神經系統(tǒng)發(fā)育

1、編輯課件第十二章 神經系統(tǒng)的發(fā)育 第一節(jié) 脊椎動物中樞神經系統(tǒng)的圖式形成 第二節(jié) 神經系統(tǒng)的組織分化 第三節(jié) 神經連接的形成 編輯課件第一節(jié) 脊椎動物中樞神經系統(tǒng)的圖式形成 一、中樞神經系統(tǒng)前-后軸的形成 二、脊髓背-腹軸的圖式形成編輯課件一、中樞神經系統(tǒng)前-后軸的圖式形成 (一)中樞神經系統(tǒng)發(fā)育 (二)中樞神經系統(tǒng)前-后軸圖式形成機制編輯課件 (一)中樞神經系統(tǒng)發(fā)育 1、由外胚層發(fā)育而來，外胚層在脊索的誘導下形成神經板，由組織者產生的BMP抑制因子誘導產生，神經板卷折成神經管，神經管前端發(fā)育為前腦、中腦和后腦，后部神經管發(fā)育為脊髓。 2、來源于神經胚的3個部分：神經板、神經嵴和外胚層基板。神

2、經板形成中樞神經系統(tǒng)的主要結構，神經嵴和外胚層基板形成于神經板和外胚層的交界區(qū)域，參與周圍神經系統(tǒng)(外周神經節(jié)、頭部感覺器官等)的形成。 3、神經管形成的2種方式： 1) 初級神經管形成：神經板中央凹陷，兩側形成神經褶，神經褶在中軸背側及前后封閉形成神經管，大多數脊椎動物的神經管形成屬于此方式。 2) 次級神經管形成：神經細胞先形成實心的細胞索，進而中空形成神經管，魚類完全屬于此，而兩棲類、鳥類和哺乳類的尾部神經管的形成屬于此方式。 缺陷：無腦、脊髓裂、腦膨出等編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件6周齡9周齡編輯課件(二) 中樞神經系統(tǒng)前后軸圖式形成機制 1

3、、腦和脊髓區(qū)域分界基因和因子 1) 腦和脊髓的分化由后部化因子和后部抑制因子調節(jié) 后部神經結構形成：后部化因子(Wnt、FGF、視黃酸(RA)由后-向前形成一個遞減的濃度梯度，調節(jié)后部神經結構的形成 腦區(qū)形成：前端Wnt信號被spamann組織者產生的抑制因子(Dikkopf1，FrizB)所抑制，腦部圖式形成 2) 前、中后腦分界由Pax6與Pax2表達決定 3) 中、后腦分界由Otx2與Gbx1表達決定 4) 后腦與脊髓的分界由hox基因決定。圖12-1組織者產生的抑制因子Dikkopf1，FrizB抑制編輯課件 (二)中樞神經系統(tǒng)前后軸圖式形成機制 2、峽部組織者形成的分子機制 峽部位置

4、和功能：峽部(IsO)位于中、后腦的交界處，峽部組織指導中后腦的形成。 1) 峽部位置確定因子：由轉錄因子Otx2和Gbx2在神經板期表達確定 2) 轉錄因子激活：頭部中、內胚層信號激活Otx2和Gbx2表達 3) Gbx2轉錄因子調控：后部化因子可能參與Gbx2的調控 4) pax2和En的調控：頭部中胚層的FGF4因子可能參與了pax2和En的調控 5) pax2和En的表達：隨后轉錄因子Engraild(En)和Pax2在峽部前后表達； 6) FGF8的表達在峽部后腦一側表達：En和Gbx2可誘導FGF8的表達，Otx2則抑制FGF8的表達，所以FGF8只有在峽部后腦一側表達； 7) F

5、GF8誘導中腦表達Wnt1：FGF8進而誘導中腦細胞表達Wnt1； 8) En從峽部向前和向后分別形成濃度梯度，確定中后腦的極性和腦部的進一步分化； 9) Wnt1主要促進細胞分裂和維持En的表達。(圖12-2,圖12-3)編輯課件編輯課件962 24 45 51-1-峽部峽部2 23 34 45 56 66 68 87后部化后部化因子因子9 92 22 26 6編輯課件 (二) 中樞神經系統(tǒng)前后軸圖式形成機制 3、后腦分節(jié)及圖式形成的分子機制(圖12-4) 1) 菱腦節(jié)分節(jié)與命運：后腦由前-后分為8個菱腦節(jié)，是暫時結構，發(fā)育后期逐漸消失，部分由后腦產生的結構仍然保持分節(jié)。 2) 菱腦節(jié)分節(jié)的

6、轉錄因子 (1) 區(qū)域特化因子 轉錄因子Krox20在預定3和5菱腦節(jié)中最早表達 轉錄因子Kreisler在預定5-6中菱腦節(jié)表達編輯課件(2)菱腦節(jié)的建立(圖12-4) Ephrin信號途徑決定菱腦的特化；Ephrin信號途徑受體為Eph家族酪氨酸激酶，其配體為一類膜結合型配體。其中A類配體通過糖磷脂酰肌醇連于細胞膜上，B類配體為跨膜蛋白。 ephrin-B2、 ephrin-B3主要在偶數菱腦節(jié)中表達； EphA4、 EphB2、 EphB3 主要在奇數菱腦節(jié)中表達，從而建立明確的節(jié)間界限。編輯課件奇數菱腦節(jié)中表達偶數菱腦節(jié)中表達3，5菱腦節(jié)中表達5-6菱腦節(jié)中表達編輯課件(3) 菱腦節(jié)的

7、分化 (圖12-5) Hox基因使菱腦節(jié)分化，小鼠的hox基因與果蠅的同源異形復合體同源。 小鼠共有39個hox基因，分別位于不同染色體上的4個基因簇中，每個基因簇中包括911個基因。 hox基因沿胚胎前后軸表達區(qū)域、時間和對視黃酸的敏感度與其在染色體上的排列次序呈線性關系：越靠近3端的基因表達區(qū)域越靠前，開始表達越早，對視黃酸誘導越敏感 hox基因第14同源組基因在菱腦節(jié)相互嵌套特異性表達，菱腦節(jié)1不表達hox基因；hox基因中413基因在脊髓中表達并決定脊髓的前后軸分化。 hox基因也參與了體節(jié)前后軸的圖式形成。編輯課件編輯課件二、脊髓背-腹軸的圖式形成 (一)小鼠和雞的脊髓神經元類型 脊

8、髓背側區(qū)域依次產生6種中間神經元(dl1dl6)，腹側形成運動神經元和4種腹側神經元(V0V3)(圖12-6) (二)脊髓背腹軸的圖式形成機制 1、BMP和Shh調節(jié)脊髓背腹軸分化 1) BMP在脊髓最背部的頂板及其上方的外胚層組織中表達，其活性沿背腹軸形成遞減的濃度梯度，參與不同神經細胞的分化；Shh(Sonic hedgehog)信號在脊髓腹側的基板和下方的脊索中表達，其活性從腹側背側形成遞減的濃度梯度，參與脊髓腹側神經元的特化；脊索分泌chordin和Noggin等BMP抑制因子調節(jié)神經管的圖式形成；Wnt參與背部神經細胞的分化(圖12-6) 編輯課件頂板和外胚層分泌BMP底板和脊索分泌

9、shh激活激活抑制抑制抑制抑制激活激活編輯課件 2) BMP和Shh調節(jié)脊髓區(qū)域劃分 BMP和Shh調節(jié)脊髓背-腹軸不同位置的基因表達，將脊髓劃分為不同的區(qū) (1) Shh抑制背部特異性基因(Pax6、Pax7、Dbx1、Dbx2、Msx1和Irx3)的表達，而激活腹部特異性基因(Nkx2.2 、Nkx6.1 、Nkx6.2和Oligo2)的表達； (2) BMP則促進背部神經元特異性基因的表達，而抑制腹部特異性基因的表達。(圖12-6) 編輯課件 3) 原神經基因促進細胞轉化為神經元 (1) 原神經基因抑制其周圍細胞分化為神經元：原神經基因編碼bHLH轉錄因子：即Ngn、Mash、Math家

10、族因子，其中Ngn在腹側表達、Mash、Math在背側表達（圖12-6），作用機制如下： 原神經基因的作用機制：原神經基因通過Notch信號途徑介導側向抑制相鄰細胞中原神經基因，原神經基因激活Notch的配體(Delta)，配體與Notch受體結合，抑制相鄰細胞中的原神經基因。（圖12-7） 編輯課件激活神經元分化相關基因抑制神經膠質細胞分化因子激活依賴周期蛋白激酶抑制因子編輯課件 3) 原神經基因促進細胞轉化為神經元 (2) 促進細胞分化為神經細胞，抑制其發(fā)育為神經膠質細胞 原神經基因激活neuroD、math2、Ebf3的神經元分化相關基因，促進其發(fā)育為神經元；而抑制BMP和CNTF膠質細

11、胞分化因子，抑制其發(fā)育為神經膠質細胞。（圖12-7） (3) 調節(jié)細胞周期：神經細胞分化時會退出細胞周期，原神經基因會抑制細胞分裂而促進其分化，可能通過間接激活依賴細胞周期蛋白激酶抑制因子的表達來實現。（圖12-7） 編輯課件第二節(jié) 神經系統(tǒng)的組織分化 一、神經管細胞的增殖 二、神經管細胞的遷移 三、神經上皮的分化 四、中樞神經系統(tǒng)的組織分化 編輯課件一、神經管細胞的增殖 1、神經細胞和神經膠質細胞 2、神經管細胞的增殖 3、神經管細胞的分裂方式與調控因子編輯課件1、神經細胞和神經膠質細胞 神經細胞由神經元和神經膠質細胞組成，神經元是高度特化的細胞，具有感受刺激和傳導興奮的功能，是高等動物結構

12、和功能的基本單位。人類有1000億個神經細胞，其中大腦皮層140億，分為感覺神經元、運動神經元和中間神經元 神經膠質細胞是神經組織中另一大類細胞，起支持、保護、營養(yǎng)、修復和形成髓鞘的功能。中樞神經系統(tǒng)有星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞和室管膜細胞；周圍神經系統(tǒng)包括雪旺氏細胞和神經節(jié)衛(wèi)星細胞，神經膠質細胞比神經元多10-50倍。編輯課件2、神經管細胞的增殖 神經管上皮由假復層上皮(神經上皮)構成，其內外側面覆有內外界膜，細胞基底面附著于管腔面，神經細胞的增殖有一個在神經管底壁內往返遷移的過程，分為分裂期(M期)和分裂間期(G1、S、G2)(圖10-1)。 M期：M期細胞體接近管腔(內壁)處

13、，頂部胞質突起脫離神經管外壁，基底部胞質突起縮短 。 G1期：M期的細胞體離開管腔向外移動，從細胞體上伸出突起附著于神經管的內外側壁。 S期：當細胞體移至接近神經管外側壁時為S期。 G2期：細胞體又從接近神經管外側壁的位置移向接近管腔內表面時，為G2期。編輯課件編輯課件編輯課件3、神經管細胞的分裂方式與調控因子 1) 神經細胞早期，垂直分裂占優(yōu)勢，分裂后產生的2個子細胞仍然保留在腦室層繼續(xù)分裂增殖。 2) 后期，以水平分裂為主，腦室遠端的細胞開始向外遷移，失去分裂能力，其余的子細胞則停留在腦室層繼續(xù)分裂。 3) 細胞命運由某些轉錄因子的不對稱分配決定。Notch-1與Numb分別位于腦室層神經

14、細胞的兩極，當細胞水平裂時，Notch1被分配到需要遷移離去的子細胞中，Numb則留在繼續(xù)分裂的子細胞中； 細胞垂直分裂時，Notch-1與Numb對稱分配到2個子細胞中，Notch1能激活某些基因表達，使細胞停止分裂。編輯課件二、神經管細胞的遷移 1、外套層形成： NC不斷分裂增殖，部分細胞遷移至神經上皮的外周，成為成神經細胞(neuroblast)。之后神經上皮又分化出成神經膠質細胞(glioblast)，也遷移至神經上皮的外周。并在神經上皮的外周由成神經細胞和成神經膠質細胞，構成一層新細胞層，為外套層(mantle zone, MZ)或中間層(intermediate zone , IZ

15、)。(圖12-9，12-10) 2、室管膜層形成：此時原位的神經上皮停止分化，變成1層立方形或矮柱狀細胞，稱為室管膜層。 (圖12-9，12-10) 3、邊緣層形成：外套層的成神經細胞很快由圓形長出突起，并伸出外套層外周形成一層新的邊緣層。外套層中成神經細胞分化出成星形膠質細胞和成少突膠質細胞，并有部分細胞進入邊緣層。 4、外套層中，含有細胞體，染色較深的，為灰質，而含有軸突和樹突的邊緣層不容易著色，為白質。 5、遷移：NC沿神經膠質C的形成的輻射狀突起(為輻射纖維)遷移。大腦發(fā)育中約有1/3的成神經細胞水平遷移到皮層。當細胞遷移完成時，輻射纖維即縮回。(圖12-10，圖2)。編輯課件編輯課件

16、編輯課件三、神經上皮的分化 1、神經細胞的分化 2、神經膠質細胞的分化 3、神經細胞的結構和分類編輯課件1、神經細胞的分化 1) 神經上皮C分化為神經細胞和神經膠質細胞。當C開始遷移時，神經細胞不再具有分裂能力，而神經膠質細胞則具有終身的分裂能力。 2) 在外套層中，神經細胞和神經膠質細胞無形態(tài)差異，為無極成神經細胞。以后發(fā)出2突起，成為雙極成神經細胞；之后雙極成神經細胞朝向管腔的一側的突起退化消失，成為單極成神經細胞；伸向邊緣層的1個突起迅速增長，形成原始軸突，單極成神經細胞的內側端又形成短突起，為原始樹突，為多級成神經細胞。 編輯課件編輯課件2、神經膠質細胞的分化 神經膠質細胞的分化晚于神

17、經細胞。 分化出成星形膠質細胞和成少突膠質細胞，成星形膠質細胞分化為原漿型和纖維型星形膠質細胞，成少突膠質細胞分化為少突膠質細胞(圖12-11)編輯課件四、中樞神經系統(tǒng)的組織分化 1、神經管的總體分化 2、大腦皮層的組織分化 3、小腦皮層的組織分化 4、非層狀結構中的組織發(fā)生編輯課件1、神經管的總體分化 1) 整體分化情況 (1) 整體水平：神經管頭段形成腦，尾段形成脊髓，神經管的管腔將形成腦室及脊髓中央管。 (2) 組織水平：神經管壁的細胞群以各種不同方式遷移和重排形成腦和脊髓的不同功能區(qū) (3) 細胞水平：神經上皮細胞分化為各類神經元和神經膠質細胞 2) 脊髓和延髓，保留了神經管的室管膜層

18、、外套層和邊緣層結構，脊髓灰質(外套層)發(fā)育為被白質(邊緣層)包裹的蝴蝶狀。室管膜層形成立方形的室管膜上皮細胞，包在中央管的周圍。界溝出現：沿脊髓兩側中線各出現1條縱溝，為界溝，將脊髓分成背腹兩部分。背部接受從感覺神經元的傳入沖動，腹部涉及產生各種運動神經元編輯課件圖5腦的概況和腦干的位置v腦分為：延腦分為：延髓、髓、v腦橋、腦橋、v中腦、中腦、v小腦、小腦、v間腦、間腦、v端腦六部分。端腦六部分。 腦干位于顱腦干位于顱后窩，在斜后窩，在斜坡之上。坡之上。編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件圖7 腦冠狀切面編輯課件圖圖8-2 8-2 大腦皮質大腦皮質的的6 6層結構層結構1 1 銀染法示神

19、經銀染法示神經 元的形態(tài)元的形態(tài)2 2 尼氏染色示尼氏染色示6 6層層 結構結構3 3 髓鞘染色示神髓鞘染色示神 經纖維的分布經纖維的分布編輯課件圖圖8-4 8-4 大腦皮質錐體細胞光鏡圖大腦皮質錐體細胞光鏡圖 ( (鍍銀染色鍍銀染色) )編輯課件圖圖8-3 8-3 大腦皮質光鏡圖大腦皮質光鏡圖 編輯課件圖8脊髓及其斷面圖編輯課件圖圖 腦各部的分化（間腦和端腦）腦各部的分化（間腦和端腦）第7周 第10周編輯課件圖圖 腦各部的分化（中腦和末腦）腦各部的分化（中腦和末腦）中 腦末 腦編輯課件2、大腦皮層的組織分化 1) 原皮層、舊皮層和新皮層的形成：根據出現的早晚，海馬和齒狀回最早出現，為原皮層，

20、隨后，紋狀體外側，大量成神經細胞聚集并分化，形成梨狀皮質，為舊皮質，之后不久神經上皮分裂增殖，分批分期的遷移至表層并分化為神經細胞，形成新皮層。 2)大腦的組織分化：神經上皮分化為室層、外套層和邊緣層后，外套層中的一些C向外遷移形成中間層，中間層的外層(由最早遷移來C構成)形成皮層板，發(fā)育為新皮質：分子層I、 外顆粒層II、錐體細胞層III、內顆粒層IV、節(jié)細胞層V和多形細胞層VI。外套層的一些細胞遷移到外套層與腦室層之間，形成腦室下層。室層和腦室下層分別則發(fā)育為室管膜層和亞室管膜層，邊緣層參與形成分子層。(圖10-7)。 3) 大腦皮層形成中的內外組裝模式：除分子層由最早遷移達皮層板的C形成

21、外，其余5層與遷移早晚相反，由早晚分別形成VIII層(圖10-9，圖12-12)。編輯課件編輯課件編輯課件3、小腦皮層的組織分化 1) 小腦的發(fā)生： 小腦起源于后腦翼板背側部的菱唇，左右兩菱唇在中線融合形成小腦板，為小腦的始基。第12周，小腦板向外側膨大，形成小腦半球，板的中部變細形成小腦板蚓部。之后有一條橫裂從小腦蚓部分出小結，從小腦半球分出絨球，絨球和小結組成原小腦，與前庭系統(tǒng)的聯系。編輯課件2) 小腦組織的發(fā)生 小腦板起初由腦室層、外套層和邊緣層組成。神經上皮增殖并通過外套層遷移到小腦板的外表面，形成了外顆粒層，細胞增殖形成小腦葉片。 6月后，外顆粒層分化，部分細胞內遷分化為顆粒細胞，位

22、居顆粒細胞的深面，構成內顆粒層。 套層的外側細胞分化蒲肯野氏細胞和高爾基細胞，為蒲肯野氏細胞層；內側的成神經細胞則聚集成團，分化為小腦白質中的核團，如齒狀核等。 外顆粒層因大量細胞遷出而變薄，留下的細胞發(fā)育為星形細胞和藍狀細胞，形成小腦的分子層 顆粒層：原來的內顆粒層發(fā)育為顆粒層 最終，小腦皮質分化為分子層、蒲肯野氏細胞層和顆粒層(10-7，10-10)。編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件圖圖 小腦的發(fā)生小腦的發(fā)生編輯課件編輯課件編輯課件4、非層狀結構(核團)中的組織發(fā)生 成神經細胞在腦室較深的層中，形成核團，每個核團都是一個功能單位。 核團的形成呈現由外-向內的細胞裝配模式，稱為包裹模式。 編

23、輯課件第三節(jié) 神經連接的形成 一、神經突起的發(fā)育 二、軸突生長的導向 三、突觸形成編輯課件一、神經突起的發(fā)育 1、軸突和樹突的形成 2、 生長錐 編輯課件1、軸突和樹突的形成 軸突和樹突在細胞體上的生長位點和生長方向以及突起的數目均由細胞所固有的因子決定，可能與細胞骨架和有絲分裂有關。編輯課件2、生長錐(growthcone) 1)生長錐(growthcone)定義：生長錐指神經元的軸突與樹突的生長末端，是一種高度能動的細胞結構的特化形式。 2) 組成：主要由3部分組成， (1) 中心部：含有豐富的微管、線粒體和囊泡，囊泡可能為新合成的膜。 (2) 板狀偽足：生長錐前沿由薄層平板膜構成，為板狀

24、偽足，可能有節(jié)奏的起伏運動并形成生長錐的特征性皺褶。 (3) 絲狀偽足：從板狀偽足伸出一些細長的絲狀偽足，絲狀偽足為感覺結構，膜上含有誘導信號分子受體，偽足的細胞骨架為微絲，通過探索其周圍有利環(huán)境而生長，因此軸突伸長。 (圖12-14)。編輯課件編輯課件二、軸突生長的導向 1、向觸性 2、基質粘連性 3、向電信 4、向化性 5、生長路線標記 6、多重引導的線索編輯課件二、軸突生長的導向 (一) 軸突生長的導向類型 1、向觸性：軸突沿一定表面結構生長稱之為向觸性(stereotropism)。例如軸突沿室管膜神經膠質細胞表面穿過神經上皮產生的基質生長。 2、基質的粘連性：軸突沿著粘連性較高的基質

25、區(qū)域生長。如中樞神經的纖維束的形成。 3、向電性：軸突向電場存在的區(qū)域生長。 4、向化性：軸突向靶細胞釋放的化學物質的高濃度區(qū)生長。如NGF引導生長錐向靶C分泌的NGF高濃度區(qū)生長，NGF與生長錐的受體結合經一系列的信號轉導到達核周質，使軸突到達靶細胞并存活下來(圖10-27)。編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件二、軸突生長的導向 5、生長路線的標記物：軸突沿生長路線上存在的化學標記物生長。如運動和感覺神經元沿生長路線上的NGF和CAMs標記物分別進行近距離和遠距離生長(圖)。 6、多重引導的線索：軸突生長受許多綜合因子的相互作用，最終到達靶區(qū)。例如，脊神經的生長中，從幾個體節(jié)產生的運動神經元從脊髓生出時就混在一起，形成脊神經，在到達一個神經叢后沿不同路線分道揚鑣，到達單個的肌肉上。編輯課件編輯課件(二) 軸突生長導向作用的因子目前有4類因子：Semaphorin、Netrin、Slit和Ehprin(圖12-16)1、 Semaphorin：包括20多個成員，包括分泌型蛋白、膜蛋白或GPI錨定蛋白，共同特征含有500個氨基酸的胞外結構域，為Sema結構域。分為8個亞家族，脊椎動物有3-7型。其中3型是分 泌 型 蛋 白 ， 包 括 7 個 成 員(Sem