乙酰膽堿及受體的作用和與人類健康的關(guān)系

1、乙酰膽堿及受體的作用和人類健康王帥( 09 級遼寧大學(xué)生命科學(xué)院生物技術(shù)專業(yè)本科生291303118) 摘要 乙酰膽堿( acetylcho line, ACh) 是一種經(jīng)典的興奮性神經(jīng)遞質(zhì), 通過結(jié)合特異受體,在神經(jīng)細(xì)胞之間或神經(jīng)細(xì)胞與效應(yīng)器細(xì)胞之間中起著信息傳遞作用。ACh 及其受體存在于從細(xì)菌到人類、從神經(jīng)細(xì)胞到其他多種非神經(jīng)細(xì)胞中, 提示它是一類與系統(tǒng)發(fā)生相關(guān)的古老分子 , 可能不僅僅具有作為生理性遞質(zhì)的傳遞功能。多種人類疾病與ACh 及其受體相關(guān), 尤其是近年來的研究發(fā)現(xiàn)ACh 及其受體在多種腫瘤中發(fā)揮自分泌和旁分泌因子作用, 參與細(xì)胞的生長調(diào)節(jié), 甚至與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。因此,

2、ACh 涉及到神經(jīng)系統(tǒng)外非膽堿能傳遞的作用顯得格外引人注目, 可能成為新的腫瘤治療靶標(biāo)。 關(guān)鍵詞 受體；乙酰膽堿；人類健康；腫瘤1 乙酰膽堿及其受體簡述乙酰膽堿( acetylcho line, ACh) 是一種經(jīng)典的興奮性神經(jīng)遞質(zhì), 包括外周神經(jīng)如運動神經(jīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)前纖維和副交感神經(jīng)節(jié)后纖維均合成和釋放這種神經(jīng)遞質(zhì)。ACh 由膽堿( choline) 和乙酰輔酶A 合成 , 由膽堿乙酰化酶( choline acety lase, ChAT ) 催化,隨后進入囊泡貯存。 當(dāng)動作電位沿神經(jīng)到達(dá)神經(jīng)末梢時, 觸發(fā)神經(jīng)末梢Ca2+ 通道開放,囊泡與突觸前膜融合、破裂, ACh 釋放入突觸間

3、隙或接頭間隙, 作用于突觸后膜或效應(yīng)細(xì)胞膜的乙酰膽堿受體 ( acet ylcholine recepto rs, AChRs) 引起生理效應(yīng)。其中位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜的膽堿受體對以毒蕈堿為代表的擬膽堿藥較為敏感, 故稱為毒蕈堿型膽堿受體 ( muscar inic acet ylcho line receptor s, mAChRs) ; 位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜和骨骼肌細(xì)胞膜的膽堿受體對煙堿比較敏感, 故稱為煙堿型膽堿受體( nicot inic acety lcholine r ecepto rs,nAChRs) 。mAChRs 屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體家族, nAChRs

4、是配體門控的離子通道蛋白1 , 屬于具有共同起源的半胱氨酸環(huán)受體家族, 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉組織廣泛表達(dá)。2 乙酰膽堿受體與疾病神經(jīng)肌肉接頭處的煙堿型受體是第一個被認(rèn)識和命名的受體, 也是第一個采用電生理手段進行研究及獲得生化性質(zhì)的受體。在哺乳類, nAChRs 可分為肌肉和神經(jīng)2 種類型 , 肌肉型nAChRs 亞單位種類和組合形式比較固定, 位于神經(jīng)肌肉接頭處, 介導(dǎo)神經(jīng)與肌肉間的遞質(zhì)轉(zhuǎn)換作用; 而神經(jīng)型nAChRs 雖然也由類似的5 個亞單位構(gòu)成, 但亞單位類型和組合形式變化極大 , 是神經(jīng)系統(tǒng)nAChRs 功能復(fù)雜化的分子基礎(chǔ)。除原始的神經(jīng)肌肉間和運動自主神經(jīng)細(xì)胞間的快速

5、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換作用之外, nAChRs 還與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能有關(guān), 包括隨意運動、記憶及注意、睡眠及清醒、喜悅及痛苦和憂愁等。已證明多種人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由于 nAChRs 基因遺傳變異的結(jié)果, 如先天性肌無力、常染色體顯性夜發(fā)癲癎及精神分裂癥、帕金森病、阿爾茨海默病及圖雷特綜合征都在某種程度上與nAChRs 有關(guān) 2 4 。越來越多的實驗證據(jù)表明帕金森病與nAChRs 關(guān)系密切5 , 帕金森病主要是由于大腦黑質(zhì)和紋狀體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺減少,使ACh 作用相對亢進, 造成動作減少和肌張力強直等病癥。所以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療帕金森病, 一是增強多巴胺的作用, 二是降低ACh 的作用 , 使二者的相

6、互作用達(dá)到一種新的低于正常水平的平衡狀態(tài)。nAChRs 在不同生理情況下有不同的狀態(tài)( 開啟或者關(guān)閉 ) , 在特定的情況下相互交替。最近發(fā)現(xiàn)一些nAChRs 的突變改變了這種狀態(tài)( 如長時間的處于開啟狀態(tài)或者過于快速脫敏) 而改變了受體的功能導(dǎo)致疾病發(fā)生。如基因分析發(fā)現(xiàn)染色體 20q13. 2 和常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癎( autosomal dominant nocturnal fro ntallobe epilepsy,ADNFLE) 表型存在連鎖關(guān)系 6 , AChR 的 4 基因定位在染色體的這個區(qū)域。ADNFLE 患者的 AChR 的 4 基因的一個單核苷酸的改變導(dǎo)致M 2

7、跨膜區(qū)一個關(guān)鍵氨基酸的置換,使得離子通道的選擇性質(zhì)發(fā)生強烈改變 7 。慢通道先天性肌萎縮綜合征( slowchannel congenitalmy asthenic syndr omes, SCCMS) 是由于 nAChR 突變造成離子通道長時間的不正常開啟并且比野生型受體更容易被尼古丁激動 8 , 在臨床上表現(xiàn)為重癥肌無力。基因分析發(fā)現(xiàn)結(jié)合 亞基 G153S 位點的突變導(dǎo)致SCCMS 長時間開啟的典型癥狀。除此之外,M1 跨膜區(qū) N217K 和 M2 跨膜區(qū) V249F 的突變也導(dǎo)致該癥狀。除 亞基的改變外 亞基的 M2 區(qū)域 L269F 和 T264P 位點以及 亞基的 V266M 位點的

8、突變也會導(dǎo)致SCCMS表型。 重癥肌無力( myasthenia gr avis, MG) 是典型的累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜AChR 的自身免疫性疾病 9 , 是由乙酰膽堿受體抗體( acetylcholine r eceptor s antibo dy , AChRAb) 介導(dǎo)的具有細(xì)胞免疫依賴性、補體參與的自身免疫性疾病,病變是屬于外周性的。臨床特征為部分或全身骨骼肌易于疲勞, 其發(fā)病機制為體內(nèi)產(chǎn)生了AChRAb, 在補體的參與下和AChR發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng), 破壞了大量的AChR, 導(dǎo)致突觸后膜傳遞障礙而產(chǎn)生肌無力。在MG 患者中, 80% 90%患者血清中可測到AChRAb, 但是卻不

9、能解釋臨床上為什么有10% 20%的典型患者 , 其血中檢測不到所謂的特異性致病因子AChRAb 10 ( 稱為抗體陰性重癥肌無力) ,也不能解釋為什么為數(shù)不少的抗體陽性重癥肌無力抗體滴度與臨床癥狀輕重程度之間不相吻合的問題。大量臨床資料中發(fā)現(xiàn), 有相當(dāng)多數(shù)量的MG 患者合并其他自身免疫性疾病, 如甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、天皰瘡等等, 因此認(rèn)為MG 也是一種自身免疫性疾病。AChRAb 的產(chǎn)生有賴于CD4+ 和 CD8+ T輔助 ( Th) 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子 11 。因此 , 在 MG 細(xì)胞免疫紊亂的研究中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡已成為研究熱點。根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同

10、, Th 可分為 2 個亞群 : Th1 和 Th2。 Th1 主要分泌IL-2、 IL-12、 IFN-7、穿孔素、TNF-、T GF-; Th2 主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10, 其中 IL-4 和 IL-5 可促使 B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞, 并促進 IgG 的產(chǎn)生。 同時研究者發(fā)現(xiàn)在臨床上這種自身免疫病與惡性腫瘤高發(fā)率相關(guān)?？梢娫诶奂暗紸Ch 導(dǎo)致的疾病范圍已經(jīng)超出了神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)神經(jīng)興奮的范疇 , 它或多或少與免疫系統(tǒng)的關(guān)系極為密切。非神經(jīng)細(xì)胞的乙酰膽堿能系統(tǒng)( non-neuronal cholinergicsystem)非神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)包括乙酰膽堿、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶、

11、膽堿酯酶、毒蕈堿乙酰膽堿能受體和煙堿膽堿能受體,廣泛地存在于角質(zhì)化細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、生殖器官等非神經(jīng)性細(xì)胞和組織,參與這些細(xì)胞和組織的功能調(diào)節(jié),并與一些疾的病理生理變化相關(guān)。非神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)不但與神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)不盡相同,而且不同組織的非神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)也不完全一樣。正是由于非神經(jīng)細(xì)胞的乙酰膽堿能系統(tǒng)在人體內(nèi)廣泛表達(dá), 如上皮細(xì)胞( 皮膚、 呼吸道、 消化道 ) 和免疫細(xì)胞( 淋巴細(xì)胞) 表達(dá)非神經(jīng)依賴的膽堿能系統(tǒng)的全部成分, 同時 ACh 的作用涉及到這些非神經(jīng)依賴的細(xì)胞基本生物學(xué)功能的調(diào)節(jié) , 例如增殖、分化、 介質(zhì) ( 一氧化氮、促炎癥細(xì)胞因

12、子等) 的釋放、細(xì)胞骨架的組裝、運動、分泌和纖毛運動 13 15 。因此 ,非神經(jīng)細(xì)胞的乙酰膽堿! 或非神經(jīng)細(xì)胞的膽堿能系統(tǒng) ! 的概念被提出14, 15 。同時這些發(fā)現(xiàn), 使得人們不得不重新認(rèn)識ACh 在人體或者更廣泛的生物系統(tǒng)中的概念以適應(yīng)這2 種角色 : 非神經(jīng)細(xì)胞的ACh 作為一種局部的信號分子涉及到細(xì)胞形態(tài)和功能的調(diào)節(jié); 神經(jīng)細(xì)胞的ACh 作為神經(jīng)遞質(zhì)分子介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子間的快速交流。2 種不同的ACh 需要不同結(jié)構(gòu)和功能的膽堿能系統(tǒng), 可以認(rèn)為這種差別是在進化中產(chǎn)生的, 也可以推測非神經(jīng)細(xì)胞的膽堿能系統(tǒng)作為1 種模式在神經(jīng)系統(tǒng)進化并優(yōu)化和適應(yīng)了成為神經(jīng)遞質(zhì)作用的神經(jīng)細(xì)胞的膽堿

13、能系統(tǒng)。神經(jīng)細(xì)胞合成的ACh 與非神經(jīng)細(xì)胞合成的ACh 在許多方面存在著差異。檢測呼吸道上皮組織中的ACh 時發(fā)現(xiàn)在膽堿能神經(jīng)元和非神經(jīng)細(xì)胞中ACh 的貯存能力是顯著不同的 17 。與神經(jīng)細(xì)胞合成的ACh 釋放機制不同, 在人胎盤上皮細(xì)胞中ACh 是通過有機離子運載體( or ganic cationtr anspor ters,OCTs) 釋放的 18 , 其結(jié)構(gòu)和功能顯然不同于神經(jīng)細(xì)胞合成的乙酰膽堿能系統(tǒng), 它是由動作電位導(dǎo)致囊泡釋放, 而 OCTs 是濃度梯度持續(xù)激活的。神經(jīng)細(xì)胞來源的AChR 的分布 ( 例如高濃度尼古丁受體集中分布在神經(jīng)突觸或運動終板） 和 ChAT 的高活性部位都非

14、?？拷尫拍遗?以適應(yīng)快速傳遞神經(jīng)沖動的需要。但是在非神經(jīng)細(xì)胞中AChR 的分布特征還未知, 另外 ,ChAT 的活性在非神經(jīng)細(xì)胞較低, 例如在胎盤可以在不阻斷ChAT 活性的情況下來檢測ACh19 。膽堿能神經(jīng)元中ACh 的合成在神經(jīng)末梢, 而前面已經(jīng)提到非神經(jīng)細(xì)胞中抗ChAT免疫反應(yīng)發(fā)現(xiàn)ACh 在細(xì)胞中廣泛分布, 包括細(xì)胞核, 表明 ACh 在整個細(xì)胞合成。在神經(jīng)細(xì)胞 , ACh 貯存在轉(zhuǎn)運囊泡里, 便于 ACh 迅速釋放產(chǎn)生神經(jīng)沖動的傳遞。非神經(jīng)細(xì)胞則不需要在囊泡里貯存, 甚至非神經(jīng)細(xì)胞合成的ACh 是否貯存也未知, 是一定存在著一個持續(xù)的合成、傳遞、釋放和水解的平衡過程, 而這種平衡一

15、旦被打破或許將引起異常的生物學(xué)活動。非神經(jīng)細(xì)胞的乙酰膽堿能系統(tǒng)的存在支持非神經(jīng)細(xì)胞的ACh 作為一個持續(xù)的局部信號分子涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞的基本生物學(xué)功能。在這里, ACh 似乎是一個最佳選分子, 因為它可以通過多樣化受體和它的電荷性質(zhì)或多或少涉及細(xì)胞信號途徑。非神經(jīng)胞的膽堿能系統(tǒng)的廣泛存在,以及眾多亞型的受體償作用所削弱。但是無論如何, 非神經(jīng)細(xì)胞的膽堿能系使得ACh 病理作用的鑒定非常復(fù)雜。例如一個成分的作用可以被其他成分（ AChRs、 AChT 和 AChE） 的代統(tǒng)的病理作用確實存在。Scott 等 20 曾報道 ACh 水平在炎癥性皮膚疾病中升高, 類似的這些工作最近也被證實, 在遺傳性過

16、敏性皮炎的患者2 mm 皮膚層中（ 主要是上皮組織） ACh 水平上升了14 倍 21 。 非神經(jīng)細(xì)胞的膽堿能系統(tǒng)表達(dá)于免疫細(xì)胞和黏膜表面, 這給出一個最初的提示: 非神經(jīng)細(xì)胞合成的ACh 可能涉及炎癥反應(yīng)。在遺傳性過敏性皮炎患者的濕疹和非濕疹皮膚部位甚至在患者的口腔黏膜都發(fā)現(xiàn)ACh 水平升高, 說明在這些病人中這是一種普遍的現(xiàn)象。另外, 用于治療炎癥疾病的腎上腺皮質(zhì)激素可以顯著降低ACh 和 AChT 水平 ,對非神經(jīng)細(xì)胞的ACh 的抑制作用可以協(xié)助提高臨床使用類固醇的效果 22 。 有實驗顯示刺激 ACh 的釋放可以增加兔呼吸道對Alter na ria tenuis 的免疫反應(yīng) 23 。

17、 雖然遷移的免疫細(xì)胞的增加、AChT 和 AChE 的活力的改變和細(xì)胞內(nèi)ACh 的轉(zhuǎn)運和釋放還有待進一步闡明, 但是 ACh 水平的提高顯然加速了炎癥反應(yīng)進程?？傊?, 非神經(jīng)細(xì)胞的膽堿能系統(tǒng)在非神經(jīng)細(xì)胞中的廣泛表達(dá), 表明它是一個局部的調(diào)節(jié)系統(tǒng)對細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)有著重要作用。對于確認(rèn)非神經(jīng)細(xì)胞中膽堿能系統(tǒng)中的各種細(xì)節(jié)的研究還有待于深入, 它的生物學(xué)和病理學(xué)的作用應(yīng)該得到更清晰地闡明, 并有可能成為新的治療靶標(biāo)。因此 ,ACh 和 nAChRs 在非神經(jīng)細(xì)胞中的存在提示重新認(rèn)識ACh 在人體功能的時候已經(jīng)到來。4 尼古丁乙酰膽堿受體（nAchRs）和腫瘤4 . 1 尼古丁對細(xì)胞增殖的影響神經(jīng)尼

18、古丁乙酰膽堿受體（nAchRs）屬于配體門控Ca2+離子通道超家族成員之一，為同源性或非同源性五聚體。nAchR 不僅支持神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)突觸傳遞，而且在非神經(jīng)組織也表達(dá)。nAchRs激動劑尼古丁是煙草的主要活性成分。尼古丁處理SCLC、 NSCLC等細(xì)胞系誘導(dǎo)依賴nAchRs方式的細(xì)胞增殖24外，在 hamster 鼠中研究表明尼古丁和氧過多結(jié)合能夠誘導(dǎo)肺癌。這一發(fā)現(xiàn)表明肺部結(jié)合氧的減弱以及nAchRs的慢性刺激誘導(dǎo)肺癌發(fā)生。nAchR拮抗劑的產(chǎn)生加強了nAchRs在細(xì)胞增殖中作用的研究。尤其 a7nAchRs被表明具有調(diào)節(jié)尼古丁的增殖作用。 以往在NHBE、 SCLC和 NSCLC細(xì)胞的研究

19、表明a7nAchRs拮抗劑、a 金環(huán)蛇毒素等能夠減弱尼古丁的增殖作用。然而， 有一些研究者在BEAS-2B無限增殖的人支氣管上皮細(xì)胞和吸煙者的 NHBE細(xì)胞中未檢測到a7nAchRs的表達(dá)。已表明，尼古丁通過a7nAchR 刺激間皮瘤的增長。此外，通過MTT 和軟凝膠實驗在兩株由胸膜活檢組織建立原發(fā)腫瘤細(xì)胞系中，100n筒箭毒堿終止細(xì)胞生長。這些研究強調(diào)了nAchR做為腫瘤治療分子靶位點的可行性。4.2 尼古丁誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的信號通路尼古丁通過增加生長因子如BDNF等和生長因子受體如VEGFR-2等水平促進細(xì)胞增殖。尼古丁通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+和 Ca2+通道誘導(dǎo)表皮生長因子受體轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞內(nèi)Ca

20、2+引起EGFR導(dǎo)的可能的機制之一，Ca2+的上升誘導(dǎo)胞漿激酶活性，進一步磷酸化EGFR。尼古丁在胃癌細(xì)胞中通過刺激COX-2的表達(dá)上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR。 這些結(jié)果首次表明了MMPs和纖溶酶原在nAchR信號途徑中的作用。在A549 細(xì)胞系中，尼古丁可以促進蛋白磷酸酶1（ PP1） 的抑制性磷酸化。磷酸化使PP1 功能喪失，降低細(xì)胞周期依賴性激酶抑制子p27Kip1的水平，p27Kip1 反作用促進細(xì)胞周期過程。尼古丁以依賴 7 受體模式，通過誘導(dǎo)纖維結(jié)合素和 5 1 整合素的表達(dá)增強NSCLC細(xì)胞的生長。影響 7nAchR作用的纖維結(jié)合素受ERK和 PI3K/mTOR 信號通路

21、的激活調(diào)節(jié)。尼古丁在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞、角質(zhì)化細(xì)胞及間皮瘤中激活 Ca2+流入，尼古丁與 7 nAchR 結(jié)合導(dǎo)致膜去極化、Ca2+通道激活和5-羥色胺釋放25丁誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的其它信號通路包括NFkB、 Src,Akt、 HIF-1 和 COX-2激活的信號通路26皮瘤細(xì)胞中，尼古丁結(jié)合nAchR引起Ca2+流入，并激活激酶MEKK-1、 ERK1/2和 p90RSK。 隨后，MEKK1 激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB復(fù)合物，后者誘導(dǎo)細(xì)胞進入S期。尼古丁也能激活MAP激酶通路， 以依賴于 7nAchR的方式增加Raf-1、 ERK1/2和 MEK1 的水平 27尼古丁處理A549 細(xì)胞引起 Rb 和 Ra

22、f-1 信號激酶的生理性相互作用。Rb-Raf之間的相互作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的重要早期事件。此外，尼古丁引起Rb-Raf 下游的細(xì)胞周期蛋白和依賴細(xì)胞周期蛋白激酶的失活， 隨后 E2F1 從 Rb 解離下來促進細(xì)胞生長。尼古丁可以促進E2F1、 E2F2和 E2F3結(jié)合到增殖啟動子上，引起它們的相互作用使細(xì)胞進入S期。4.3 nAchR和生存途徑尼古丁可以抵抗由于外界因素誘發(fā)的細(xì)胞凋亡。尼古丁通過磷酸化Bcl-2導(dǎo)致磷酸酯酶C活化， 保護H82 SCLC細(xì)胞避免由于順鉑誘導(dǎo)的凋亡。NHBE細(xì)胞中含a3 和 a4 亞基的 nAchR 通過 Akt 通路調(diào)節(jié)尼古丁的凋亡活性。此外，數(shù)據(jù)顯示尼古丁可以

23、誘導(dǎo)Akt 位點特異性磷酸化（ Thr308 和 Ser473） 。尼古丁也導(dǎo)致下游Akt 分子的磷酸化，如mTOR、 FKHR等。參與尼古丁抗凋亡的其它信號通路包括：PKC、 PKA和 NFk 的激活以及腫瘤抑制因子p53 的下調(diào)。尼古丁誘導(dǎo)前凋亡蛋白Bad 的多位點磷酸化，導(dǎo)致 Bad 失活并阻止凋亡。尼古丁誘導(dǎo)的Bad磷酸化通過PKC、 PKA、 MEK和 PI3K信號途徑調(diào)節(jié)。凋亡抑制蛋白IAPs在尼古丁抗凋亡中的作用在NSCLC中已有研究。尼古丁在A549 細(xì)胞中，以 3 nAchR 依賴方式可以調(diào)節(jié)XIAP和survivin 的上調(diào)。關(guān)于乙酰膽堿受體何種亞基負(fù)責(zé)尼古丁的抗凋亡作用，

24、目前存在爭論。一些實驗室數(shù)據(jù)顯示，在尼古丁生存作用中存在二氫- -刺桐敏感的 3 或 4 受體28這表明尼古丁增殖作用和生存作用是受不同nAchR受體類型調(diào)控的。 7nAchR和 -腎上腺素受體在一些細(xì)胞系中調(diào)節(jié)尼古丁抗凋亡作用。這種差異部分可由nAchR 亞單位抑制子的多效性解釋。 nAchRs在支氣管、血管和口腔上皮中的功能鑒定，有可能表明nAchR 受體調(diào)節(jié)煙草相關(guān)的細(xì)胞毒作用。一些有爭論的研究猜測，煙草在心血管和呼吸系統(tǒng)的細(xì)胞毒性可能是通過尼古丁結(jié)合靶細(xì)胞nAchRs觸發(fā)的。 3 2 nAchR通過 p21、 Bcl-2、 NF-kB和 STAT1途徑調(diào)節(jié)煙草毒性。相反， 7nAchR

25、 在口腔角質(zhì)形成細(xì)胞通過MAP 激酶和JAK/STAT途徑的激活調(diào)節(jié)煙草的細(xì)胞毒作用。通過對人類口腔角質(zhì)形成細(xì)胞基因表達(dá)譜、吸煙環(huán)境和純尼古丁條件下基因表達(dá)情況的研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁和吸煙環(huán)境都依賴 7-nAchR使生存因子NF-Kb的轉(zhuǎn)錄活性增加7 倍。5 結(jié)束語神經(jīng)細(xì)胞的乙酰膽堿能系統(tǒng)是在神經(jīng)系統(tǒng)中由非神經(jīng)細(xì)胞的膽堿能系統(tǒng)特化而成的適應(yīng)了成為神經(jīng)遞質(zhì)作用的神經(jīng)細(xì)胞的膽堿能系統(tǒng)。而非神經(jīng)細(xì)胞的乙酰膽堿能系統(tǒng)則是廣泛存在于生物系統(tǒng)中的局部信號分子, 它對細(xì)胞的基本生物學(xué)功能有著調(diào)控作用, 該系統(tǒng)中的組成成分的異常改變可能導(dǎo)致相關(guān)疾病直至腫瘤的發(fā)生。膽堿能系統(tǒng)在非神經(jīng)依賴的細(xì)胞中的廣泛表達(dá)表明它是一

26、個局部的調(diào)節(jié)系統(tǒng), 對細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)有著重要作用。當(dāng)然, 對于確認(rèn)非神經(jīng)細(xì)胞的膽堿能系統(tǒng)中各種細(xì)節(jié)的研究仍有待于深入, 它的生物學(xué)和病理學(xué)的作用才能得到更清晰地闡明, 并有可能成為新的治療靶標(biāo)。參考文獻(xiàn) 1 MIYAZAWA A, FUJIYOSHI, YUNWIN N. St ructure and gating mechanism of the acetylcholine recept or pore J . Nature , 2003,423: 949 955. 2 LEVIN E D. Nicot inic syst ems and cognitive funct ion J . P

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