的中斷會(huì)導(dǎo)致記憶功 能的減退甚 至障 礙

3、，影響與海馬相關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶、空間信息處 理等功能 ，表現(xiàn)為認(rèn)知功能異常。海馬結(jié)構(gòu)詳解，有興趣的仔細(xì)看，沒(méi)興趣的略過(guò)：海馬結(jié)構(gòu) （HF） 位于顳葉內(nèi)側(cè)，側(cè)腦室下角底部深面，為三層結(jié)構(gòu)的古皮質(zhì)，由海馬、齒狀 回、下托和圍繞胼胝體的海馬殘?bào)w組成，一般情況下將海馬、 齒狀回和下托在結(jié)構(gòu)和功能上視為一個(gè)整體，其中海馬、齒狀回為主要構(gòu)成部分。 海馬也稱海馬本部或 Ammons 角，位于側(cè)腦室 下角底部，在冠狀面上呈 C 字形，與齒狀回相連共同形成 S 形結(jié)構(gòu)。 海馬表面覆有一層室管膜， 膜深面的白質(zhì)為海馬槽，其纖維向后內(nèi)方聚集，形成縱行的海馬傘，與穹窿腳相續(xù)。海馬大體解剖又可分為三 部分：頭部或前部，有

4、 23 個(gè)擴(kuò)大呈隆凸?fàn)畹暮ｑR趾；海馬體或中間部，即與側(cè)副隆起相對(duì)應(yīng)的寬 度約為 1cm 的一段組織；尾部或后部，與側(cè)腹三 角相對(duì)應(yīng)， 逐漸變窄或消失于胼胝體下面。齒狀回 為一條狹長(zhǎng)的皮質(zhì)帶， 因在內(nèi)側(cè)的游離面上有許多 橫溝，形如齒列，故得名。 除內(nèi)側(cè)面外其皆被海馬所包繞。 下托是指位于海馬旁回皮質(zhì)和海馬之間的過(guò) 渡區(qū)域，相當(dāng)于海馬旁回的上部。 海馬結(jié)構(gòu)的各個(gè)亞區(qū)間存在密切的纖維連接 。 同時(shí)，又通過(guò)傳入纖維連接內(nèi)嗅區(qū)、前梨狀區(qū)和杏仁 體， 其中內(nèi)嗅區(qū)投射的纖維分布于海馬及齒狀回全 長(zhǎng)，數(shù)量最多，是海馬結(jié)構(gòu)的主要信息源。 海馬的傳出纖維由錐體細(xì)胞發(fā)出的軸突組成， 主要經(jīng)穹窿出海馬，一部分止于乳頭

5、體，其他止于扣帶回、隔核、視 前區(qū)、下丘腦外側(cè)區(qū)、丘腦前核和對(duì)側(cè)海馬等。射線導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)的損傷機(jī)制海馬和齒狀回皮層構(gòu)筑包含大量規(guī)則排列的神 經(jīng)元，可分為主神經(jīng)元和非主神經(jīng)元。海馬的主神經(jīng)元是錐體細(xì)胞，齒狀回的主神經(jīng)元是顆粒細(xì)胞，此外還有類型較多的約占總神經(jīng)元 12%的非神經(jīng)元。 海馬皮質(zhì)從海馬溝至側(cè)腦室下角依次分為子層、 錐體層和多形層。齒狀回則分為分子層、顆粒細(xì)胞層和多 形層。 根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、不同皮質(zhì)區(qū)的發(fā)育差異和纖維 排列的不同，海馬可被分為 CA1、CA2、CA3 和 CA4 4 個(gè) 亞區(qū)。 上述結(jié)構(gòu)極易受到輻射、缺血、缺氧等各類損傷引起的微環(huán)境影響，從而造成組織損傷。 射線對(duì)海馬的損傷

6、是多因素共同作用的結(jié)果。 一方面，射線對(duì)海馬組織具有直接的損傷作用，引起組織細(xì)胞多種類型 DNA 損傷， 包括堿基缺失、DNA 單鏈斷裂和 DNA 雙鏈斷裂等。DNA 雙鏈斷裂是細(xì)胞 受輻射后最致命的損傷，較小劑量射線即可誘發(fā) 。 另一方面，射線會(huì)導(dǎo)致微血管損傷及自身免疫反應(yīng)， 繼發(fā)性引起組織漸進(jìn)性缺血缺氧損傷 。 在海馬結(jié)構(gòu)中， 海馬 CA1 亞區(qū)和齒狀回是最易 受損的結(jié)構(gòu)。 齒狀回是腦內(nèi)神經(jīng)生發(fā)最主要的兩個(gè) 研究進(jìn)展 區(qū)域之一，其與海馬 CA1 亞區(qū)對(duì)射線極為敏感 ，海馬 CA1 亞區(qū)亦是顱內(nèi)對(duì)缺血缺氧最為敏感的區(qū)域 。 動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)， 僅 10Gy 劑量的射線照射就能夠?qū)е潞ｑR CA1

7、亞區(qū)基底樹(shù) 突和齒狀回顆粒細(xì)胞樹(shù) 突 棘密度降低及形態(tài)異常改變 。 低劑量的射線即能夠?qū)X狀回顆粒下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞生發(fā)產(chǎn)生影響， 導(dǎo)致其有絲分裂形成顆粒細(xì)胞的過(guò)程異常， 觸發(fā)神經(jīng)干細(xì)胞凋亡、 遲發(fā)炎癥反應(yīng)引起的神經(jīng)元細(xì)胞死 亡、神經(jīng)形成減少、小膠質(zhì)細(xì)胞增殖、天冬氨酸受體重構(gòu)等一系列病理改變 ，從而影響神經(jīng)元生發(fā) 和遷移，最終抑制海馬的神經(jīng)發(fā)生。海馬神經(jīng)細(xì)胞在組織暴露于射線后 16h 就可出現(xiàn)減少。 不同劑量射線對(duì)于海馬神經(jīng)細(xì)胞生發(fā)及細(xì)胞死亡的影響程度不同，呈劑量依賴性特點(diǎn) 。Ben 等建立了 4Gy 單 次照射劑量的成年小鼠模型， 該劑量射線對(duì)于神經(jīng) 細(xì)胞造成的急性損傷可在 1 周內(nèi)恢復(fù) 。Ac

8、hanta 等對(duì) 21d、50d、70d 的 幼 年 大 鼠 分 別 進(jìn) 行 0.3Gy、 3Gy、10Gy 劑量照射，照射后 3 個(gè)月，各個(gè)年齡組大鼠的神經(jīng)細(xì)胞受損程度均與劑量正相關(guān)。目前，對(duì)于是否會(huì)造成可逆性損傷尚無(wú)明確劑量界限。 除射線的直接損傷以外， 射線造成的微血管損傷會(huì)導(dǎo)致組織缺血缺氧改變， 進(jìn)一步加重海馬結(jié)構(gòu)尤其是 CA1 亞區(qū)的損傷 。 影像學(xué)特點(diǎn)CT和超聲波技術(shù)，可能無(wú)法提供與顱腦放療引 起的認(rèn)知功能障礙發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的信息。CT表 現(xiàn)：均勻的“指狀”分布低密度灶，邊緣較模糊，有輕中度占位效應(yīng)，部分雙側(cè)不對(duì)稱性病變或單側(cè)病變可有腦室受壓或擴(kuò)大，中線向健側(cè)移位，增強(qiáng)掃描無(wú)強(qiáng)化或

9、輕微周邊強(qiáng)化。MRI 表現(xiàn)： 病變主要累及腦白質(zhì)，多呈不規(guī)則形，T1WI 呈 稍低信號(hào)，T2WI 呈稍高信號(hào)，信號(hào)不均勻，病灶內(nèi) 可見(jiàn)等信號(hào)區(qū); 病灶呈不均勻明顯強(qiáng)化，等信號(hào)區(qū)不強(qiáng)化，為凝固性壞死區(qū)，強(qiáng)化外形不規(guī)則呈粗大齒輪狀，頗具特征，水腫沿白質(zhì)蔓延呈爪狀。少部分病人表現(xiàn)為囊樣 T1WI 低信號(hào)，T2WI 高信 號(hào)，環(huán)形或分隔樣強(qiáng)化。Kumar等將放射性腦壞死形容成兩種形式，分別為“瑞士奶酪”和“肥皂泡”。前者的特點(diǎn)是累及灰質(zhì)和白質(zhì)的廣泛強(qiáng)化和壞死區(qū)混雜存在，后者的特點(diǎn)是病變較局限的異質(zhì)性增強(qiáng)，通常伴有一個(gè)壞死核。灌注成像技術(shù)可以較敏感地檢測(cè)出血流的灌注變化情況，從而可較常規(guī) MRI 檢查更

10、早顯示病變。注意與腫瘤復(fù)發(fā)鑒別：兩者均可表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化、有占位效應(yīng)，不易鑒別，但其灌注表現(xiàn)不同，放射性腦壞死灶內(nèi)由于缺乏新生血管，測(cè)量局部腦血流量圖可以見(jiàn)到壞死灶的局部 rCBV 明顯降低，灌注曲線表現(xiàn)為低灌注或無(wú)灌注，如果是腫瘤復(fù)發(fā)由于其內(nèi)有許多新生的腫瘤血管，局部 rCBV明顯升高，曲線表現(xiàn)為高灌注( 與對(duì)側(cè)正常相比) 。 臨床特點(diǎn)臨床表現(xiàn)分為急性損傷、早期遲發(fā)損傷和晚期遲發(fā)損傷。急性損傷：指放療期間或放療結(jié)束1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的癥狀，可表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、癲癇、意識(shí)障礙、體溫增高等，一般可自愈。急性損傷與單次照射劑量密切相關(guān)，單次照射劑量 3 Gy 及照射野體積過(guò)大均可明顯提高急性放

11、射性腦損傷發(fā)生率。 早期遲發(fā)損傷：一般發(fā)生在 照射后數(shù)周至 3 個(gè)月內(nèi)。主要為腦部照射后的嗜睡綜合征，表現(xiàn)為嗜睡、厭食、低熱、情感淡漠、頭痛、惡心、嘔吐、眩暈，但神經(jīng)麻痹癥狀少見(jiàn)。多數(shù)患者臨床癥狀較輕，一般經(jīng)積極有效的治療可恢復(fù)。 晚期遲發(fā)損傷：發(fā)生在照射后 6個(gè)月至 2 年出現(xiàn)的不可逆的、進(jìn)行性的可致命的腦損傷，主要導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。損傷部位可為局灶性，也可為彌漫性，但多限于白質(zhì)。智力減退是放射性腦病的功能表現(xiàn)，放療后數(shù)周到數(shù)十年間均可發(fā)生，一般隨生存時(shí)間延長(zhǎng)而加重。治療藥物治療：糖皮質(zhì)激素：主要是地塞米松。其他脫水劑：一般用 20% 甘露醇，甘油果糖，速尿治療。依達(dá)拉奉可有效清除神經(jīng)組織損

12、傷后產(chǎn)生的大量自由基，間接保護(hù)神經(jīng)元，明顯改善神經(jīng)功能及預(yù)后，適用于各種類型的放射性腦病。 目前鎂離子的神經(jīng)保護(hù)作用在臨床上獲得認(rèn)可，但其用于EP 的長(zhǎng)期隨訪資料仍不充足。環(huán)氧合酶( COX) 是前列腺素類似物合成的限速酶，COX-2 抑制劑在提高腫瘤細(xì)胞放射敏感性的同時(shí)還不增加對(duì)腫瘤周?chē)＝M織細(xì)胞的放射損傷，可間接用于EP 的治療。ShK-170 被證實(shí)其對(duì)放射性腦損傷的保護(hù)作用明顯。貝伐單抗能使神經(jīng)認(rèn)知功能明顯改善。 貝伐單抗是最新的應(yīng)用于放射性腦損傷的藥 物。Furuse等用5mgkg的 貝伐單抗雙周方案周 期，患者在神經(jīng)認(rèn)知功能和腦水腫 方 面 得 到 改 善Yonezawa 等用貝

13、伐珠單抗治療 9 例放射性腦損傷的患者，發(fā)現(xiàn)在臨床和影像上都取得明顯 的 改 善，并推測(cè)其機(jī)制不僅和降低血管通透性相關(guān)， 還可能與免疫反應(yīng)及炎癥的抑制有關(guān).一些嚙齒類動(dòng)物的研究表明，使用過(guò)氧化物酶體 增殖物激活受體 （PPAR）激動(dòng)劑對(duì)治療顱腦放療引起的認(rèn)知功能障礙有效. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE抑制劑）和 RAS血管緊張素可以調(diào)節(jié)放射誘導(dǎo)的遲發(fā)效應(yīng) Glantz等首次報(bào)道了用肝素和華法令個(gè) 月治療逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞損傷，從而治療放射性腦壞死，結(jié)果顯示停止治療后癥狀再現(xiàn)。在一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)中，用高劑量維生素能改善神經(jīng)認(rèn)知功能。高壓氧治療高壓氧治療可提高組織細(xì)胞氧分壓，提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其他生長(zhǎng)因子表達(dá)水平，降低血管滲透性，激發(fā)