2016年版WHO淋巴瘤分類新進展及其應(yīng)用

1、2016 年版WHO淋巴瘤分類新進展及其應(yīng)用淋巴瘤是一組起源于淋巴細胞、主要發(fā)生于淋巴結(jié)及其他淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其種類繁多，且形態(tài)、 生物學(xué)行為及臨床病理特征等方面多具異質(zhì)性， 給病理及臨床醫(yī)生的正確診斷治療造成了極大的困擾。因此更為精準的淋巴瘤分類及與預(yù)后相關(guān)的危險因素分層是迫切需要。淋巴瘤分類歷史演變淋巴瘤分類從早期到2016 年版 WHO 分類經(jīng)歷了一系列變化。1964 年的Karl Lennert 分類包括：淋巴結(jié)病、淋巴肉瘤、濾泡性淋巴瘤（FL）、網(wǎng)狀細胞肉瘤、網(wǎng)狀細胞增生癥。1966 年的 Henry Rappaport 分類包括：分化好的淋巴細胞性淋巴瘤、分化差的淋巴細

2、胞性淋巴瘤、淋巴細胞組織細胞混合性淋巴瘤、組 織 細 胞 性 淋 巴 瘤 （網(wǎng) 狀 細 胞 肉 瘤 ）及 惡 性 組 織 細 胞 增 生 癥 。 Lennert 和Rappaport 分類都是建立在組織細胞網(wǎng)狀細胞經(jīng)母細胞轉(zhuǎn)化后再增生分化、淋巴細胞進行終末分化的理念之上的。以下三方面的發(fā)現(xiàn)為現(xiàn)代淋巴瘤研究奠定了基礎(chǔ)：淋巴細胞有轉(zhuǎn)化為大的母細胞的能力（1962 年至 1966 年 ）； 淋巴細胞分為B 淋巴細胞和T淋巴細胞（1970年 ）； B 淋巴細胞和T 淋巴細胞可以在分子水平被識別（1970 年 ）。Stein 等 1972 年的研究結(jié)果第一次表明多數(shù)網(wǎng)狀細胞肉瘤病例都產(chǎn)生IgM ，也正是

3、這些組織的IgM 數(shù)據(jù)促成了KIEL 分類 （1973 年至 1975 年 ）的產(chǎn)生。 KIEL分類根據(jù)淋巴結(jié)活檢組織中細胞形態(tài)和IgM 濃度將惡性淋巴瘤分為低度惡性和高度惡性。其中低度惡性淋巴瘤又分為淋巴細胞性、淋巴漿細胞性（伴高組織IgM） 、中心細胞性、中心母細胞- 中心細胞性淋巴瘤；而高度惡性淋巴瘤又分為中心母細胞濾泡性、淋巴母細胞性、中心母細胞彌漫性（伴高組織IgM ）、免疫母細胞性（伴高組織IgM） 以及不能分類的惡性淋巴瘤。從 1966 年的 Rappaport 分類到 1974 年的KIEL、 Lukes/Collins 、 BNLI以及 Dorfmann 分類，再到1982

4、年 Rosenberg 建立的臨床應(yīng)用工作體系和Nathwani 工作體系標準，人們對淋巴瘤的認識逐漸提高，隨后一些新的淋巴瘤類型逐漸被描述。例如，1983 年 Isaacson 和 Wright 首次描述了黏膜相關(guān)淋巴組織 （MALT） 淋巴瘤， 1985 年 Stein 首次描述了間變大細胞淋巴瘤。與此同時，可以應(yīng)用在甲醛固定組織中的診斷性單克隆抗體的增多也對認識新的淋巴瘤種類起到了很大作用。1990 年， Isaacson 和 Stein 聯(lián)合 19 位歐美國家及中國香港病理學(xué)家在德國柏林創(chuàng)建了國際淋巴瘤研究組（ILSG）， 旨在通過形態(tài)及一切可獲得的條件建立準確的生物學(xué)意義上的淋巴瘤分

5、類。1993 年、 1994 年修訂的歐美淋巴瘤分類（REAL 分類 ）公布，整合了漿細胞瘤、霍奇金淋巴瘤及髓系淋巴瘤并每五年更新一次。此舉促成了2001 年版 WHO 淋巴瘤分類的產(chǎn)生，后來又更新至2008 年版。隨著時間推移及對淋巴瘤認識的提高，淋巴瘤分類逐步更新，2016 年版WHO 淋巴瘤分類更新將于2016 年底至 2017 年初面世。其間，淋巴瘤分類的作者數(shù)從REAL 分類時的19 位上升到目前的90 多位，而淋巴瘤章節(jié)的編輯數(shù)也從 3 位增加到6 位。2008 年版WHO淋巴瘤分類2008 年版 WHO 淋巴瘤分類的主要原則是在REAL 分類的基礎(chǔ)上，綜合細胞起源、形態(tài)學(xué)、免疫表

6、型、遺傳特征及臨床特征，將惡性淋巴瘤分為前驅(qū)細胞淋巴瘤和成熟細胞淋巴瘤。成熟淋巴細胞淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤、B 細胞非霍奇金淋巴瘤、T/NK 細胞非霍奇金淋巴瘤?；羝娼鹆馨土鲋饕譃榻Y(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型和經(jīng)典型。2016 年版WHO淋巴瘤分類主要更新及其應(yīng)用2016 年版 WHO 淋巴瘤分類在2008 年版的基礎(chǔ)上增加了一些新類型并對某些種類作了更名（表 1）。表 1 2016 版世界衛(wèi)生組織淋巴瘤分類低度惡性B 細胞腫高度惡性B 細胞腫瘤成熟 T 和 NK 細胞腫瘤瘤慢性淋巴細胞白血彌漫大 B 細胞淋巴瘤，非特指型T 細胞幼淋巴細胞性白血病病 /小細胞淋巴瘤單克隆 B 淋巴生發(fā)中心B 細

7、胞型 aT 細胞大顆粒細胞白血病細胞增多癥/ 組織型單克隆 B淋巴細胞增多癥a活化 B 細胞型 aNK 細胞慢性淋巴組織增生性疾低度惡性B 細胞腫瘤高度惡性B 細胞腫瘤成熟 T 和 NK 細胞腫瘤病aB 細胞幼淋巴細胞白血病富于T 細胞 /組織細胞大B 細胞淋巴瘤侵襲性NK 細胞白血病脾邊緣區(qū)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B 細胞淋巴瘤兒童系統(tǒng)性EB 病毒陽性T 細胞淋巴瘤毛細胞白血病a原發(fā)皮膚彌漫大B 細胞淋巴瘤，腿型a種痘水皰病樣淋巴組織增生性疾病脾 B 細胞淋巴瘤/白血病，不能分類型EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型（原老年性EB 病毒陽性彌漫大B 細胞淋巴瘤）a成年人T 細胞白血病

8、/淋巴瘤脾紅髓彌漫小B 細胞淋巴瘤結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型毛細胞白血病變異型aEB 病毒陽性皮膚黏膜潰瘍a腸病相關(guān)T 細胞淋巴瘤淋巴漿細胞淋巴瘤慢性炎癥相關(guān)彌漫大B 細胞淋巴瘤單形性嗜上皮腸道T 細胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥a淋巴瘤樣肉芽腫（原腸病相關(guān)T 細胞淋巴瘤型）a瘤高度惡性B 細胞腫瘤成熟 T 和 NK 細胞腫瘤不明意義單克隆丙種球蛋白病，IgM a原發(fā)縱隔（胸腺）大B 細胞淋巴瘤胃腸道惰性T 細胞淋巴組織增生性疾病a 重鏈病血管內(nèi)大B 細胞淋巴瘤肝脾 T 細胞淋巴瘤 重鏈病ALK+大 B 細胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T 細胞淋巴瘤 重鏈病漿母細胞淋巴瘤蕈樣霉菌病不明意義單克隆丙種球蛋白

9、病，IgG/A原發(fā)性滲出性淋巴瘤Sezary 綜合征漿細胞骨髓瘤HHV8 +彌漫大B 細胞淋巴瘤，非特指型原發(fā)皮膚CD30 + T 細胞淋巴組織增生性疾病孤立性骨漿細胞瘤伯基特淋巴瘤淋巴瘤樣丘疹病a骨外漿細胞瘤伴 11q 異常的伯基特樣淋巴瘤a原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤單克隆免疫球蛋白沉積病伴 myc 和 bcl ?2 或 bcl?6重排的高度惡性B 細胞淋巴瘤a原發(fā)皮膚 T 細胞淋巴瘤黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B 細胞原發(fā)皮膚CD8 +侵襲性嗜表皮毒性 T 細胞淋巴瘤a高度惡性B 細胞腫瘤瘤淋巴瘤成熟 T 和 NK 細胞腫瘤結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤a濾泡性淋巴瘤高度惡性B 細胞淋

10、巴瘤，非特指型（原介于彌漫大B 細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間不能分類的B 細胞淋巴瘤 ）a原發(fā)肢端皮膚CD8+ T 細胞淋巴瘤a原發(fā)皮膚CD4+小 /中等大 T細胞淋巴組織增生性疾?。ㄔl(fā)性皮膚CD4 +小 /中等大T細胞淋巴瘤 ）a原 位 濾 泡 性 瘤 B 細胞淋巴瘤，特征介于彌漫大B 細變 （ 原原位濾泡胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤之間，不能性淋巴瘤 ）a 分類型十二指腸型濾泡性淋巴瘤a兒童型濾泡性淋巴瘤（原兒童濾泡淋巴瘤）a外周 T 細胞淋巴瘤，非特指型血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤濾泡性 T 細胞淋巴瘤a伴 IRF4 重排大B 細胞淋巴瘤a伴 TFH 表型的淋巴結(jié)外周T 細胞淋巴瘤a高度

11、惡性B 細胞腫瘤成熟 T 和 NK 細胞腫瘤瘤原 發(fā) 皮 膚 濾 泡ALK+間變性大細胞淋巴瘤中心淋巴瘤套細胞淋巴瘤ALK-間變性大細胞淋巴瘤a原 位 套 細 胞 瘤乳腺假體植入相關(guān)間變性大細變 ( 原原位套細胞淋巴瘤a胞淋巴瘤 )a注：a為 2008 年版比較有更新部分1 成熟 B 細胞腫瘤進展1 慢性淋巴細胞白血病/ 小細胞淋巴瘤(CLL/SLL)CLL/SLL 雖然多以白血病形式出現(xiàn)，但診斷多依賴病理醫(yī)生。ZAP70 表達及不同位點染色體缺失都與CLL/SLL 的預(yù)后有密切關(guān)系。擴大融合和(或 )高度活躍的增殖中心也是不良預(yù)后因素。異常p53 核表達可以預(yù)測CLL/SLL 中 17p半合

12、子丟失，且特異度達100% ，靈敏度達93.3 % 。單克隆 B 細胞增多癥(MBL) 可以是 CLL/SLL 的早期事件，也具有CLL 免疫表型， 通常被界定為外周血淋巴細胞計數(shù)低于5× 109/L。 此類人群分為高計數(shù)(>0.5× 10 9/L)和低計數(shù)(<0.5 × 109/L )。高計數(shù)的MBL 實際上會出現(xiàn)在12的健康人群中，早于所有CLL/SLL。只有高計數(shù)的MBL 人群需要定期或每年跟蹤隨訪。淋巴結(jié)無增殖中心的SLL可能需要歸類于組織型MBL。2 毛細胞白血病(HCL)HCL 是一種惰性表現(xiàn)的成熟小B 細胞惡性疾病，通常伴毛樣突起彌漫性滲

13、透進骨髓、脾臟紅髓及外周血中，但一般不出現(xiàn)在脾臟白髓及淋巴結(jié)。其骨髓石蠟切片免疫表型一般為CD20+、 CD103 +、 CD25+、 cyclin D1 +/- 、 T-bet +、 CD23 -、CD5-。 2004 年證實 HCL 病例表達Gas7。 Gas7 為維持神經(jīng)突生長所必需，其異位表達可誘導(dǎo)廣泛的細胞過程。同年研究證實HCL 細胞缺乏CCR7和 CXCR5，而這兩者能夠阻止毛細胞進入淋巴結(jié)和脾臟紅髓，僅誘導(dǎo)毛細胞占據(jù)脾臟紅髓。2011 年， Falini 小組證實BRAF V600E 突變可以作為HCL 特征性的遺傳事件。該研究對47 例 HCL 和 193 例其他外周B 細胞

14、腫瘤中BRAF 外顯子突變進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCL 的 BRAF 突變率達到了100 % ，而其他為0。相關(guān)機制研究得出結(jié)論：pERK 是 RAF-MEK-ERK 通路激活的標志物；BRAF 阻滯劑可以通過對 MEK 和 ERK去磷酸化從而阻斷RAF-MEK-ERK 通路； pERK 免疫組織化學(xué)染色可作為預(yù)測BRAF 阻滯劑治療反應(yīng)的標志物。BRAF 阻滯劑 PLX-4720應(yīng)用于 HCL 患者的臨床試驗顯示出了良好的療效。3 淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)/ 華氏巨球蛋白血癥(WM)LPL是由小B 淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞混合組成的腫瘤，它缺乏任何一種其他小B 細胞淋巴瘤的診斷標準

15、。WM 被界定為骨髓受累并出現(xiàn)任何濃度單克隆丙種球蛋白的LPL。 1944 年由 Jan Gosta Waldenstrom 首次描述，其癥狀為口鼻出血、貧血、血小板減少、紅細胞沉降率增快、血清黏稠度增 加、血清中出現(xiàn)不典型巨球蛋白及骨髓中出現(xiàn)顯著異常的淋巴細胞。MYD88 L265P 突變主要局限于WM 和 IgM 型不明意義丙種球蛋白病，后者現(xiàn)在被認為是少見的WM 變異型或獨特類型。因此MYD88 L265P 突變可以作為對 LPL/WM 診斷具有重要參考價值的標志物。另外，對MYD88 及其下游靶標進行阻斷能誘導(dǎo)殺死WM 細胞，所以使用骨髓穿刺標本及外周血聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測MYD

16、88 可以用來預(yù)測治療反應(yīng)。對 MYD88 L265P 突變的認識使 WM 的診治進入了一個新時代。4 邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)需要與 LPL 鑒別的腫瘤是IgM 漿細胞瘤和MZL 。 LPL 與伴漿細胞分化的MZL 若不能清楚地鑒別時，應(yīng)診斷為伴漿細胞性分化的小細胞淋巴瘤。對結(jié)內(nèi)及結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤的診斷應(yīng)基于其形態(tài)標準及其缺乏其他B 細胞非霍奇金淋巴瘤的特征性標志物。IRTA1 和 T-bet 是 MZL 比較特異的標志物。其中IRTA1是 Ig 超家族受體易位相關(guān)蛋白1 ，其單克隆抗體(克隆MUM2) 已由 Falini 團隊研發(fā)。 T-bet 是 Th1 細胞特異性t-box 轉(zhuǎn)錄因子，它

17、可以作為HCL 和 MZL 鑒別的良好標志物。結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤常伴廣泛的濾泡植入，免疫表型為IRTA1 +、T-bet +、 CD10 -、bcl-6 -。2016 年版 WHO 淋巴瘤分類新增兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤，為暫定類型。5 FL原位FL 更名為原位濾泡性瘤變，反映了其進展為淋巴瘤的低風(fēng)險性。十二指腸型FL 不同于其他腸道淋巴瘤，常為局限性進展，播散風(fēng)險低，預(yù)后較好。兒童型 FL 由 2008 年版暫定類型兒童FL更名而來，主要發(fā)生于兒童及年輕人，極少發(fā)生于老年人，為一種預(yù)后較好的局部增生性疾病。該病罕見，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為濾泡擴大但無彌漫性區(qū)域。伴 IRF4 重排的大B 細胞淋巴瘤為新增暫

18、定類型，區(qū)別于兒童型FL 和其他彌漫性大B 細胞淋巴瘤。常見于兒童及年輕人，預(yù)后較好。該病與兒童型FL 相似，但伴IRF4 重排或 IRF4/MUM1 高表達，有彌漫性區(qū)域。伴 1p36 缺失的彌漫性FL 包括一些無bcl-2 重排的彌漫性FL，表現(xiàn)為局部包塊，累及腹股溝。6 套細胞淋巴瘤(MCL)MCL 根據(jù)不同臨床病理特征及分子病理遺傳特征分為兩種類型：一種為多發(fā)的伴無突變/少突變IGHV、常見 SOX11 表達及侵襲性行為的經(jīng)典MCL；另一種為少見的MCL ， 伴 IGHV 突變、 無 SOX11 表達， 表現(xiàn)為惰性白血病的非結(jié)內(nèi) MCL ，常累及外周血、骨髓及脾。原位 MCL 更名為原

19、位套細胞瘤變，以反映其進展為淋巴瘤的低風(fēng)險性。7 彌漫大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)DLBCL 通過基因表達譜(GEP)根據(jù)細胞起源可以分為生發(fā)中心型與活化細胞型， 此分型可能會影響治療方案的選擇。簡便易行的免疫組織化學(xué)分型也可以用于對DLBCL 分型并被推薦使用，但要標明所使用的分型方法。目前常用的分型方法有Hans 分型、Choi 分型及 Visco/Young 分型等。myc 與 bcl-2 共表達被認為是新的不良預(yù)后標志物(雙表達DLBCL)。 伴 myc和 bcl-2 或 bcl-6 易位的高度惡性B 細胞淋巴瘤被從DLBCL 非特指型分出來，作為一種新的類型，也稱為雙重打擊或三重

20、打擊淋巴瘤。所有雙重打擊或三重打擊淋巴瘤都比FL 或淋巴母細胞淋巴瘤更具不良預(yù)后。高度惡性B 細胞淋巴瘤非特指型取代2008 年版分類中介于DLBCL 與伯基特淋巴瘤之間不能分類的B 細胞淋巴瘤。EB病毒陽性(EBV+)DLBCL 非特指型取代老年人EBV+ DLBCL， 因其也可以發(fā)生在年輕人群中。EBV+黏膜皮膚潰瘍是新增類型，與治療所致免疫抑制或年齡相關(guān)免疫衰老有關(guān)。2 成熟T 和 NK細胞腫瘤進展1 腸病相關(guān)T 細胞淋巴瘤(EATL)EATL 是一類上皮內(nèi)(IE)T細胞腫瘤，瘤細胞大且具多形性，與腹腔疾病相關(guān)，其免疫表型通常為CD3+、 CD4-、 CD8-、 CD56-。 2016

21、年 WHO 淋巴瘤分類將以前的EATL型和型確定為兩種不同類型的疾病。之前公認的型EATL 通常與腹腔疾病有關(guān)。舊版的型EATL 于 1998 年由 Chott 等描述， 具有獨特特征， 不常見， 與腹腔疾病無關(guān)或弱相關(guān)，腫瘤中包含具有多形性的小到中等大的IE-T 細胞，其免疫表型為CD3+、 CD4-、 CD8+、 CD56 +。型 EATL 究竟是經(jīng)典 EATL 的變異型還是一種獨特類型淋巴瘤有過爭論。Chan 等提供了有力證據(jù)認為型ETAL是獨立的疾病類型，該研究發(fā)現(xiàn)18 例中國患者均為CD3+、 CD4 -、CD8+、 CD56+、 TIA+， 78病例存在 T 細胞受體(TCR)， 33為 TCR?；颊呔休^罕見、無或輕度絨毛萎縮，無營養(yǎng)不良史，出現(xiàn)小腸穿孔，表現(xiàn)為侵襲性的臨床過程(通常1 年內(nèi)死亡 )，所有病例均曾按ETAL型對待。研究結(jié)論為 ETAL型是單獨的一種疾病類型，現(xiàn)更名為單形性嗜上皮性腸道T 細胞淋巴瘤 (MEITL)。2 原發(fā)皮膚 T 細胞淋巴瘤除外其他發(fā)生于皮膚且可能起源于 T 細胞的淋巴瘤或淋巴增生性異常如蕈樣霉菌病或淋巴瘤樣丘疹病非常重要。3 原發(fā)肢端皮膚CD8+ T細胞淋巴瘤這