2022年冠心病相關(guān)炎癥標(biāo)志物

1、冠心病相關(guān)炎癥標(biāo)志物炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化AS或AS血栓形成是心血管疾病爆發(fā)的主要原因。AS是血管壁的慢性炎癥反響。炎癥反響是該病發(fā)生開展過程中的核心因素，它不僅參與AS病變的形成過程，而且引發(fā)血栓、斑塊破裂等并發(fā)癥。炎癥驅(qū)動(dòng)的AS發(fā)生，伴隨著大量細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子tumor necrosis factor,TNF-、白介素IL-1、IL-6，激活的炎癥滲透物質(zhì)特別是巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T細(xì)胞、細(xì)胞間粘附分子-1intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1及血管細(xì)胞粘附分子vascular cell adhesion molecule,VCAM的表達(dá)增加，蛋

2、白裂解酶的釋放，以及血管的新生。 當(dāng)各種原因機(jī)械性、LDL、高膽固醇血癥、吸煙、毒素、病毒等引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，吸引單核細(xì)胞聚集病進(jìn)入內(nèi)膜、血管平滑肌細(xì)胞經(jīng)內(nèi)彈力膜窗孔遷入內(nèi)膜，及細(xì)胞外基質(zhì)合成、沉淀而導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。正常情況下血管內(nèi)皮能通過血管內(nèi)皮原性因素使之功能處于動(dòng)態(tài)平衡。炎癥因素可破壞其穩(wěn)態(tài)水平，促進(jìn)動(dòng)脈斑塊形成，誘發(fā)AS的發(fā)生，已成為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。IL-1白介素-1IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的重要細(xì)胞因子和多肽調(diào)節(jié)因子。IL-1因子由IL-1、IL-1、IL-1Ra組成。IL-1為主要由單核和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的24前炎癥免疫反響誘導(dǎo)劑，IL-1前

3、體無活性，經(jīng)caspase-1 、蛋白酶-3、彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、顆粒酶等激活后可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和血小板功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。擴(kuò)張血管，參與脂蛋白代謝，增加血管通透性。IL-1的表達(dá)那么更廣泛，IL-1前體即有活性，能迅速引起一系列炎癥因子和趨化因子的級(jí)聯(lián)反響，在炎癥早期發(fā)揮作用。IL-1Ra為內(nèi)源性拮抗劑，可抑制IL-1、IL-1因子的促炎性作用。生理狀態(tài)下，兩種作用處于平衡狀態(tài)。但在病理狀態(tài)下其平衡被破壞，是促內(nèi)皮損傷占優(yōu)勢(shì)，IL-1還可通過延遲中性粒細(xì)胞凋亡促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷。IL-1和IL-1是與AS形成有關(guān)的的強(qiáng)力促炎細(xì)胞因子。29IL-2(白介素-2IL-2又名T

4、細(xì)胞生長(zhǎng)因子，主要有活化的CD4+細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物活性的細(xì)胞因子，是所有T細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)因子，并可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖，故為調(diào)控免疫應(yīng)答及炎癥反響的重要因子30。IL-2在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)中處重要地位，故鑒定IL-2系統(tǒng)的活性與心血管疾病的關(guān)系，對(duì)進(jìn)一步解釋炎癥性心臟病的發(fā)生機(jī)理，及指導(dǎo)治療和預(yù)后判斷均有意義。IL-6白介素-6IL- 6主要是有巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白。且它的產(chǎn)生可被IL- 1、IFN-、TNF-和感染所調(diào)節(jié)。IL-6促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣化形成的機(jī)制大致如下：IL-6介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附增加促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定性,削弱內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性一

5、氧化氮的能力，削弱斑塊處的纖維帽,加速斑塊裂隙,最終導(dǎo)致斑塊破裂、血栓形成；另外IL-6誘導(dǎo)血管緊張素產(chǎn)生,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。 IL -6 還能增加肝臟纖維蛋白原的釋放, 發(fā)揮促凝的作用。誘導(dǎo)肝臟合成 CRP 增加。這些生物特性共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。 曾有研究20證實(shí)，對(duì)經(jīng)冠脈造影明確冠心病的患者,測(cè)其血 IL-6，發(fā)現(xiàn) IL-6 為冠心病危險(xiǎn)因素。冠狀動(dòng)脈病變程度越嚴(yán)重，IL-6表達(dá)越高21。國(guó)內(nèi)有關(guān)臨床研究22也顯示，IL-6水平與Gensini積分呈正相關(guān)，即與冠狀動(dòng)脈狹窄程度具有良好的相關(guān)性。因此檢測(cè)IL-6的表達(dá)水平，可能有助于判斷患者病情的變化和預(yù)后。IL-10白介素10

6、IL-10是抗炎細(xì)胞因子，具有抗AS形成的作用。由Th2細(xì)胞，Th0細(xì)胞，Th1細(xì)胞和單核-吞噬細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-10可通過多種途徑抗AS形成。機(jī)制如下：抑制炎癥介質(zhì)，IL-10在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后抑制促炎細(xì)胞因子，下調(diào)單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，和平滑肌細(xì)胞等把細(xì)胞的炎性激活，從而抑制單核/巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞表達(dá)TNF-，IL-1，IL-6，IL-18等炎癥介質(zhì)。IL-10可下調(diào)粘附分子的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞附壁，使泡沫細(xì)胞生成減少而發(fā)揮抗AS作用。IL-10可抑制組織因子TF的表達(dá)，防止血栓形成抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMPS的合成，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1TMP-1的生成。MMPS具有降解細(xì)胞外基質(zhì)

7、，使斑塊的纖維帽變薄、促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定的作用。IL-10抑制MMPS合成，促進(jìn)TMP-1的生成，從而調(diào)節(jié)MMPS/TMP-1的平衡，起到穩(wěn)定斑塊的作用。影響細(xì)胞凋亡和增殖。AS斑塊中存在凋亡，其中氧化LDL，NO和一些促炎細(xì)胞因子是凋亡誘導(dǎo)劑。IL-10通過影響氧化LDL的血管壁沉積和促炎細(xì)胞因子表達(dá)并下調(diào)誘生型一氧化氮合成酶NOS，減少NO形成而抑制細(xì)胞凋亡。IL-10可抑制由堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和TNF-誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖。影響血清膽固醇代謝。除了上述免疫和抗炎作用外，IL-10還通過影響膽固醇代謝發(fā)揮抗AS作用。IL-10作為一種抗炎細(xì)胞因子，通過多種途徑發(fā)揮抗AS作用。目前

8、已有研究證實(shí)IL-10與促炎因子一定水平上的平衡，有助于AS斑塊的穩(wěn)定。那么外源性補(bǔ)充IL-10，保持IL-10與促炎因子之間適當(dāng)?shù)钠胶?，可為防治AS開辟一條新的途徑。IL-18(白介素-18IL-18是一種具有多向性效應(yīng)的促炎因子。人的IL-18主要由巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生。 以往研究中人類血管動(dòng)脈粥樣斑塊中存在IL-18 及其受體的表達(dá) ，而正常血管那么無相應(yīng)表達(dá)。IL-18可強(qiáng)烈誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞生成IFN-19。通過INF-介導(dǎo)致AS。IFN-有抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng);促進(jìn)IL-12的活性,合成更多的IFN-；促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活性，進(jìn)一步激活炎癥系統(tǒng),形成

9、“瀑布效應(yīng)；合成和分泌基質(zhì)金屬蛋白酶；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞間黏附分子，促進(jìn)血管和細(xì)胞、細(xì)胞和細(xì)胞之間的黏附。IFN-還能夠增加T細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞遷移至內(nèi)皮下，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。IL-18還可直接激活單核-巨噬細(xì)胞促進(jìn)分泌金屬蛋白酶metalloprotease，MMP，在斑塊破裂中起重要作用。IL-18能誘導(dǎo)中膜平滑肌細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CXCL-16，從而使中膜平滑肌細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白增加。有研究證明敲除小鼠的IL-18可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程15。Blan-kenberg 等17研究發(fā)現(xiàn)血漿 IL-18 水平與 CHD 的發(fā)病率呈正相關(guān)。因此檢測(cè)IL-18的

10、表達(dá)水平，可能有助于判斷患者病情的變化和預(yù)后。VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子vascular endothelial growth fator,簡(jiǎn)稱VEGF,是由多種腫瘤細(xì)胞，傷口中角質(zhì)細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的。早期也稱作血管通透因子vascular permeability factor,簡(jiǎn)稱VPF,是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。VEGF是高度保守的同源二聚體糖蛋白。二條分子量各位24KDa的單鏈以二硫鍵組成二聚體。VEGF分解的單體無活性，去除N2糖基對(duì)生物效應(yīng)無影響，但可能在細(xì)胞分泌中起作用。由于mRNA不同的剪切方式，產(chǎn)生出分別VEGF121 VEGF145 V

11、EGF165 VEGF185 VEGF206等至少5種蛋白質(zhì)，其中 VEGF121 VEGF145 VEGF165是分泌性可溶性蛋白，能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性。VEGF通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的受體，VEGFR通過自身二聚化而被激活，今兒激活PI3K是其磷酸化，p-PI13K可進(jìn)一步使絲氨酸-蘇氨酸激酶Akt活化。磷酸化的Akt可激活eNOS，促進(jìn)L-精氨酸生物轉(zhuǎn)變?yōu)楣习彼?，促進(jìn)NO的生物合成。而NO除作為血管擴(kuò)張因子外，在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡以及遷移等方面具有重要作用，同時(shí)也是血管新生所必需的調(diào)節(jié)因子。研究說明當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞處于缺氧環(huán)境是，細(xì)胞內(nèi)VEG

12、F明顯增加，炎癥因子也可一定程度地促進(jìn)VEGF在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。在TNF-損傷狀態(tài)下，VEGF表達(dá)增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖速度增加，加快AS斑塊形成，使AS斑塊不穩(wěn)定性增加。VEGF可誘導(dǎo)單核細(xì)胞的活化、遷移及多種細(xì)胞因子、炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)膜損傷。VEGF受體盡在血管內(nèi)皮細(xì)胞外表存在，能增加血管通透性，有利于血管的形成，對(duì)于冠心病患者病情的開展具有極大的促進(jìn)作用。31。因此檢測(cè)VEGF的表達(dá)水平，可能有助于判斷患者病情的變化和預(yù)后。TNFTNF主要由活化的巨噬細(xì)胞分泌，是具有多種功能的炎性細(xì)胞因子,是炎癥、免疫反響的重要遞質(zhì),并與疾病的活動(dòng)性有關(guān)。TNF-通過加強(qiáng)血纖維蛋白酶原

13、抑制物-1 的作用及抑制抗凝血蛋白-C 來促進(jìn)血栓前期形成27。高表達(dá)的TNF可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能障礙，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮素ET及血栓素的表達(dá)，促進(jìn)血管收縮，同時(shí)可通過促進(jìn)c-fos和c-myc原癌基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)，使VSMC增值，血管壁增厚，管腔狹窄。TNF損傷狀態(tài)下，VEGF代償性表達(dá)增加，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增值，加快AS斑塊形成。TNF可誘導(dǎo) IL-6、IL-8、IL-10、IL-2、IL-12、CP 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，反過來這些炎性因子又參與冠心病的產(chǎn)生和開展過程。有研究示CHD 患者血清 TNF-水平明顯高于正常人，而且隨病情的加重而升高，尤其在AMI患者

14、中升高最為顯著，說明 TNF-水平的上下可以反映冠脈病變程度。因此檢測(cè)TNF的表達(dá)水平，可能有助于判斷患者病情的變化和預(yù)后，更為治療提供新的靶點(diǎn)。C反響蛋白 C反響蛋白C-reactiveprotein，CRP是一種主要由肝臟合成的急性時(shí)項(xiàng)蛋白，與炎性反響有密切關(guān)系。安康人血清中的CRP 水平較低，但在出現(xiàn)急性炎癥反響時(shí)，CRP 就會(huì)表現(xiàn)出異常升高的趨勢(shì)，炎癥消失后即迅速下降。CRP具有多種生物學(xué)特性，目前大量研究認(rèn)為CRP可促進(jìn)AS的形成和開展，其機(jī)制大致如下。CRP可直接參與局部或全身的炎癥反響，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷9。炎癥因子之間會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用如，IL-1，IL-6，TNF-，糖皮質(zhì)激素，補(bǔ)體激活產(chǎn)物等可協(xié)同促進(jìn)CRP的基因表達(dá)的上調(diào)10。CRP可通過下調(diào)NOS在內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄水平，使NO的合成減少；使粘附分子ICAM-1和VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)增加，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吸收膽固醇；促進(jìn)NF-kB表達(dá)，調(diào)控單核細(xì)胞產(chǎn)生組織因子和炎癥前細(xì)胞因子；刺激血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖、移行、新內(nèi)膜形成和活性氧的產(chǎn)生；CRP還可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，在早期AS損害處固定有膜攻擊復(fù)合物。等5研究結(jié)果說明，水平與評(píng)分呈正相關(guān)