大劑量沐舒坦治療小兒急性肺損傷的療效分析

1、大劑量沐舒坦治療小兒急性肺損傷的療效分析         【摘要】  目的： 觀察大劑量沐舒坦治療小兒急性肺損傷的療效. 方法： 將30例小兒急性肺損傷患兒隨機分為常規(guī)治療組和沐舒坦治療組，各15例，沐舒坦治療組在常規(guī)治療組基礎上，早期加用大劑量沐舒坦靜脈滴注+霧化吸入. 對兩組主要癥狀及體征消失時間、肺損傷評分和治療轉歸進行比較. 結果： 沐舒坦治療組在低氧血癥糾正時間、呼吸頻率恢復正常時間、氧合指數(shù)恢復正常時間、呼吸機使用時間上均顯著少于常規(guī)治療組（P0.01）；兩組用藥后7 d的肺損傷評分均顯著降低

2、（P0.01），且沐舒坦治療組肺損傷評分降低更加顯著（P0.01）；兩組治療總有效率無顯著性差異（P0.05），但沐舒坦治療組的ARDS發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組（P0.05），沐舒坦治療組的住院時間明顯短于常規(guī)治療組（P0.05）. 結論： 早期使用大劑量沐舒坦治療小兒急性肺損傷有利于患者呼吸功能的恢復，有防止ARDS發(fā)生的作用. 【關鍵詞】  兒童 學齡前 肺 損傷 氨溴索  0引言   急性肺損傷（acute lung injury, ALI）是指機體遭受嚴重感染、創(chuàng)傷、休克等打擊后，出現(xiàn)以肺泡毛細血管膜損傷導致的肺水腫和微肺不張為病理特征，臨床表現(xiàn)

3、為呼吸窘迫和頑固性低氧血癥的綜合征. 沐舒坦（化學名為鹽酸溴環(huán)己胺醇）是一種具有多種生物學效應的黏痰溶解藥，廣泛用于慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘等患者. 近年來該藥的一些鮮為人知的藥理作用受到關注，大劑量沐舒坦具有促進肺表面活性物質（pulmonary surfactant, PS）合成、抗氧化損傷和抗炎癥反應等作用1-4. 本研究我們探討大劑量沐舒坦對小兒ALI患者呼吸功能的影響，為ALI的治療提供依據(jù).   1對象和方法   1.1對象200201/200612入住本院兒科的小兒急性肺損傷30（男20，女10）例，平均年齡(5.3±3.4)

4、歲，其中感染性休克（包括基礎病：敗血癥、化膿性腦膜炎、細菌性腸炎）11例，敗血癥（未并發(fā)休克）3例，化膿性腦膜炎（未并發(fā)休克）2例，遲發(fā)型維生素K缺乏并顱內出血1例，細菌性腸炎（未并發(fā)休克）4例，重度窒息兒合并新生兒缺氧缺血性腦病1例，DIC 1例，溺水2例，彌漫性肺部感染（未并發(fā)休克）5例. 上述患兒均符合1994年美國和歐洲ARDS評審會議對ALI制訂的診斷標準5： 急性起??； X線胸片顯示雙肺有彌漫浸潤影； 肺動脈楔壓18 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或無左心房壓力增高的臨床證據(jù)； PaO2/FiO2300 mmHg. 對肺炎合并ALI的診斷有以下條件： 急性肺炎； 病情

5、迅速惡化或一度好轉后又明顯加重； X線正位胸片顯示，在肺炎的基礎上，雙肺出現(xiàn)彌漫浸潤影； PaO2/FiO2300 mmHg；除外左心衰竭.   1.2方法隨機分為常規(guī)治療組和沐舒坦治療組，各15例，常規(guī)治療組積極治療原發(fā)病，均用呼吸末正壓通氣，每天調最佳PEEP，PEEP在3.687.35 mmHg；進行有效地綜合治療，維護肺外臟器功能，監(jiān)測心、腦、肝、腎、胃腸功能. 沐舒坦治療組采用靜脈滴注+霧化給予沐舒坦，15 mg/（kg·d），分2次，用50 g/L葡萄糖5 mL稀釋后、使用注射泵10 min泵入，另外15 mg/（kg·d），分2次，氧氣驅動

6、霧化吸入，其余治療均同常規(guī)治療組. 二組原發(fā)病因、年齡、性別、危重評分均無統(tǒng)計學差異. 治療中觀察并記錄患者的病情變化情況，包括皮膚黏膜色澤、呼吸頻率、氧合指數(shù)、呼吸機使用時間、ARDS發(fā)生情況及住院時間等. 療效評價6：顯效：紫紺消失、呼吸頻率恢復正常、氧合指數(shù)恢復正常時間3 d；有效：紫紺消失、呼吸頻率恢復正常、氧合指數(shù)恢復正常時間7 d；無效：死亡或7 d上述癥狀無改善甚至加重. 同時根據(jù)患者的臨床癥狀、體征、實驗室檢查于采血當日進行肺損傷評分6.   統(tǒng)計學處理：采用SPSS13.0版統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析，計量資料x±s表示，采用t或t檢驗和秩和檢驗，

7、計數(shù)資料用2檢驗，以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義.   2結果   2.1臨床癥狀、體征比較沐舒坦治療組在低氧血癥糾正時間、呼吸頻率恢復正常時間、氧合指數(shù)恢復正常時間、呼吸機使用時間上均顯著少于常規(guī)治療組（P0.01，表1）.表1兩組主要癥狀及體征消失時間比較   2.2肺損傷評分的比較與用藥前比較，兩組用藥后3 d肺損傷評分均無統(tǒng)計學差異（P0.05），且兩組間評分也無統(tǒng)計學差異（P0.05）；而兩組用藥后7 d的肺損傷評分均顯著降低（P0.01），且沐舒坦治療組肺損傷評分降低更加顯著（P0.01，表2）.  

8、2.3治療轉歸沐舒坦治療組15例中有1例重度窒息兒治療4 d呼吸困難已好轉，因家長擔心后遺癥自動出院. 余14例均應用大劑量沐舒坦，57 d呼吸困難解除，病情好轉，平均機械通氣時間60 h. 常規(guī)治療組也有1例因病情無好轉自動出院且住院天數(shù)與沐舒坦治療組的自動出院者相仿，平均機械通氣時間84 h，最長者171 h. 兩組治療總有效率無統(tǒng)計學差異（P0.05），但是沐舒坦治療組的ARDS發(fā)生率低于常規(guī)治療組（P0.05），沐舒坦治療組的住院時間短于常規(guī)治療組（P0.05，表3，4）.   3討論   ALI發(fā)病機制復雜，迄今尚未完全闡明. 近年來逐漸認識到

9、失控性全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）是ALI的早期發(fā)病基礎，多種炎癥細胞的激活和一系列炎癥介質的釋放，以及由此引發(fā)的瀑布效應，造成了組織器官的嚴重損傷. ALI和ARDS具有性質相同的病理生理改變，嚴重的ALI或ALI的最終階段被定義為ARDS7. 它們是同一種綜合征的不同發(fā)展階段. 因此，早期阻斷炎癥反應可以避免ARDS的發(fā)生.            在ALI的早期存在高黏滯血癥、高凝狀態(tài)，從而導致微血栓形成，微

10、循環(huán)障礙. 如不及早加以糾正則會導致凝血因子消耗過多，引發(fā)出血傾向，最危險的是肺出血. 多形核中性粒細胞（PMN）在肺內聚集黏附，激活并釋放大量活性氧和蛋白酶與血管內皮細胞黏附并激活，引起肺泡毛細血管膜損傷. 腫瘤壞死因子（TNF），白細胞介素1（IL1）和IL8通過激活的PMN增加肺泡毛細血管膜通透性，促進凝血，引起呼吸爆發(fā)，釋放溶酶體. 損傷發(fā)生6 h后，肺血管內皮細胞凋亡，改變內皮細胞結構完整性，致血管裂隙增大，通透性增高，導致肺水腫、肺出血. 肺表面活性物質缺乏和變性是急性肺損傷發(fā)病的重要原因之一8-9.   目前對急性肺損傷的治療主要是病因治療，應盡早進行機械通氣

11、，也可早期應用一定劑量的激素和抗氧化劑，如地塞米松、超氧化物歧化酶等，但這些藥物的療效尚不肯定. 近年來，國內外學者從炎癥反應中存在的多處阻斷環(huán)節(jié)入手，進行相應藥物干預，以期能糾正促炎/抗炎失衡，阻斷或減輕機體組織損傷，已進行的研究有受體拮抗劑和抗內毒素mAb等干預方法，但治療效果并不一致. 沐舒坦最初作為一種黏液溶解劑廣泛應用于臨床. 但近來某些研究發(fā)現(xiàn)，大劑量沐舒坦有三個方面的作用：促進肺泡表面活性物質生成，降低肺泡表面張力，防止肺泡萎陷；減少超氧化物陰離子及過氧化氫等的生成，減輕肺氧化性損傷；減少多種炎癥細胞及炎癥介質的釋放，減輕過度炎癥反應所引起的肺破壞作用. 從而抑制肺泡上皮細胞的損

12、傷，維護上皮細胞的完整，減少液體滲出和水腫的程度3,10-11. 提示大劑量沐舒坦可以針對ALI的多個病理環(huán)節(jié)，從而有效阻止ALI的繼續(xù)發(fā)展.   本研究我們應用大劑量沐舒坦治療小兒ALI，結果經(jīng)大劑量沐舒坦治療后的ALI患者的低氧血癥糾正時間、呼吸頻率恢復正常時間、PaO2/FIO2恢復正常時間和呼吸機使用時間較常規(guī)治療組短（P0.05）；其肺損傷評分也明顯較治療前好轉（P0.05），其機制可能還與沐舒坦可以改善氣道高反應性，刺激肺泡型上皮細胞合成、分泌肺泡表面活性物質及其因抑制細胞因子和花生四烯酸代謝產(chǎn)物生成而具有抗炎特性等有關12. 雖然兩組治療總有效率無統(tǒng)計學差異（

13、P0.05），但是沐舒坦治療組的ARDS發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組（P0.05），沐舒坦治療組的住院時間明顯短于常規(guī)治療組（P0.05），提示沐舒坦對急性肺損傷有較好的保護作用，與Zhang等13的研究基本一致. 動物實驗證實1-4沐舒坦對急性肺損傷的保護作用可能與以下機制有關： 抗氧化作用. 研究表明，沐舒坦可以抑制活化的中性粒細胞的反應，包括呼吸爆發(fā)、溶酶體的釋放，這可能與沐舒坦抑制了中性粒細胞活化過程中某個環(huán)節(jié)，包括鈣離子濃度的改變有關. 抑制和減少炎癥介質的釋放. 沐舒坦可抑制人白細胞和肥大細胞釋放組織胺、白三烯和細胞因子如IL4, IL2, IL13及TNF. 促進肺泡表面活性物質的合

14、成. 對氣道壁離子轉運和電位差的影響. 沐舒坦是影響由咳嗽受體刺激所誘發(fā)的離子轉運過程，從而增強咳嗽的清除作用. 與其他藥物如某些抗生素等協(xié)同作用，增強抗生素的效力. 這些作用均可阻斷ARDS病程進展的某些環(huán)節(jié)而發(fā)揮治療效果. 我們發(fā)現(xiàn)ARDS患者應用大劑量沐舒坦可以有效改善氧合，治療后呼吸頻率、低氧血癥、PaO2/FIO2等恢復均較常規(guī)治療組時間短并且呼吸機使用時間也較短. 本結果顯示大劑量沐舒坦治療組ARDS發(fā)生率較低，也說明了沐舒坦在保護ALI肺功能中的臨床應用價值.   總之，沐舒坦通過促進PS的生成、抗氧化、抗炎癥反應等作用機制，對小兒ALI患者肺功能有明顯的保護

15、作用. 臨床應用大劑量沐舒坦對小兒ALI的預防、治療和轉歸可能具有一定療效.【參考文獻】  1 Ma YT, Tian YP, Shi HW, et al. Effects of high dose ambroxol on lung injury induced by paraquat in ratsJ. Zhonghua Laodong Weisheng Zhiyebing Zazhi, 2007,25(9):523-526.2 Ottonello L, Arduino N, Bertolotto M, et al. In vitro inhibition of human neu

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