新藥仿制藥制劑的研發(fā)流程

1、新藥及仿制藥制劑開發(fā)研究流程準(zhǔn)備1詳細(xì)的調(diào)查報(bào)告一：調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料。二：綜合評(píng)估：1、項(xiàng)目可行性分析報(bào)告（確立立項(xiàng)目的與依據(jù)）。2、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告（調(diào)查產(chǎn)品存在的風(fēng)險(xiǎn)，包括試驗(yàn)難易程度、設(shè)備是否齊備、國(guó)家政策風(fēng)險(xiǎn)等）。3、產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。三：是否有合法原料提供，原料價(jià)格。四：臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說(shuō)明書等相關(guān)資料。五：國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格。八：廣口口質(zhì)里標(biāo)準(zhǔn)：1、原研標(biāo)準(zhǔn)。2、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)。3、藥典標(biāo)準(zhǔn)。七：，幺研究資料。八：專利情況：九：國(guó)家政策情況：十：醫(yī)保情況：廣：生產(chǎn)注冊(cè)情況：1、倜查產(chǎn)品原研廠家情況。2、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況。十二：市售品（國(guó)外原研、國(guó)內(nèi)首仿及銷售量大的廠

2、家）國(guó)內(nèi)市場(chǎng)情況。十一：列出開發(fā)本品存在的風(fēng)險(xiǎn)和難題。2采購(gòu)一：原料采購(gòu)（需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件）：1、原料的種類（口服或注射級(jí)）。2、原料的規(guī)格（包裝規(guī)格）。3、原料藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）。4、采購(gòu)量（注明用途及價(jià)格）。二：輔料采購(gòu)（廠里已有輔料不采購(gòu)、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件）：1、輔料的種類（食用、口服或注射級(jí)）。2、輔料的規(guī)格（包裝規(guī)格）。3、輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）。4、采購(gòu)量（注明用途）。三：對(duì)照品采購(gòu)：1、對(duì)照品的種類（含異構(gòu)體）。2、對(duì)照品的規(guī)格。3、對(duì)照品的用途（UV或含測(cè)用）

3、。4、對(duì)照品采購(gòu)量（注明價(jià)格）。四：市售品的采購(gòu)（并注明需提供發(fā)票、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）：1、市售品的生產(chǎn)廠家。2、巾售品的種類（劑型）。3、市售品的規(guī)格（產(chǎn)品規(guī)格和包裝規(guī)格）。4、巾售品的米購(gòu)重。五：包材的采購(gòu)（廠里已有包材不采購(gòu)、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件）：1、包材的種類（口服或注射級(jí)）。2、包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）。3、包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）。4、采購(gòu)量（注明用途）。工藝研究1原、輔料檢驗(yàn)1、確定原料的合法來(lái)源。2、確定輔料的合法來(lái)源。3、參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)行檢驗(yàn)。4、出具檢驗(yàn)報(bào)告書。2包裝材料或容器擬訂直接接觸藥品的包裝材料和

4、容器：根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，并提出相關(guān)文獻(xiàn)資料等相關(guān)依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3處方Y(jié)摸索一：設(shè)計(jì)制定若干處方進(jìn)行篩選（可米用正交試驗(yàn)，選擇原則按以下順序）：1、參考原研處方工藝設(shè)定。2、參考國(guó)內(nèi)首仿處方工藝設(shè)定。3、參考主流產(chǎn)品處方工藝設(shè)定。4、無(wú)法獲得原處方和工藝的，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料自己設(shè)定（可參照藥審中心指導(dǎo)原則進(jìn)行）。5、參照中國(guó)藥典制劑通則進(jìn)行相關(guān)考察。一：確認(rèn)兩個(gè)或二個(gè)最佳處方工藝：1、每個(gè)處方做出小樣。2、對(duì)小樣進(jìn)行影響因素、溶出等進(jìn)行研究。如有必要，需進(jìn)行輔料相容性試驗(yàn)（具體可參考化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則）。3、擬定處方工藝。4驗(yàn)證工藝一：處方工藝驗(yàn)證：1、用擬定的處方工

5、藝通過(guò)在車間放大生產(chǎn)（三批）。2、并填寫生產(chǎn)批記錄。二：檢驗(yàn)（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國(guó)內(nèi)首仿或國(guó)內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)）：1、產(chǎn)品合格。2、產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。三：確定處方工藝（證實(shí)擬定處方工藝的可行性）。5中試生產(chǎn)車間放大生產(chǎn)二批（用于后續(xù)研究）：1、用確定的工藝在車間生產(chǎn)二批。2、填寫生產(chǎn)批記錄。6影響因素進(jìn)行影響因素試驗(yàn)（取中試一批或三批和參比制劑，方法及檢測(cè)項(xiàng)目參考中國(guó)藥典）：一：0天取樣測(cè)定。1、 Wj溫試驗(yàn)。2、 Wj濕試驗(yàn)。3、光照試驗(yàn)。二：5天取樣測(cè)定。1、高溫試驗(yàn)。2、Wj濕試驗(yàn)。3、光照試驗(yàn)。三：10天取樣測(cè)定。1、高溫

6、試驗(yàn)。2、Wj濕試驗(yàn)。3、光照試驗(yàn)。質(zhì)量研究1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究（可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則）：一：參照標(biāo)準(zhǔn)（參照原研、國(guó)內(nèi)首仿或國(guó)內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案）。二：檢測(cè)項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同，研究品為中試三批和參比制劑）：1、性狀（外觀）。2、鑒別（理化鑒別和光譜鑒別）。3、一般檢查項(xiàng)（按中國(guó)藥典制劑通則）。4、微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）。5、溶出度（取其中一批應(yīng)在不同溶媒、用不同方法，例如籃法、漿法，轉(zhuǎn)速等等做選擇對(duì)比研究，確定溶出度檢測(cè)方法。然后三批和對(duì)比制劑均應(yīng)做溶出度曲線，溶出度對(duì)比數(shù)據(jù)進(jìn)行f2因子分析）。6、宿關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)

7、行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）。7、含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）。三：出具中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。2穩(wěn)定性研究根據(jù)產(chǎn)品的劑型按照藥典的相關(guān)要求進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的考查，按擬訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行檢驗(yàn)中試三批及參比制劑，確定其穩(wěn)定性，為產(chǎn)品有效期的確定提供依據(jù)。（可參考化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則）。一：0月檢測(cè)。二：加速1月檢測(cè)。三：加速2月檢測(cè)。四：加速3月、長(zhǎng)期3月檢測(cè)。五：加速6月、長(zhǎng)期6月檢測(cè)。自己查找并提供藥理毒理文獻(xiàn)資料。試驗(yàn)委托。約埋毒理研究自己查找并提供國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床試驗(yàn)資料。生物等效性試驗(yàn)或其他臨床試驗(yàn)（一般是三期臨床）委托。臨床研究參照仿制藥申報(bào)注冊(cè)程序。（附）注：現(xiàn)場(chǎng)考查需動(dòng)態(tài)

8、三批。、新注冊(cè)管理辦法對(duì)化藥6類的要求根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件二規(guī)定藥物注冊(cè)六類藥物即是已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類藥物國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。第十二條仿制藥申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)中請(qǐng)；但是生物制品按照新藥申請(qǐng)的程序中報(bào)。第一百三十六條規(guī)定國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的中華人民共和國(guó)藥典、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容包括質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須

9、執(zhí)行該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不得低于中國(guó)藥典的規(guī)定。第七十四條仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。第七十三條仿制藥申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)，其申請(qǐng)的藥品應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)許可證載明的生產(chǎn)范圍一致。按管理辦法理解，仿制藥的概念明確突出了“制”，即制備、生產(chǎn)，是一種模仿的制備，意指該類藥品是“模仿制備”出來(lái)的，體現(xiàn)了藥品質(zhì)量的監(jiān)管上升到強(qiáng)化制備工藝的過(guò)程控制，實(shí)施藥品質(zhì)量全程控制的發(fā)展和提升。新版藥品注冊(cè)管理辦法中工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、“三合一”（現(xiàn)場(chǎng)核查、審評(píng)結(jié)論、生產(chǎn)檢查及藥檢報(bào)告

10、）等要求的提出正是體現(xiàn)仿制藥強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)制備的理念。同時(shí)，仿制藥特點(diǎn)突出“同”字，即與被仿制品具有相同的活性成分，給藥途徑，劑型，規(guī)格和相同的治療作用，要想達(dá)到這個(gè)目標(biāo)必須保證仿制藥與被仿制品物質(zhì)基礎(chǔ)一致和治療作用一致，研究方向必須從這兩方面下功夫。仿制藥的申請(qǐng)單位必須是藥品生產(chǎn)企業(yè)，并且與其生產(chǎn)許可證載明的范圍一致，如果沒(méi)有相應(yīng)的劑型或車間，應(yīng)該先在許可證增項(xiàng)后，購(gòu)買相應(yīng)的車間設(shè)備，在擬建車間生產(chǎn)樣品，樣品生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了更高的要求，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：1 .對(duì)被仿制藥品選擇提出要求注冊(cè)管理辦法第七十四條規(guī)定-仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、

11、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。一般應(yīng)首先選擇以進(jìn)口原研藥，因?yàn)樵l(fā)廠產(chǎn)品經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認(rèn)，進(jìn)口時(shí)對(duì)人種差異進(jìn)行了研究。其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒(méi)有進(jìn)口原研產(chǎn)品的，有必要對(duì)市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制基礎(chǔ)的可靠性。人體生物等效性試驗(yàn)與質(zhì)量對(duì)比研究的參比品應(yīng)是同一廠家最好相同批次產(chǎn)品，以全面說(shuō)明其物質(zhì)基礎(chǔ)及體內(nèi)過(guò)程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)2 .增加生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查項(xiàng)目注冊(cè)管理辦法第七十七條規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥

12、品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請(qǐng)之日起5日內(nèi)組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本辦法第六十三條的規(guī)定。原法規(guī)對(duì)于藥物通過(guò)小試后達(dá)到中試的研究水平后批準(zhǔn)生產(chǎn)，由于工藝不成熟，在驗(yàn)證的時(shí)候修訂處方工藝后真正進(jìn)入大生產(chǎn)；現(xiàn)法規(guī)規(guī)定藥物由小試研究后通過(guò)中試規(guī)模完善處方工藝，用完善的處方工藝進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，保證始終如一按既定處方工藝能生產(chǎn)出均一穩(wěn)定的樣品后省局現(xiàn)場(chǎng)核查，抽取樣品檢驗(yàn)合格后，國(guó)家局對(duì)中報(bào)材料進(jìn)行審評(píng)，綜合結(jié)合研制現(xiàn)場(chǎng)檢查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)果才能批準(zhǔn)生產(chǎn)。這樣的審批程序可

13、解決既往申報(bào)工藝與大生產(chǎn)工藝不一致、大生產(chǎn)不可行的弊端，同時(shí)保證中報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)大生產(chǎn)樣品的適用性。只有現(xiàn)場(chǎng)核查、藥審中心審評(píng)結(jié)論、生產(chǎn)檢查及藥檢報(bào)告三項(xiàng)都過(guò)關(guān)，才能拿到藥品批準(zhǔn)文號(hào)，加強(qiáng)了監(jiān)管力度，體現(xiàn)了仿制藥的過(guò)程控制理念。3 .需要提供工藝驗(yàn)證工作八號(hào)資料項(xiàng)目要求-原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料：包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機(jī)溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過(guò)程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚應(yīng)包括對(duì)工藝驗(yàn)證的資料。制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處

14、方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料。工藝研究工作一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。其中小試研究、中試放大是大生產(chǎn)可行性的基礎(chǔ)，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。隨著研究工作的推進(jìn)，制備工藝的不斷優(yōu)化，通過(guò)放大試驗(yàn)與工藝驗(yàn)證實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。工藝驗(yàn)證的目的是模擬生產(chǎn)規(guī)模，按照生產(chǎn)工藝能否生產(chǎn)出質(zhì)量均以恒定的產(chǎn)品，通過(guò)工藝驗(yàn)證，能確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照中報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品，保證工藝的一致性。因仿制藥研究工藝研究目的明確，有時(shí)不用進(jìn)行臨床，或進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)

15、或100對(duì)臨床，要求工藝驗(yàn)證工作必不可少，最大限度保證工藝的重現(xiàn)性。4 .按照中報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料中報(bào)工藝與商業(yè)化生產(chǎn)直接對(duì)接，藥品申報(bào)前必須完成中試放大與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備上的工藝放大與工藝驗(yàn)證等藥學(xué)研究工作，保證大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床用樣品的質(zhì)量一致，保證臨床效果的有效性，同時(shí)最大程度保證大生產(chǎn)工藝與中報(bào)工藝的一致性，有效地貫徹GMP,按照國(guó)家批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝就能生產(chǎn)出合格的藥品。5 .強(qiáng)調(diào)對(duì)比研究管理辦法附件2要求應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，否則應(yīng)按新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究。仿制藥不同于創(chuàng)新藥是通過(guò)系統(tǒng)的探索性研究來(lái)證明藥物的安全有效性，

16、仿制藥通過(guò)與上市產(chǎn)品的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來(lái)橋接上市藥品的安全有效性。通過(guò)對(duì)比研究來(lái)判斷兩者質(zhì)量是否一致，但對(duì)比研究不同于對(duì)比檢驗(yàn)，研究的項(xiàng)目應(yīng)全面，方法也不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但方法要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或與藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)比較，由于處方工藝不可能與仿制藥完全相同，所以首先驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)于仿制品，如不適合的話，應(yīng)通過(guò)全面的質(zhì)量研究制定適合工藝的個(gè)性化標(biāo)準(zhǔn)，但必須通過(guò)嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證工作，有充足的理由。對(duì)比制劑的選擇首選原研廠家品種，因國(guó)內(nèi)雖然很多品種上市很久，但由于歷史原因和當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究，臨床研究不嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不完善，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性

17、并未得到科學(xué)的驗(yàn)證，上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量已明顯高于FDA、ICH等，但由于歷史原因已經(jīng)批準(zhǔn)，無(wú)法要求其提高標(biāo)準(zhǔn)或撤市，而新報(bào)批的仿制藥必須同國(guó)外制劑對(duì)比，尤其是雜質(zhì)的種類和個(gè)數(shù)不能多于原研藥品，否則不予批準(zhǔn)。對(duì)比性的質(zhì)量研究說(shuō)明了仿制藥與上市產(chǎn)品的質(zhì)量等同性，但這是一種靜態(tài)狀況下的情況反映，樣品制備后初期的質(zhì)量等同難以推斷貯藏條件下整個(gè)有效期內(nèi)仍能保持其質(zhì)量等同性，尤其是制劑中主藥所處環(huán)境與原研藥不相同，有條件的可以進(jìn)行穩(wěn)定性的對(duì)比研究（影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)等），主藥化合物與輔料進(jìn)行充分的接觸和作用后，通過(guò)雜質(zhì)產(chǎn)生的種類、個(gè)數(shù)及含量等方面的對(duì)比，分析其降解動(dòng)力學(xué)的異同，考證動(dòng)態(tài)狀況下的質(zhì)量等同

18、性，可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。仿制藥研究的總體目標(biāo)是設(shè)計(jì)、研究并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的仿制藥品，在立體方向上把好質(zhì)量關(guān)，選準(zhǔn)仿制品種和參比制劑，全面分析被仿制藥品，確定研究達(dá)成的目標(biāo)，從而確定自身的工藝處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照國(guó)家要求保證大生產(chǎn)的可行性和穩(wěn)定性，以往廣種薄收、粗制濫造的思路不可取，應(yīng)精耕細(xì)作，質(zhì)量為上，不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。二、化學(xué)6類申報(bào)資料目錄根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件規(guī)定，化藥六類藥物注冊(cè)申報(bào)需要提交的項(xiàng)目表如下：（一）、綜述資料：1、藥品名稱2、證明性文件3、立題目的與依據(jù)4、對(duì)主要研究結(jié)果的

19、總結(jié)及評(píng)價(jià)5、藥品說(shuō)明書樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿（二）、藥學(xué)研究資料：7、藥學(xué)研究資料綜述8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，必須提供原料藥的合法來(lái)源證明文件，一式2份，分別放入資料項(xiàng)目2的資料和資料項(xiàng)目13號(hào)的資料中。使用國(guó)產(chǎn)原料藥的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)提供該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件、檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書、與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的供貨協(xié)議、銷售發(fā)票等的復(fù)印件。使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)當(dāng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國(guó)內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證、口岸藥

20、品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件等。藥品注冊(cè)過(guò)程中，研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證的，必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者或組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，12、樣品13、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（三）、藥理毒理研究資料：16、藥理毒理研究資料綜述21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。（局部用

21、藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。）（四）、臨床研究資料：28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述29、臨床研究計(jì)劃及研究方案30、臨床研究者手冊(cè)31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。32、臨床研究報(bào)告注：其中，2932項(xiàng)，對(duì)于口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，一般為18至24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。原料藥一般不用進(jìn)行臨床試驗(yàn)。的檢驗(yàn)報(bào)告書三、研究前期準(zhǔn)備工作仿制藥的立項(xiàng)準(zhǔn)備工作藥物研發(fā)立項(xiàng)三大主要因素1）市場(chǎng)因素：企業(yè)生存根本：追求利潤(rùn)最大化的，正像余世維的一句名言所說(shuō)“除了

22、利潤(rùn)，什么都是假的”；2）法規(guī)因素：一定要遵循藥品研發(fā)的法律法規(guī)，規(guī)避專利和各種藥品保護(hù)，不要“知其不可而為之”；3）技術(shù)因素：自己研發(fā)還是采用外協(xié)，與人合作方式。一、調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料初步調(diào)查品種的基本情況，包括品種的市場(chǎng)份額，銷量，藥物的研究歷史等安全有效性信息，有無(wú)專利和保護(hù)信息和技術(shù)壁壘情況。二、綜合評(píng)估：撰寫項(xiàng)目可行性分析報(bào)告，包括產(chǎn)品基本信息，立項(xiàng)目的與依據(jù)，產(chǎn)品有無(wú)知識(shí)產(chǎn)權(quán)和藥政保護(hù)，產(chǎn)品的特點(diǎn)及試驗(yàn)難易程度、設(shè)備是否齊備、國(guó)家政策風(fēng)險(xiǎn)等，有無(wú)技術(shù)壁壘，產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，經(jīng)費(fèi)預(yù)算與市場(chǎng)回報(bào)。三、是否有合法原料提供，原料價(jià)格?；瘜W(xué)藥物研發(fā)的初始點(diǎn)即是有合格的原料藥作為基礎(chǔ)，必須有合法的

23、原料，如果只是進(jìn)行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明，對(duì)于原料藥的購(gòu)買來(lái)源可以選擇國(guó)家食品藥品監(jiān)督批準(zhǔn)的原料廠家進(jìn)行購(gòu)買有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥，也可以購(gòu)買國(guó)外廠家的原料，但必須提供合法的證明文件，價(jià)格可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)上查詢，電話溝通商定。對(duì)于仿制原料的話，必須進(jìn)行藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須于制劑一同申報(bào)。四、臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說(shuō)明書等相關(guān)資料必須拿到產(chǎn)品的說(shuō)明書，了解藥物的臨床應(yīng)用情況，不良反應(yīng)，藥理毒理等相關(guān)資料，美國(guó)上市藥物可以通過(guò)FDA網(wǎng)站查詢橙皮書，歐洲EMEA網(wǎng)站查詢或通過(guò)查詢，或通過(guò)原研廠家網(wǎng)址查詢到，對(duì)于在美國(guó)上市的藥物的

24、臨床情況可以通過(guò)/ct2/home查詢。五、國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格全面掌握擬仿制藥物的國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品情況，包括上市的劑型規(guī)格，廠家，具體信息通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)查詢得到。六、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仿制藥品的相對(duì)容易之處就是有可借鑒的資料文獻(xiàn)較多，其中藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最重要，要想方法查閱到產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)）和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)國(guó)內(nèi)產(chǎn)品可以通過(guò)藥典，衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)找到，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行理解和消化，并試著草擬自己的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)正常途徑取得很困難，就必須想方法得到，那是重要的檢測(cè)方法及限度的參考標(biāo)準(zhǔn)。七、工藝研究資料因

25、為是仿制藥，參考的文獻(xiàn)資料很多，工藝相對(duì)成熟，可以通過(guò)維普，cnki,博碩論文，專利查閱到合成工藝和制劑工藝，或者查找相同劑型藥物的工藝研究資料，對(duì)其進(jìn)行分析匯總，形成自己的研究方案。八、專利情況專利的查詢一定要重視，不能侵犯專利，否則以后的麻煩很多，要把國(guó)內(nèi)外的專利都查閱齊全，國(guó)外的專利可以作為文獻(xiàn)參考資料，國(guó)內(nèi)的專利一定要重視，不能侵權(quán)，但由于是仿制藥，化合物專利等大多已經(jīng)過(guò)期，沒(méi)有過(guò)期的專利大多可以繞過(guò)去，中國(guó)專利可以到國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局查閱，但要保證專利查齊全。九、國(guó)家政策情況對(duì)研究的藥物要保證是國(guó)家鼓勵(lì)的研發(fā)方向，查詢?cè)撍幬锸欠袷菄?guó)家醫(yī)保品種或者新農(nóng)合目錄品種，十、生產(chǎn)注冊(cè)情況對(duì)仿制藥品

26、種的立項(xiàng)，要看仿制廠家的多少和原研廠家情況，最好原研藥廠是知名廠商，該藥物是今年來(lái)批準(zhǔn)的，這樣可以保證藥物臨床的安全有效性，有說(shuō)服力，多于國(guó)內(nèi)注冊(cè)的廠家信息查詢齊全，都有哪些廠家中報(bào)，中報(bào)的劑型和規(guī)格，現(xiàn)在進(jìn)行到什么程度一定要了如指掌，另外對(duì)國(guó)內(nèi)仿制生產(chǎn)商也要有一定得了解，了解該藥物的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)情況如何，銷量是否很大。十一、列出開發(fā)本品存在的風(fēng)險(xiǎn)和難題綜合以上信息，列出研究開發(fā)本品的市場(chǎng)可行性，政策可行性和技術(shù)可行性及遇到的困難，風(fēng)險(xiǎn)及擬應(yīng)對(duì)的方法。十二、相關(guān)網(wǎng)站查詢：簡(jiǎn)稱“119”模式：“1”個(gè)目錄-國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄04年版；“1”本書-藥物臨床信息參考05年版；“9”個(gè)網(wǎng)站

27、-SFDA、CDESIPO、espcenet、menet、Google、Baidu、CNKI、ulam。1個(gè)目錄：國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄：是基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)基金支付藥品費(fèi)用的標(biāo)準(zhǔn)?；踞t(yī)療保險(xiǎn)藥品分為甲類和乙類，工傷保險(xiǎn)藥品不分甲、乙類。查詢結(jié)果：(1)目錄中有無(wú)該藥?6 2)藥物的類？(3)劑型情況?(4)限定情況?以“多烯磷脂酰膽堿”為例：(1)目錄中有無(wú)該藥有；(2)肝病輔助治療藥物的乙類；(3)劑型情況注射劑、口服常釋劑型；(4)限定情況注射劑一限嚴(yán)重肝病，口服常釋劑型一限門診1本書：藥物臨床信息參考：藥審中心編著?？梢圆榈降男畔ⅲ?1)別名、商品名及英文名；(2)組

28、成成分；(3)臨床應(yīng)用；(4)藥理；(5)注意事項(xiàng)；(6)不良反應(yīng)；(7)藥物相互作用；(8)給藥說(shuō)明；(9)用法用量；(10)制劑及規(guī)格說(shuō)明：(1)該書內(nèi)容僅可用做參考信息使用。可用于綜述性材料中，但用于說(shuō)明書有欠準(zhǔn)確之處。(2)收載的藥物并不代表一定是國(guó)產(chǎn)的，也可能是指進(jìn)口的，如“多烯磷脂酰膽堿”。(3)該書查到的信息可作為進(jìn)一步查詢的基礎(chǔ)。9個(gè)網(wǎng)站：“9-1”SFDA國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA網(wǎng)站基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)：(1)可以查到大部分有批文的生產(chǎn)廠家；(2)國(guó)產(chǎn)品種、進(jìn)口品種都要查；(3)最好通用名、別名、英文名字都要嘗試來(lái)查；(4)查到的記錄數(shù)只是代表批準(zhǔn)文號(hào)的個(gè)數(shù)，并不是有那么多的廠

29、家。公告通告：(1)可以查到進(jìn)口藥品是否有行政保護(hù)(7.5年)(2)可以查到一些藥物批準(zhǔn)臨床研究的時(shí)間有好些時(shí)候在“藥物臨床批準(zhǔn)信息”中沒(méi)給出批臨床的時(shí)間，如“醋酸氯地孕酮”藥物臨床批準(zhǔn)信息：藥物注冊(cè)批準(zhǔn)信息：(1)批準(zhǔn)生產(chǎn)的時(shí)間(2)有時(shí)可以查到保護(hù)期、過(guò)渡期或監(jiān)測(cè)期“9-2”CDE藥品審評(píng)中心(CDE網(wǎng)站受理目錄瀏覽(1)可以看到申報(bào)情況：劑型、幾類、幾家、承辦時(shí)間；(2)結(jié)合SFDAt頁(yè)的“注冊(cè)進(jìn)度”查詢是否審批完畢；(3)如果想仿制，一定要看是否有人報(bào)已有標(biāo)準(zhǔn)6類；若沒(méi)有，則可能有保護(hù)期或行政保護(hù)，需進(jìn)一步查詢。藥品審評(píng)中心受理品種搜索專家更迅速、快捷地得出查詢結(jié)果?！?-3”SIPO

30、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(SIPO)網(wǎng)站國(guó)內(nèi)專利檢索(1)按“摘要”查詢比按“名稱”查詢搜到更多信息。(2)查到的專利要看是否授權(quán)。查“多烯磷脂酰膽堿”的專利，還沒(méi)有授權(quán)。(3)沒(méi)授權(quán)的打開后顯示申請(qǐng)?zhí)?，授?quán)的顯示專利號(hào)。(4)對(duì)已有仿制的品種(如日本大洋的品種、CDEg至IJ報(bào)6類的品種)，一般沒(méi)有專利保護(hù)。9-4espcenet歐洲專利局網(wǎng)站國(guó)外專利查詢(1)歐洲、美國(guó)專利原文(2)日本專利的摘要其他專利查詢作為補(bǔ)充(1)美國(guó)專利(/)(2)日本專禾1(http:/www.ipdl.ncipi.go.jp/homepg.ipdl“9-5menet中國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息

31、網(wǎng)(時(shí)每)用戶名：*密碼：*廣泛撒網(wǎng)、(1)(2)(3)(4)(5)用戶名：*密碼：*可查內(nèi)容(網(wǎng)站左下方)：(1)價(jià)格查詢(2)國(guó)內(nèi)新藥數(shù)據(jù)庫(kù)-查到的結(jié)果可以與SFDACDE的結(jié)果互補(bǔ)?！?-6/7Google/BaiduGoogle與Baidu兩個(gè)綜合性網(wǎng)站，信息互補(bǔ)貫穿查詢資料過(guò)程的始終中英文分別嘗試來(lái)搜索重點(diǎn)獵取”說(shuō)明書僅供參考；原料來(lái)源：如“多烯”結(jié)合查詢，打了無(wú)數(shù)電話；轉(zhuǎn)讓信息：好多都沒(méi)做，但給他們打電話可以了解很多信息;上市情況市場(chǎng)前景“9-8”CNKI中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(中國(guó)知網(wǎng))查到的信息：(1)信息都有根據(jù)；-與google/baidu相比，文章都有出處(2)多學(xué)科的研究報(bào)道

32、，如制劑、分析、藥理、合成等;(3)文獻(xiàn)綜述。供參考的信息：(1)對(duì)之前信息的一種補(bǔ)充，未曾公開的信息(2)同一品種，別人遇到什么問(wèn)題(3)尋求幫助四、仿制藥研究開發(fā)采購(gòu)物品及說(shuō)明一、原料的采購(gòu)如果只是申請(qǐng)制劑的仿制，必須提供原料的合法來(lái)源及其證明文件，必須選擇國(guó)內(nèi)外合法的廠商進(jìn)行原料的購(gòu)買，購(gòu)買時(shí)需要廠家提供原料藥的批準(zhǔn)證明文件，藥品標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)報(bào)告，原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照，藥品生產(chǎn)許可證，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書，購(gòu)銷發(fā)票，供貨協(xié)議等復(fù)印件，并要注意原料的種類，是注射劑別的還是口服級(jí)別的，原料的包裝規(guī)格，原料標(biāo)準(zhǔn)是藥典標(biāo)準(zhǔn)還是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，原料的采購(gòu)量是否充足，價(jià)格如何等。二、輔料和包材的

33、采購(gòu)要保證輔料和包材的合法來(lái)源，通過(guò)對(duì)仿制藥處方及劑型的分析，粗略知道所用輔料和包裝材料的種類和用量，廠里已有材料不需購(gòu)買，沒(méi)有的在國(guó)家批準(zhǔn)的廠家購(gòu)買輔料和包材，并需要廠家提供輔料和包材的廠家資質(zhì)（生產(chǎn)許可證和營(yíng)業(yè)執(zhí)照，gmp證書），藥品包裝材料和容器注冊(cè)證，發(fā)票，檢驗(yàn)報(bào)告，標(biāo)準(zhǔn)，購(gòu)銷合同等的復(fù)印件。要注意輔料的種類，有食用，藥用和注射級(jí)之分，輔料的規(guī)格，級(jí)別，是否為藥用，輔料的標(biāo)準(zhǔn)及輔料包材的用量及用途。輔料采購(gòu)后還用根據(jù)企業(yè)自身情況，擬定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)輔料包材進(jìn)行檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào)告書。三、對(duì)照品的采購(gòu)針對(duì)擬仿制品，首先查詢國(guó)家中檢所有無(wú)標(biāo)準(zhǔn)品提供，如中檢所能提供標(biāo)準(zhǔn)品的話，就容易多了，直接購(gòu)

34、買充足的合法途徑對(duì)照品即可，如果中檢所沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)品提供的話，可以在國(guó)內(nèi)外其他廠家購(gòu)買，但要保證合法性，采購(gòu)時(shí)要注意對(duì)照品的種類，是否需要購(gòu)買異構(gòu)體,對(duì)照品的規(guī)格及用途，是定性還是定量使用，采購(gòu)量是否充足，價(jià)格如何。四、對(duì)比藥物的購(gòu)買仿制藥無(wú)必須進(jìn)行對(duì)比研究，首選原研廠產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，所以要購(gòu)買市售品，重點(diǎn)購(gòu)買原研藥物，另外購(gòu)買一部分國(guó)內(nèi)仿制品進(jìn)行全面研究更具有說(shuō)服力，注意市售品的生產(chǎn)廠家,劑型和產(chǎn)品規(guī)格及包裝規(guī)格，采購(gòu)量是否充足，必須提供購(gòu)貨發(fā)票，如果有質(zhì)量標(biāo)注那就更好了。五、仿制藥研究開發(fā)處方工藝研究一、處方工藝摸索1.1 劑型的選擇因?yàn)榉轮扑帲瑒┬偷倪x擇參考國(guó)內(nèi)外上市品劑型即可1.2 處方的設(shè)

35、計(jì)處方的組成可以參考原研處方設(shè)定，可以參考原研處方的輔料組成，對(duì)輔料的用量可以根據(jù)其常用量來(lái)摸索試驗(yàn)，如果不能達(dá)到理想的結(jié)果，可以參考國(guó)內(nèi)首仿處方工藝設(shè)定，或者參考該劑型常用處方工藝設(shè)定，如果無(wú)法獲得原處方組成和工藝的，可以根據(jù)劑型，常用輔料及其用量，參考中國(guó)藥典制劑通則和藥審中心指導(dǎo)原則及電子刊物自行設(shè)定。1.3 處方的篩選與優(yōu)化根據(jù)設(shè)定的處方和工藝制備樣品，通過(guò)影響制劑質(zhì)量的相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行基本性能評(píng)價(jià)，如考察顆粒的流動(dòng)性，片劑的崩解時(shí)限，溶出度，注射劑的pH值，初步確定兩個(gè)或三個(gè)較好的處方。1.4 處方的確定對(duì)初步確定的較好處方，分別制備小樣，對(duì)小樣品進(jìn)行影響因素考察，用短暫的穩(wěn)定性作為評(píng)價(jià)

36、指標(biāo)選擇最優(yōu)秀的處方為擬定處方，并初步確定工藝過(guò)程。二、中試生產(chǎn)，完善處方工藝根據(jù)確定的處方與工藝，使用大生產(chǎn)設(shè)備，達(dá)到中試生產(chǎn)規(guī)模，完善處方與工藝，生產(chǎn)三批樣品，并填寫批生產(chǎn)記錄，確定各步操作的控制項(xiàng)目及其參數(shù)和其范圍，作為質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究樣品。對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)可參照原研、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)或藥典中相同劑型制劑標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)項(xiàng)目擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案）。產(chǎn)品合格繼續(xù)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，產(chǎn)品不合格的話,修訂處方與工藝。三、工藝的驗(yàn)證根據(jù)處方與工藝，在生產(chǎn)車間，達(dá)到批量級(jí)的生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)三批制劑，填寫批生產(chǎn)記錄，作為工藝驗(yàn)證研究樣品，最大限度的保證生產(chǎn)工藝與中報(bào)工藝的一致性，保證始終如一能生產(chǎn)出合格的

37、樣品。六、仿制藥研究開發(fā)質(zhì)量研究如果有原標(biāo)準(zhǔn)，以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)為依托，主要參照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的方法，對(duì)主要方法學(xué)進(jìn)行驗(yàn)證，并進(jìn)行仿制藥與被仿制藥的全面質(zhì)量比較。為全面考察產(chǎn)品質(zhì)量，必要時(shí)增加標(biāo)準(zhǔn)以外的項(xiàng)目研究。如無(wú)標(biāo)準(zhǔn)參考或原標(biāo)準(zhǔn)不適用，可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則進(jìn)行質(zhì)量研究，參照藥典同劑型標(biāo)準(zhǔn)擬定本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，檢測(cè)的項(xiàng)目要根據(jù)劑型的特點(diǎn)，藥物的特點(diǎn)確定。對(duì)中試三批樣品和對(duì)比制劑進(jìn)行各個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目的研究檢驗(yàn)，一般包括以下項(xiàng)目的檢測(cè)：1）、性狀和外觀2）、鑒別，包括理化鑒別和色譜鑒別項(xiàng)目3）、檢查一般檢查項(xiàng)按照制劑通則檢查即可。微生度限度（無(wú)菌，細(xì)菌內(nèi)毒素）檢測(cè)需要進(jìn)行完整的方法學(xué)試驗(yàn)

38、片劑的溶出度可以驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)，如果原標(biāo)準(zhǔn)適合仿制品，可以沿用原標(biāo)準(zhǔn)方法，如原標(biāo)準(zhǔn)方法不適合,可以用一批制劑進(jìn)行溶出介質(zhì)的選擇，溶出介質(zhì)體積的選擇，溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇，溶出度測(cè)定方法的驗(yàn)證等方法學(xué)試驗(yàn)，確定方法后，進(jìn)行三批制劑和對(duì)比制劑均應(yīng)做溶出度曲線，溶出度對(duì)比數(shù)據(jù)進(jìn)行f2因子分析，考察溶出度是否與參比品有差異。有關(guān)物質(zhì)可以驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)的適用性，如果經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證通過(guò)，可以使用原方法，如果不適合必須尋找其他方法，并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行完整的驗(yàn)證。含量測(cè)定可以驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)的適用性，如果經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證通過(guò)，可以使用原方法，如果不適合必須尋找其他方法，并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行完整的驗(yàn)證。根據(jù)擬定的標(biāo)準(zhǔn)草案，檢測(cè)

39、三批中試樣品，并出具檢驗(yàn)報(bào)告書。如何建立高效液相色譜法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)的方法HPLC法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的方法有：（1）雜質(zhì)對(duì)照品法（適用于已知雜質(zhì)）；（2）主成分自身稀釋對(duì)照法（適用于一般雜質(zhì)檢查，雜質(zhì)成分少且尚不能取得其對(duì)照品，簡(jiǎn)稱“自身對(duì)照法”）；（3）歸一化法（現(xiàn)已不多用）。前法為外標(biāo)法、定量檢測(cè)；后兩法均為限量檢測(cè)。自身對(duì)照法又可分為加校正因子計(jì)算和不加校正因子計(jì)算。目前，國(guó)內(nèi)多采用后法l色譜條件的確定（或供試品）中加入適量的雜質(zhì)或輔1%（w/w）被測(cè)物濃度的各雜質(zhì)量（約l%）雜質(zhì)存在時(shí)能否與被測(cè)物專屬性是色譜條件建立的關(guān)鍵，通常是采用在被測(cè)物對(duì)照品料，以驗(yàn)證所選色譜條件能否將各雜質(zhì)與被測(cè)物分

40、離檢出。應(yīng)按添加至被測(cè)物中，模擬被測(cè)物中可能存在雜質(zhì)的狀態(tài)，即有少量達(dá)到完全分離（分離度大于1.5）,以驗(yàn)證系統(tǒng)適用性。只有這樣才能較為客觀、科學(xué)地反映被測(cè)物的實(shí)際情況。而不應(yīng)將被測(cè)物與各雜質(zhì)配制成相同濃度的溶液，因?yàn)閷?shí)際檢測(cè)中不可能存在這種情況，且該濃度也不易確定。在實(shí)際檢測(cè)時(shí)，由于被測(cè)物濃度較大，很易將相鄰雜質(zhì)峰包含其中。另外還需測(cè)定溶劑和輔料（檢測(cè)制劑時(shí)）是否有干擾。目前，美國(guó)藥典（UsP）、英國(guó)藥典（BP）及許多進(jìn)口產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法學(xué)的專屬性驗(yàn)證均采用此法。還須說(shuō)明的是：雜質(zhì)與雜質(zhì)峰間的分離度達(dá)1.2即可，而被測(cè)物與其相鄰雜質(zhì)峰的分離度必須大于1.5。2檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇

41、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的研究對(duì)象是雜質(zhì)，而非被測(cè)物。但測(cè)定則是通過(guò)各自的峰面積來(lái)表達(dá)，故波長(zhǎng)的選擇必須考慮被測(cè)物和各雜質(zhì)在檢測(cè)波長(zhǎng)下的校正因子（f）是否相同。應(yīng)分別制備相同濃度的被測(cè)物與各雜質(zhì)溶液，經(jīng)紫外掃描后以吸光度相近的波長(zhǎng)為檢測(cè)波長(zhǎng)。在該檢測(cè)波長(zhǎng)下，分別進(jìn)樣測(cè)定，由各峰面積計(jì)算校正因子。若f為0.81.2,則表明被測(cè)物與各雜質(zhì)的廠相同可消除f的影響。若f小于等于0.8或f1.2,則應(yīng)在計(jì)算時(shí)加入fo目前通常以被測(cè)物的最大吸收波長(zhǎng)為檢測(cè)波長(zhǎng)、不加校正因子的計(jì)算方法，而未綜合考慮各雜質(zhì)的fo3供試品溶液濃度的確定供試品溶液濃度的確定也非常重要。雖然濃度越高越能反映被測(cè)物中雜質(zhì)存在的情況，但若設(shè)定過(guò)高，

42、會(huì)產(chǎn)生主峰嚴(yán)重拖尾、裂峰、柱超載和檢測(cè)器超載等情況；若設(shè)定過(guò)低，則靈敏度不夠，無(wú)法檢測(cè)雜質(zhì)及其含量變化。最低檢出濃度的測(cè)定可分為信噪比法和直接評(píng)價(jià)法兩種。后法是目前較為科學(xué)的做法，即將儀器的靈敏度調(diào)至較適宜的值（僅對(duì)靈敏度可調(diào)節(jié)的儀器而言，目前市場(chǎng)上主流品牌的液相色譜儀均己設(shè)定了一個(gè)恒定、較為靈敏的值），然后將被測(cè)物溶液不斷稀釋后進(jìn)樣測(cè)定，直至被測(cè)物峰面積無(wú)法檢出為止，此時(shí)的濃度即為最低檢出濃度。最大進(jìn)樣量則是采用不斷增加被測(cè)物溶液濃度，直至峰嚴(yán)重拖尾、裂峰、柱超載和檢測(cè)器超載等情況出現(xiàn)。根據(jù)最低檢出濃度，采用“上推法”來(lái)確定供試品溶液濃度：如一般設(shè)定雜質(zhì)總量小于1.0%對(duì)照液，對(duì)照溶液的濃度

43、至少應(yīng)為最低檢出濃度的20-50倍，供試品溶液濃度則應(yīng)是最低檢出濃度的20005000倍。同時(shí)還應(yīng)考慮儀器、色譜柱等因素對(duì)最低檢出濃度和最大進(jìn)樣濃度的影響（即耐用性因素），所以供試品溶液的濃度應(yīng)在保證小于最大進(jìn)樣量的情況下，適當(dāng)設(shè)定得高些，以保證該濃度在任何試驗(yàn)條件下，均有足夠的檢測(cè)靈敏度。表l為最低檢出濃度、最大進(jìn)樣量、供試品溶液和對(duì)照溶液間的比例關(guān)系（進(jìn)樣量10ul,規(guī)定雜質(zhì)限度1.0%）。W底檢出大進(jìn)樣供試晶；S制和對(duì)闊海滔的比例關(guān)星淑&ml-i用當(dāng)于供黃r與及低gm冰皮的信覦3dii0,02供證晶醇泡濃佗500對(duì)胞抽油濃應(yīng)SSO1,0SO4線性試驗(yàn)在穩(wěn)定性考察中，如某雜質(zhì)含量不斷增加，

44、則說(shuō)明被測(cè)物降解的途徑穩(wěn)定、可循，則有必要對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性地監(jiān)控，即采用該雜質(zhì)對(duì)照品（經(jīng)確證結(jié)構(gòu)后，由人工合成獲得）以外標(biāo)法準(zhǔn)確測(cè)定。此時(shí)，與含量測(cè)定相似，應(yīng)進(jìn)行線性試驗(yàn)。通常將雜質(zhì)限度設(shè)定為該雜質(zhì)的100%濃度，線性驗(yàn)證范圍10%150%（即相當(dāng)于被測(cè)物測(cè)定濃度的1.50.1）。且精密度試驗(yàn)也應(yīng)符合要求，但RSD可根據(jù)實(shí)際情況，適當(dāng)放寬至3.05.0。5加樣回收率試驗(yàn)回收率試驗(yàn)采用在已知雜質(zhì)含量的被測(cè)物中加入定量雜質(zhì)的方法來(lái)評(píng)價(jià)。將各雜質(zhì)以l%（w/w）的濃度加至被測(cè)物溶液中，以驗(yàn)證所采用的色譜條件是否可分離檢測(cè)相應(yīng)的各雜質(zhì)以及與被測(cè)物中已存在的雜質(zhì)是否累加，并觀測(cè)累加量的準(zhǔn)確性。6強(qiáng)力破

45、壞試驗(yàn)該項(xiàng)研究是為了揭示原料藥的內(nèi)在穩(wěn)定性，它也是研發(fā)中必不可少的一部分。這些試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更劇烈的條件下進(jìn)行，包含了藥品在銷售、運(yùn)輸過(guò)程中可能遇到的各種復(fù)雜劇烈情況，以證明在所選色譜條件下，能否分別檢測(cè)在此劇烈條件下所產(chǎn)生的雜質(zhì)。強(qiáng)力破壞試驗(yàn)條件有強(qiáng)光、高溫、高濕、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、氧化破壞等。破壞時(shí)不能過(guò)于劇烈，一般以產(chǎn)生20%30%雜質(zhì)的條件為宜（化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）。同時(shí)，還可采用二極管陣列檢測(cè)器（DAD）或質(zhì)譜（MS）監(jiān)測(cè)器進(jìn)一步驗(yàn)證主峰純度，觀察主峰中是否包含有被破壞產(chǎn)生的雜質(zhì)峰。當(dāng)某雜質(zhì)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中不斷增加，且又主要是在某一強(qiáng)力破壞試

46、驗(yàn)條件下產(chǎn)生，則應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)里，采用供試品溶液有針對(duì)性地進(jìn)行強(qiáng)破壞處理，以驗(yàn)證在該試驗(yàn)狀態(tài)下所產(chǎn)生的雜質(zhì)與被測(cè)物能否完全分離。如奧美拉哇鈉易氧化破壞，因此注射用奧美拉哇鈉的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-（X-350）-2004Z中規(guī)定，采用經(jīng)3%過(guò)氧化氫溶液氧化破壞的奧美拉哇鈉溶液為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。7其他色譜參數(shù)的確定流速的選擇：主峰保留時(shí)間應(yīng)在l0min以后，這樣主峰不易出現(xiàn)拖尾、堆積的現(xiàn)象。柱溫的選擇：不應(yīng)超過(guò)35C,既可增強(qiáng)被測(cè)物與雜質(zhì)的分離度，也可避免因溫度過(guò)高使主峰降解，導(dǎo)致測(cè)定誤差。溶劑的選擇：由于有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的供試品溶液濃度高，應(yīng)首先考慮被測(cè)物在溶劑中的穩(wěn)定性和溶解性。

47、一般選流動(dòng)相作溶劑為宜，以排除溶劑峰的干擾。但由于有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定必須扣除溶劑峰，因此只要溶劑峰不干擾被測(cè)物質(zhì)峰，即使不選用流動(dòng)相作溶劑，也完全可以。一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂時(shí)片面追求采用流動(dòng)相作溶劑，有可能未將被測(cè)物全部溶解（由于有關(guān)物質(zhì)測(cè)定多選用自身對(duì)照法，故未能發(fā)現(xiàn)）。在流動(dòng)相溶解性不佳時(shí)，可采用甲醇或乙睛作溶劑以提高溶解性。色譜圖記錄時(shí)間的設(shè)定：應(yīng)能洗脫出有可能存在的全部雜質(zhì)和經(jīng)強(qiáng)力破壞試驗(yàn)產(chǎn)生的雜質(zhì)，并規(guī)定至主成分保留時(shí)間的幾倍為止。在測(cè)定制劑的有關(guān)物質(zhì)時(shí)，個(gè)別輔料出峰滯后，此時(shí)應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明。如鹽酸貝那普利片的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBHl3652004中，有關(guān)物質(zhì)測(cè)定項(xiàng)下規(guī)定：記錄供試品溶液色譜

48、圖至主成分峰保留時(shí)間的l0倍,供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和（扣除溶劑峰、溶劑峰前的輔料峰及主峰保留時(shí)間7倍后的輔料峰）。積分參數(shù)的設(shè)定：色譜峰峰面積的大小主要由斜率和峰寬兩個(gè)積分參數(shù)決定。斜率越大，切線的傾斜角越大，峰面積越小：而峰寬一般無(wú)規(guī)律可循。此外還有一個(gè)非常重要的參數(shù)是最小峰面積。該參數(shù)設(shè)定得越大，雜質(zhì)峰越不容易被積分檢出，被測(cè)物雜質(zhì)含量就易合格。關(guān)于最小峰面積的設(shè)定，目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有一個(gè)定論，因此經(jīng)常會(huì)在一些雜質(zhì)總量稍多、雜質(zhì)含量處于邊緣時(shí)，產(chǎn)生檢驗(yàn)結(jié)論的分歧。建議借鑒英國(guó)藥典（BP）的做法，即在所有采用HPLC法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的品種項(xiàng)下，均規(guī)定舍棄對(duì)照溶液主峰面

49、積1/20以下的峰。也就是說(shuō)0.05%以下的雜質(zhì)峰可被認(rèn)為與噪音相當(dāng)、無(wú)必要積分。中國(guó)藥典2000年版二部中僅有頭抱克洛、頭抱味辛鈉和硝苯地平3個(gè)品種項(xiàng)下有此規(guī)定；而2005年版二部中已增至25個(gè)品種，但均為抗生素品種。8討論1二極管陣列檢測(cè)器應(yīng)用價(jià)值DAD檢測(cè)器是對(duì)一個(gè)色譜峰的幾點(diǎn)進(jìn)行紫外掃描，然后對(duì)所得圖譜進(jìn)行比較以評(píng)價(jià)峰純度。但該檢測(cè)器功能有一定的局限性，只有當(dāng)雜質(zhì)紫外掃描圖譜與主成分紫外掃描圖譜有明顯不同時(shí)，才會(huì)有比較好的辨別功能。8.2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)將與被測(cè)物峰最難分離的雜質(zhì)以被測(cè)物濃度l%來(lái)驗(yàn)證，從而確保即時(shí)試驗(yàn)的專屬性。英國(guó)藥典和許多進(jìn)口藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均這樣擬定，而目前

50、國(guó)內(nèi)很少做到。8.3自身對(duì)照法和歸一化法的區(qū)別將供試品溶液稀釋l00倍后，所得的l%對(duì)照溶液主峰面積應(yīng)為供試品溶液主峰面積的l/l00。如相差甚遠(yuǎn)，即說(shuō)明稀釋l00倍后主峰峰面積不呈線性，則必須采用自身對(duì)照法；如測(cè)定結(jié)果一致，則在穩(wěn)定性試驗(yàn)中便可采用歸一化法。但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中仍建議擬定為自身對(duì)照法。對(duì)大部分藥品，以上兩法的測(cè)定結(jié)果均基本一致。其原因?yàn)椋航^大部分藥品均是由碳、氫、氧、氮元素組成，該構(gòu)成決定了在紫外檢測(cè)器上，物質(zhì)的線性范圍均可達(dá)到ll06,只有少數(shù)物質(zhì)，才會(huì)出現(xiàn)線性范圍很窄的現(xiàn)象。如哇來(lái)磷酸，其線性范圍就只有l(wèi)l02。，且須進(jìn)行多次尋找才能找到適宜的濃度范圍。8.4HPLC法與TLC

51、法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)時(shí)的優(yōu)缺點(diǎn)HPLC法雖然優(yōu)點(diǎn)眾多，但并不能完全替代TLC法。HPLC法可認(rèn)為是在反相色譜上對(duì)被測(cè)物的檢測(cè)，TLC法則是在正相色譜上對(duì)被測(cè)物的檢測(cè)。目前國(guó)內(nèi)有的質(zhì)量研究中，盲目、片面采用HPLC法的做法是不可取的。只有將兩法有機(jī)地結(jié)合、彼此間進(jìn)行對(duì)比研究，取長(zhǎng)補(bǔ)短，才能得到更全面、準(zhǔn)確、清晰的雜質(zhì)信息，所得結(jié)果才更客觀和科學(xué)。這也正是國(guó)外藥典對(duì)一些品種同時(shí)采用以上兩種方法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的合理性所在。七、仿制藥研究開發(fā)穩(wěn)定性研究一、影響因素試驗(yàn)取一批制劑進(jìn)行高溫，高濕，強(qiáng)光照試驗(yàn)研究，檢測(cè)指標(biāo)參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。二、長(zhǎng)期加速試驗(yàn)參考化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和劑型

52、常用包裝材料確定包材，對(duì)三批中試樣品進(jìn)行長(zhǎng)期加速穩(wěn)定性研究，按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行檢查，確定藥物的穩(wěn)定性,為包裝材料的選擇和藥物有效期的確定提供依據(jù)。八、仿制藥研究開發(fā)藥理毒理研究大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這中情況下可以查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)，對(duì)要求進(jìn)行研究的可以委托給相關(guān)單位完成，但必須簽訂合同書，并將合同書和報(bào)告書上該有委托單位印章九、仿制藥研究開發(fā)注冊(cè)申報(bào)仿制藥研究開發(fā)注冊(cè)申報(bào)流程見附件，特別注意仿制藥的現(xiàn)場(chǎng)檢查需要提供動(dòng)態(tài)三批，8號(hào)申報(bào)資料中必須提供工藝驗(yàn)證資料及其內(nèi)容。仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)流程十、仿制藥的研發(fā)與評(píng)價(jià)研討班一西安一

53、些心得，與大家分享，請(qǐng)討論。一、新法規(guī)仿制藥研發(fā)的出路：1、與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量一致，臨床可替代。2、仿制藥的一致性包括：質(zhì)量一致、安全性一致、有效性一致二、仿制原料藥的工藝研究1、工藝穩(wěn)定、質(zhì)量恒定2、工藝要有中試放大和工藝驗(yàn)證3、起始原料的選擇和質(zhì)量控制（重點(diǎn)）4、過(guò)程控制、特別是關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制（影響質(zhì)量的關(guān)鍵工藝）三、仿制制劑的處方工藝研究1、原料藥和輔料的質(zhì)量控制很關(guān)鍵2、過(guò)程控制、特別是關(guān)鍵工藝的質(zhì)量控制3、與被仿藥的對(duì)比研究4、加強(qiáng)處方研究5、關(guān)鍵項(xiàng)目檢查6、防腐劑的含量測(cè)定要研究四、有關(guān)物質(zhì)檢查研究1、質(zhì)量對(duì)比研究是雜質(zhì)制訂限度的依據(jù)2、原則：合適的方法、充分的驗(yàn)證、合理的雜

54、質(zhì)限度3、研究雜質(zhì)譜的路徑：被仿藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、合成工藝和根據(jù)結(jié)構(gòu)的理論分析、強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)結(jié)果、過(guò)程中檢測(cè)到的雜質(zhì)4、方法驗(yàn)證的重點(diǎn)：專屬性和檢測(cè)限、定量限5、專屬性研究路徑：中間體和粗品、強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)、雜質(zhì)加入、和藥典等方法比較、峰純度檢查6、雜質(zhì)限度的核心：安全性（只要能證明安全就行）7、波長(zhǎng)的選擇：重點(diǎn)考慮的是雜質(zhì)的吸收8、系統(tǒng)適用性的重點(diǎn)：分離度、重復(fù)性9、圖譜的完整性和真實(shí)性（很重要）五、質(zhì)量中的其他問(wèn)題1、溶出度研究：與被仿藥一致（四種不同介質(zhì)均要一致，不能低也不能高）2、溶出度方法驗(yàn)證重點(diǎn)：專屬性、線性、溶液穩(wěn)定性3、抗氧劑、抑菌劑等功能性輔料定量檢查（要定入標(biāo)準(zhǔn)）4、其他小問(wèn)題：晶型、

55、粒度、顏色等研究六、不是我們的專長(zhǎng)，就是要與被仿藥的BE實(shí)驗(yàn)一致。十一、穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期摘要：根據(jù)藥物研發(fā)規(guī)律，闡述了不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義，并從如何判斷藥品的外觀性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化；如何確定或推算藥品的有效期；以及確定藥品有效期時(shí)需注意的問(wèn)題等方面談了自己的看法，目的是與業(yè)內(nèi)人士探討新藥穩(wěn)定性研究結(jié)果分析和評(píng)價(jià)的思路，以及在現(xiàn)有注冊(cè)申報(bào)情況下如何對(duì)有限的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的分析，預(yù)測(cè)藥品的有效期，為后續(xù)階段的研發(fā)工作提供藥品穩(wěn)定期限的技術(shù)支持，最終通過(guò)對(duì)生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)，以確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期。關(guān)鍵詞穩(wěn)定性試驗(yàn)；藥品；有效期眾所周知，穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)的目的是明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗(yàn)的條件，同時(shí)驗(yàn)證處方的合理性和分析方法的可行性；加速試驗(yàn)的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解情況、確定長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的條件；長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是確認(rèn)影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況，確定藥品的有效期；應(yīng)該說(shuō)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的核心。但是，藥物研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，