GnRH拮抗劑方案共識(shí)劉義教授

1、促性腺激素釋放激素 (GnRH)拮抗劑方案使用共識(shí)一、GnRH和GnRH類似物GnRH： 由10個(gè)氨基酸組成的肽類激素 下丘腦分泌產(chǎn)生 使黃體生成素 (LH) 和促卵胞激素 (FSH) 釋放GnRH激動(dòng)劑： GnRH十肽類似物，修改第 6 位點(diǎn)的氨基酸,延長半衰期 可與垂體GnRH結(jié)合，促進(jìn)FSH及LH釋放；持續(xù)應(yīng)用抑制促性腺釋放GnRH拮抗劑： 修改GnRH十肽第1、2、3、6、10位點(diǎn)的氨基酸，使半衰期延長，失去生物活性 與垂體GnRH受體結(jié)合但不發(fā)揮生物學(xué)活性 完全阻斷內(nèi)源性GnRH作用，迅速降低血清中FSH、LH水平GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑的作用機(jī)制GnRH激動(dòng)劑減少GnRH受體以及Gn

2、分泌細(xì)胞脫敏，經(jīng)過2-3周時(shí)間達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)GnRH拮抗劑與內(nèi)源性GnRH競爭結(jié)合GnRH受體，1-2小時(shí)抑制LHGnRH拮抗劑較GnRH激動(dòng)劑的優(yōu)勢 沒有GnRH激動(dòng)劑的激發(fā)作用 作用快 1h發(fā)揮作用，垂體降調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生緩慢，需要2-3周 恢復(fù)快 - 停藥后48小時(shí)解除對(duì)垂體的抑制作用 GnRH激動(dòng)劑停藥后，需要2-3周才能解除對(duì)垂體抑制作用垂體GnRH受體僅被占用，未內(nèi)流丟失，可迅速恢復(fù)減少OHSS的發(fā)生縮短總治療時(shí)間和減少Gn用量和Gn時(shí)間抑制LH峰與激動(dòng)劑同樣有效GnRH拮抗劑的優(yōu)點(diǎn)GnRH拮抗劑二、GnRH拮抗劑方案固定方案 or 靈活方案GnRH的拮抗劑方案 根據(jù)GnRH拮抗劑開始

3、使用的時(shí)間，有以下兩種方案：固定方案Gn使用的第5或第6天開始加用GnRH拮抗劑，每天一次至HCG扳機(jī)日（包括HCG日）符合以下標(biāo)準(zhǔn)開始加用GnRH拮抗劑，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：1. 優(yōu)勢卵泡直徑在14/15mm；2. 優(yōu)勢卵泡直徑12mm和血清E2300pg/ml；3. LH10 IU/L、和/或優(yōu)勢卵泡平均直徑12mm、和/或血清E2150pg/ml靈活方案GnRH的拮抗劑固定方案vs靈活方案一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究結(jié)果顯示：對(duì)于35歲以下，正常卵巢反應(yīng)的患者，固定方案與靈活方案無顯著性差異靈活方案：卵泡直徑14mm開始使用GnRH拮抗劑兩組均無早發(fā)LH峰靈活方案 (n=45)固定方案 (n=5

4、1)兩組臨床結(jié)局無顯著性差異17.416.102468101214161820靈活方案固定方案獲卵數(shù)(n=45)(n=51)44.450.90102030405060靈活方案固定方案移植者妊娠率（%）(n=45)(n=51)P=NSP=NS1、Escudero E, et al. Fertil Steril 2004;81(3):562-566.GnRH的拮抗劑固定方案vs靈活方案納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析結(jié)果顯示：卵泡14-15mm時(shí)加用GnRH拮抗劑的靈活方案與固定方案相比，不顯著降低臨床妊娠率 (OR 0.70; 95%CI 0.47-1.05)Al-Inany HG , et al

5、. Reprod Biomed Online 2005;10:567-570.25.734.4固定方案和靈活方案的適用人群和優(yōu)點(diǎn)固定方案靈活方案適用人群正常卵巢反應(yīng)患者異常卵巢反應(yīng)患者（卵巢反應(yīng)慢或低反應(yīng)）優(yōu)點(diǎn)減少患者訪視次數(shù)簡化方案，獲得與激動(dòng)劑長方案類似的獲卵數(shù)、優(yōu)胚率和臨床妊娠率 對(duì)于可能出現(xiàn)異常卵巢反應(yīng)的患者（PCOS），可以減少拮抗劑的使用量，避免加用拮抗劑過早或過遲PCOS：多囊卵巢綜合征；OHSS：卵巢過度刺激綜合征三、GnRH拮抗劑方案在不同人群的臨床療效 卵巢高反應(yīng)患者卵巢低反應(yīng)患者PCOS患者GnRH拮抗劑方案在不同類型患者中的療效卵巢儲(chǔ)備功能正?；颊逩nRH拮抗劑方案（一

6、）GnRH拮抗劑在卵巢儲(chǔ)備功能正?；颊咧械寞熜б豁?xiàng)在中國正常卵巢反應(yīng)人群中進(jìn)行的多中心、開放性、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究結(jié)果顯示：GnRH拮抗劑方案妊娠率與GnRH激動(dòng)劑方案相當(dāng)43.439.841.739.20102030405060臨床妊娠率繼續(xù)妊娠率妊娠率（%）加尼瑞克組 (n=113)曲普瑞林組(n=120)7、Qiao J, et al. Gynecol Endocrinol 2012;28(10):800-804.P=NSP=NSGnRH拮抗劑在卵巢儲(chǔ)備功能正?；颊咧械寞熜б豁?xiàng)在中國正常卵巢反應(yīng)人群中進(jìn)行的多中心、開放性、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究結(jié)果顯示：GnRH拮抗劑方案獲卵數(shù)、

7、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和種植率與GnRH激動(dòng)劑方案相當(dāng)31.237.405101520253035404550加尼瑞克組曲普瑞林組種植率（%）(n=102)(n=104)5.25.7012345678加尼瑞克組曲普瑞林組優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)(n=115)(n=109)7、Qiao J, et al. Gynecol Endocrinol 2012;28(10):800-804.13.114.702468101214161820加尼瑞克組曲普瑞林組獲卵數(shù)(n=120)(n=113)P=NSP=NSP=NSGnRH拮抗劑在卵巢儲(chǔ)備功能正常患者中的療效一項(xiàng)在中國正常卵巢反應(yīng)人群中進(jìn)行的多中心、開放性、隨機(jī)對(duì)照III期臨床

8、研究結(jié)果顯示：GnRH拮抗劑方案Gn用量顯著低于激動(dòng)劑方案1272141602004006008001000120014001600加尼瑞克組曲普瑞林組rFSH用量（IU）P0.001(n=120)(n=113)7、Qiao J, et al. Gynecol Endocrinol 2012;28(10):800-804.GnRH拮抗劑在卵巢儲(chǔ)備功能正常患者中的療效一項(xiàng)在意大利進(jìn)行的前瞻性、觀察研究：GnRH拮抗劑方案卵泡刺激天數(shù)短，Gn使用劑量顯著低于GnRH激動(dòng)劑方案187813310200400600800100012001400160018002000激動(dòng)劑組拮抗劑組Gn用量（IU）P

9、=0.0014(n=156)(n=91)14.1011.340.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.00激動(dòng)劑組拮抗劑組卵泡刺激天數(shù)（天）P0.001(n=156)(n=91)8、Marci R, et al. Gynecol Endocrinol 2013;29(2):109-112.卵巢高反應(yīng)患者卵巢低反應(yīng)患者PCOS患者GnRH拮抗劑在卵巢儲(chǔ)備功能正?；颊咧械寞熜殉矁?chǔ)備功能正?；颊逩nRH拮抗劑方案與GnRH激動(dòng)劑長方案相比： 優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)相似； 種植率、臨床妊娠率、總體人群的活產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異； 卵泡刺激天數(shù)縮短、Gn用量減少、

10、OHSS發(fā)生率降低（二）GnRH拮抗劑在卵巢低反應(yīng)患者中的療效薈萃分析結(jié)果顯示：GnRH拮抗劑方案的獲卵數(shù)與GnRH激動(dòng)劑方案相比，無顯著性差異14、Pu D, et al. Hum Reprod 2011;26(10):2742-2749.GnRH拮抗劑在卵巢低反應(yīng)患者中的療效薈萃分析結(jié)果顯示：GnRH拮抗劑方案的臨床妊娠率與GnRH激動(dòng)劑方案相比，無顯著性差異14、Pu D, et al. Hum Reprod 2011;26(10):2742-2749.GnRH拮抗劑在卵巢低反應(yīng)患者中的療效薈萃分析結(jié)果顯示：與GnRH激動(dòng)劑方案相比，GnRH拮抗劑方案顯著降低卵泡刺激天數(shù)14、Pu D,

11、 et al. Hum Reprod 2011;26(10):2742-2749.卵巢高反應(yīng)患者卵巢低反應(yīng)患者PCOS患者GnRH拮抗劑在卵巢低反應(yīng)患者中的療效卵巢儲(chǔ)備功能正常患者GnRH拮抗劑方案與GnRH激動(dòng)劑長方案相比： 促排時(shí)間短； Gn用量減少； 臨床妊娠率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（三）GnRH拮抗劑在PCOS患者中的療效薈萃分析結(jié)果顯示：GnRH拮抗劑方案臨床妊娠率與GnRH激動(dòng)劑方案相比，無顯著性差異10、Pundir J, et al. Reprod Biomed Online 2012;24(1):6-22.GnRH拮抗劑在PCOS患者中的療效薈萃分析結(jié)果顯示：GnRH拮抗劑方案卵泡刺激

12、天數(shù)和Gn用量顯著低于GnRH激動(dòng)劑方案10、Pundir J, et al. Reprod Biomed Online 2012;24(1):6-22.Gn天數(shù)Gn量與GnRH激動(dòng)劑長方案相比： 縮短促排時(shí)間、減少Gn用量； 替代HCG扳機(jī)促發(fā)內(nèi)源性的LH峰來完成卵泡和卵母細(xì)胞成熟和排卵； 降低重度OHSS發(fā)生率，降低OHSS引起的住院卵巢高反應(yīng)患者卵巢低反應(yīng)患者PCOS患者GnRH拮抗劑方案在不同類型患者中的療效卵巢儲(chǔ)備功能正?；颊逩nRH拮抗劑方案（四）GnRH拮抗劑在卵巢高反應(yīng)患者中療效一項(xiàng)前瞻性、開放性、隨機(jī)研究結(jié)果顯示：GnRH拮抗劑微刺激方案GnRH激動(dòng)劑長方案相比，獲卵數(shù)、受精

13、率相當(dāng)74.664.701020304050607080拮抗劑組激動(dòng)劑組受精率（%）7.56.8012345678拮抗劑組激動(dòng)劑組獲卵數(shù)(n=148)(n=201)(n=148)(n=201)P=0.42P=0.6718、Rinaldi L, et al. J Endocrinol Invest 2014;37(1):65-70. GnRH拮抗劑在卵巢高反應(yīng)患者中療效一項(xiàng)前瞻性、開放性、隨機(jī)研究結(jié)果顯示：GnRH拮抗劑微刺激方案與GnRH激動(dòng)劑長方案相比，種植率、妊娠率及活產(chǎn)率更高37.723.4051015202530354045拮抗劑組激動(dòng)劑組臨床妊娠率（%）(n=179)(n=143)21.514.50510152025拮抗劑組激動(dòng)劑組種植率（%）(n=179)(n=143)P=0.05P=0.0532.820.1051015202530354045拮抗劑組激動(dòng)劑組活產(chǎn)率（%）(n=179)(n=143)P=0.0518、Rinaldi L, et al. J Endocrinol Invest 2014;37(1):65-70. 卵巢高反應(yīng)患者卵巢低反應(yīng)患者PC