從國(guó)際指南變更看腸癌輔助化療的爭(zhēng)議與共識(shí)(專家片)20141226

1、P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考GLOBOCAN 201230733938543950155122124628232838643301002003004005006002012（預(yù)測(cè)）2015（預(yù)測(cè)）2020年 （預(yù)測(cè)）2025年 （預(yù)測(cè)）2030年 （預(yù)測(cè)）2035年惡性腫瘤新發(fā)病例死亡人數(shù)萬人http:/globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病與死亡（2010）排名發(fā)病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌結(jié)直腸癌結(jié)直腸

2、癌5肝癌食管癌鄉(xiāng)村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌結(jié)直腸癌Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考全球結(jié)直腸癌發(fā)病率狀況結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率與日俱增，已接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平2012年我國(guó)新發(fā)病例約25萬GLOBOCAN 2012男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（每10萬人）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考全球結(jié)直腸癌死亡率下降但我國(guó)仍存在上升趨勢(shì)1. GLOBOCAN 2012; 2. 2006年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2011; 23(1): 3-9；2007年： W Chen, et al. C

3、hin J Cancer Res 2012; 24(1): 1-8；2008年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(3):171180；2009年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2013: 25; 10-21；2010年: W Chen, et al. Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.3. Bosetti C, et al. Ann Oncol 2013; 24(10):2657-2671.發(fā)達(dá)國(guó)家死亡率的下降可能得益于3：早期篩查和診斷率的提高化療藥物和放療技術(shù)的進(jìn)步疾病管理水平的

4、提高男性結(jié)直腸癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（每10萬人）01234567891020062007200820092010中國(guó)近中國(guó)近幾幾年結(jié)直腸癌的年齡標(biāo)年結(jié)直腸癌的年齡標(biāo)化死亡率有上升趨勢(shì)化死亡率有上升趨勢(shì)2發(fā)達(dá)國(guó)家1中國(guó)2僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考NCCN推出結(jié)直腸篩查指南以早期診治腫瘤達(dá)到降低死亡率的目的結(jié)直腸癌通常為散發(fā)，但也常見家族性癌癥綜合征。遺傳易感性CRC包括明確定義的遺傳綜合征如Lynch綜合征（也稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，或HNPCC），家族性腺瘤性息肉?。‵AP），還有MutY人類同源物（MUTYH）相關(guān)性息肉（MAP）等。通過早期診斷和預(yù)防性息肉切除術(shù)可以降低CRC死亡率。CR

5、C篩查的目的是在可治愈的階段早期發(fā)現(xiàn)癌癥以及切除腺瘤性息肉。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估NCCN臨床實(shí)踐結(jié)直腸癌篩查指南 2014 V1中等風(fēng)險(xiǎn) 年齡50歲 無腺瘤或無蒂鋸齒息肉（SSP）或CRC病史 無炎性腸病病史 無CRC家族史風(fēng)險(xiǎn)增加 個(gè)人史 腺瘤或SSP CRC 炎性腸病（潰瘍性大腸炎，克羅恩?。?陽性家族史高風(fēng)險(xiǎn)綜合征 Lynch綜合征 息肉綜合征 Cowden綜合征 Li-Fraumeni綜合征僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考高危結(jié)直腸癌綜合征篩查流程需進(jìn)一步評(píng)估高危綜合征的標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/遺傳咨詢高危綜合征符合Bethesda指南的個(gè)人或來自符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)家庭的個(gè)人

6、或同一個(gè)人患有10個(gè)腺瘤或一個(gè)人患多個(gè)消化道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉或鋸齒狀息肉綜合征或來自已知有結(jié)直腸癌高位綜合征的家庭的個(gè)體，不管是否存在突變或患硬纖維瘤的個(gè)人詳細(xì)家族史詳細(xì)的醫(yī)療和手術(shù)史定向檢測(cè)相關(guān)癥狀心理評(píng)估和支持風(fēng)險(xiǎn)咨詢支持教育討論遺傳檢測(cè)知情同意書Lynch綜合征標(biāo)準(zhǔn)FAP減弱FAPMAPPeutz-Jeghers s綜合征幼年性息肉綜合征（JPS）鋸齒狀息肉綜合征（SPS）沒有癥狀，但家族高風(fēng)險(xiǎn)見NCCN結(jié)直腸癌篩查指南NCCN臨床實(shí)踐指南基因/家族高危評(píng)估：結(jié)直腸癌 2014 V2僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考結(jié)腸癌輔助化療的發(fā)展推動(dòng)結(jié)腸癌治療的進(jìn)步5-FU/LV 優(yōu)于5-FU/lev，Lev不

7、是必須5-FU/LV：6 個(gè)月不劣于12 個(gè)月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似 1960 1990 1998 2001 2002 開始探索腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用輔助化療進(jìn)入5-FU時(shí)代術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4輔助化療進(jìn)入后5-FU時(shí)代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益51. N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8.2. British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.3. J

8、 Clin Oncol. 1998; 16(1): 295-300.4. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.5. N Engl J Med 2001;345:1091-7.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考結(jié)腸癌輔助化療臨床路徑（NCCN）根治性切除后的結(jié)腸癌*復(fù)發(fā)的高危因素包括： 組織學(xué)低分化（除外MSI-H樣腫瘤），淋巴管/血管侵犯，腸梗阻，送檢淋巴結(jié)12枚，神經(jīng)侵犯，局限腸穿孔，或切緣接近、不確定或陽性。II期III期T1-3, N1-2, M0or T4, N1-2, M0T3N0M0無高危因素T3N0M

9、0復(fù)發(fā)高危*T4N0M0檢測(cè)MMR檢測(cè)MMR聯(lián)合#：FOLFOX或CapeOx聯(lián)合#：FLOX標(biāo)準(zhǔn)輔助療程：6個(gè)月單藥：卡培他濱或5-FU/LV1類優(yōu)選其他（1類）其他（2A類）可考慮單藥方案MSI-H無需化療僅觀察MSSMSS可考慮下列方案或僅觀察#加用奧沙利鉑在II期患者及70歲患者中未能證實(shí)額外獲益僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng) UICC / AJCC TNM分類法（2010年第七版）T分期Tx原發(fā)腫瘤無法評(píng)價(jià)T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1腫瘤侵犯黏膜下層T2腫瘤侵犯固有肌層T3腫瘤穿透固有肌層達(dá)漿膜下，或侵犯無腹膜

10、覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a腫瘤穿透腹膜臟層T4b 腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu) N分期Nx區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)價(jià)N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a 有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b 有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c 漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a 4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b 7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期M分期Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評(píng)價(jià)M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

11、局限于單個(gè)器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于一個(gè)以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移TNM分期期別TNM0TisN0M0T1N0M0 T2N0M0AT3N0M0BT4aN0M0CT4bN0M0AT1-T2N1/N1cM0 T1N2aM0BT3-T4aN1/N1cM0 T2-T3N2aM0 T1-T2N2bM0CT4aN2aM0 T3-T4aN2bM0 T4bN1-N2M0A任何T任何NM1aB任何T任何NM1bNCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方

12、案）期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇內(nèi)容僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考期腸癌輔助化療的指南變更III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考期結(jié)腸癌輔助化療的探討爭(zhēng)議&共識(shí)期結(jié)腸癌輔助化療有獲益嗎期結(jié)腸癌輔助化療加奧沙利鉑有獲益嗎期結(jié)腸癌輔助化療有那些預(yù)測(cè)因素僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考NCCN指南對(duì)期結(jié)腸癌輔助化療的演變中低危患者：臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類奧沙利鉑中低?；颊撸嚎紤]治療選擇氟尿嘧啶類奧沙利鉑方案(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類奧沙利鉑或臨床研究/觀察，

13、2A類證據(jù)中低危患者：考慮治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎(chǔ)上加入奧沙利鉑，并未為II期結(jié)腸癌帶來額外的生存獲益2005年2006年2009年2013開始至今僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ACCENT 20,898 患者匯集分析設(shè)計(jì)2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）數(shù)

14、據(jù)庫發(fā)表了一項(xiàng)大型匯集分析，綜合了1978-1999年期間全球18個(gè)試驗(yàn)，共計(jì)20,898例患者；其中9個(gè)研究對(duì)比了單純手術(shù)與FU為基礎(chǔ)的輔助化療，其他研究對(duì)比了不同的FU/LV方案。Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877. 僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考12345067801.00.8123450678ACCENT 20,898 患者匯集分析顯示：輔助化療可以提高II期結(jié)直腸癌患者的總生存 II期III期隨訪 (年)僅手術(shù)： 66.8%手術(shù) + FU為基礎(chǔ)的化療：72.2%僅手術(shù)：42.7%手術(shù) + FU為基礎(chǔ)的化療： 53.0%=5.4%p=0

15、.026=10.3%p0.00018年OS8年OSSargent et al. JCO 2009; 27: 872-877. 01.00.8僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考Andr et al. JCO 2009； 27: 3109-162009年MOSAIC試驗(yàn)5年DFS亞組分析顯示僅高危II期患者有從FOLFOX方案獲益的趨勢(shì)83.7%82.3%79.9%74.6%707274767880828486II期高危II期FOLFOX4LV5FU25年DFSHR=0.84; 95% CI, 0.62-1.14 HR=0.72; 95% CI, 0.50 -1.0

16、228%NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸癌患者在輔助化療的推薦一項(xiàng)大型國(guó)際性III期臨床研究，納入II/III期結(jié)腸癌，已手術(shù)完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要終點(diǎn)為DFS。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2012年MOSAIC 試驗(yàn)公布最終結(jié)果：II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand, et al. JCO 2012;42:564585.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危期的生存結(jié)果NCCN指南對(duì)期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標(biāo)記警示性文字

17、一項(xiàng)大型國(guó)際性III期臨床研究，納入II/III期結(jié)腸癌，已手術(shù)完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要終點(diǎn)為DFS。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO指南推薦與NCCN不盡相同Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.II期患者不推薦常規(guī)使用術(shù)后輔助化療在伴有至少一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)因素*的II期患者中，可以考慮進(jìn)行輔助化療（IIB）*復(fù)發(fā)的高危因素包括： ，送檢淋巴結(jié)12枚，組織學(xué)低分化，淋巴管/血管侵犯，腫瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考期輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估MMR（DNA錯(cuò)配修復(fù)基因）檢測(cè)2010年：如果

18、考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測(cè)。具有MSI-H的II期患者可能預(yù)后比較好，不會(huì)從5-FU的輔助化療中獲益2013年：50歲及所有的II期的結(jié)腸癌患者均應(yīng)考慮檢測(cè)MMR2015年：大腸癌患者確診時(shí)年齡70歲或年齡70歲但符合 Bethesda 指南的患者應(yīng)考慮Lynch綜合征腫瘤篩查（即IHC或MSI）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM. 2003;349:247-57MSI （微衛(wèi)星不穩(wěn)定） ：5-FU無獲益MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考

19、MMR可以預(yù)測(cè)FU為基礎(chǔ)輔助化療的療效經(jīng)治的(N=512)未治的 (N=515)MMR缺失(dMMR)是未經(jīng)治結(jié)腸癌預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)dMMR II期(N=102)pMMR II期 (N=428)MMR缺失(dMMR) II期腸癌患者接受輔助化療不能獲益，反而更差Daniel J, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3219-3226.研究納入5項(xiàng)已完成的隨機(jī)臨床研究（FFCD 8802；NCCTG 78-78-52；NCCTG 87-46-51；INT 0035；GIVIO）的II/III期結(jié)腸癌患者457人，測(cè)定MSI含量或免疫組化法測(cè)定MMR蛋白。研究目的是探討

20、MMR狀態(tài)是否可作為II/III期結(jié)腸癌患者輔助化療獲益的預(yù)測(cè)因子。HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO指南：MMR的療效預(yù)測(cè)價(jià)值不明在做治療決策時(shí)，MSI / MMR狀態(tài)僅有預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值。Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考小結(jié)：II期腸癌患者輔助化療需要更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因素更偏向在MMR狀況指導(dǎo)下的FU類單藥dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭(zhēng)議，尚無數(shù)據(jù)在II期腸癌患者中聯(lián)合輔助化療的推薦力度在不斷下降MMR測(cè)定在II期腸癌患者輔助化療選

21、擇中的作用得到重視僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他濱氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級(jí)別的變更2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類2010年至今 保留RoswellPark 刪除Mayo方案 增加持續(xù)輸注雙周方案 (de Gramont)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考卡培他濱單藥

22、在輔助化療推薦描述的變更2011年及以前：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有數(shù)據(jù)的外推2012年至今：基于X-ACT最終結(jié)果，刪除以上表述 僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考氟尿嘧啶單藥之間的比較DFSDFS: OSOSGERCOR研究：持續(xù)靜脈輸注 vs 靜脈推注 5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效Andr et al, J Clin Oncol 2007; 25: 3732-3738.Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097X-ACT研究：卡培他濱 vs. 5FU/LV卡培他濱療效非劣效于5-FU/LVDFSDFS: OSOS一項(xiàng)國(guó)

23、際多中心，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點(diǎn)是DFS。一項(xiàng)22因子，隨機(jī)對(duì)照研究，1996年9月至1999年11月納入905名II/III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受LV5FU2（每月兩次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周輔助化療。研究主要終點(diǎn)是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考X-ACT 多元分析: X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu)Twelves et al. Ann On

24、col 2012; 23: 119097.變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性 vs. 男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結(jié)（PN1 vs. PN0, PN2, PNx）0.621（0.536-0.718）0.00010.577（0.489-0.689）0.0001基線CEA（低于 vs. 高于正常上限）0.426（0.345-0.525）0.00010.401（0.320-0.503）0.0

25、001手術(shù)至隨機(jī)時(shí)間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱 vs. 5-FU/LV）0.849（0.739-0.976） 0.02120.826（0.705-0.971）0.0203僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考X-ACT安全數(shù)據(jù)分析卡培他濱單藥不良事件控制更優(yōu)Annals of Oncology 2003; 14: 17351743.010203040506070腹瀉惡心/嘔吐口腔炎手足綜合征疲勞/乏力脫發(fā)腹痛嗜睡厭食高膽紅素血癥淋巴細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少白細(xì)胞減少卡培他濱（n=993）5-FU/LV（n=974）*

26、p0.001*3-4級(jí)全級(jí)別發(fā)生率（%）一項(xiàng)國(guó)際多中心，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點(diǎn)是DFS。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考55.5%66.3%61.3%73.8%505560657075DFSOS無HFSHFS（1-3級(jí)）X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關(guān)5.8%7.5%Twelves et al. Ann Oncol 2012; 23: 119097卡培他濱 出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結(jié)局

27、未出現(xiàn)HFS者生存情況與FU/LV相當(dāng)FU/LV HFS與生存結(jié)局無關(guān)5年生存率（%）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO指南卡培他濱作為優(yōu)選單藥靜脈輸注和口服5-FU相較于推注應(yīng)作為優(yōu)選口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選在特殊情況下，卡培他濱與5-FU/LV輸注可相互替換。卡培他濱療效確切，毒性可控，花費(fèi)可能更少Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考l主要研究終點(diǎn): DFS 優(yōu)效性l次要終點(diǎn): 安全性, OSl化療均為期24周含奧沙利鉑方案的研究推動(dòng)III期腸

28、癌輔助化療的變革FOLFOX4LV5FU2 /例結(jié)腸癌N=2246R0切除術(shù)后FLOX5-FU/LV(Roswell Park) /例結(jié)腸癌N=2492R0切除術(shù)后1.Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116.2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009MOSAIC MOSAIC 1 1NSABP C-07 NSABP C-07 2 2XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)例結(jié)腸癌N=1886R0切除術(shù)后XELOXA XELOXA 3 3僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)

29、人士參考奧沙利鉑聯(lián)合方案在III期結(jié)腸癌輔助化療推薦的演變推薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù)，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，僅保留mFOLFOX6推薦 FOLFOX 1類優(yōu)選，F(xiàn)LOX 1類證據(jù)，首次推薦CapeOX為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案：2A類首次推薦CapeOX為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案CapeOX上升為1類推薦; FOLFOX仍然是1類優(yōu)選更改輔助化療方案推薦級(jí)別: FOLFOX/CapeOX: 同為1類且優(yōu)選; FLOX：1類含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)2006年2010年2011年2012年2013年開始至今僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考NEJM

30、2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07J Clin Oncol 2009MOSAICMOSAICNSABP C-07NSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO 08J Clin Oncol 2011DFS獲益使FOLFOX/FLOX成為指南一類推薦DFS1.000123456時(shí)間（年）DFS1.00時(shí)間（年）024681. Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-31162. Greg Y , et al

31、. J Clin Oncol 2011; 29: 3768-3774. 僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX上升為NCCN指南一類優(yōu)選推薦方案1. Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-31162. Greg Y , et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3768-3774. OS1.00012345678時(shí)間（年）OS1.00時(shí)間（年）02468MOSAICMOSA

32、IC1 1NSABP NSABP C-07C-072 2僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考年XELOX 5-FU/LV 3-年DFS70.9% 68.4%66.5% 62.3%4-年DFS5-年DFS59.8%66.1%HR=0.80 (95% CI: 0.690.93)p=0.00451.00.00.801234565Y DFS5Y DFS5Y OS5Y OSITT 人群1.00.00.80123456年HR=0.87 (95% CI: 0.721.05)p=0.1486 5年OS改善: 3.4%XELOX 5-FU/LV 77.6%74.2

33、%XELOXA研究不斷更新的DFS陽性數(shù)據(jù)使CapOx得到從無2A1類的推薦Haller et al. JCO 2011; 29: 14651471.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ITT 人群ASCO MEETING ABSTRACTS 2012: 388.研究時(shí)間（月）1.00.0生存率0 12 24 36 48 60 72 84隨訪時(shí)間：中位7年 / 最短 6.6年XELOXA研究7年OS獲得陽性結(jié)果CapOx上升為指南推薦的一類優(yōu)選方案XELOX5FU/LVHR 0.80 (95% CI 0.690.93)p=0.0

34、0387 7Y DFSY DFS7 7Y OSY OS1.00.0Survival0 12 24 36 48 60 72 8475%XELOX5FU/LVHR 0.83 (95% CI 0.700.99)p=0.03675-FU/LV XELOX 死亡比率30%26%結(jié)腸癌致死比率26%20%其他癌癥致死比率0.7%0.7%治療相關(guān)死亡比率0.6%0.6%非相關(guān)死亡比率3%4% 6%研究時(shí)間（月）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考*交叉比較未報(bào)道Schmoll et al. J Clin Oncol 2007; 25:102-

35、109.3種含奧沙利鉑方案安全性比較CapOx更有優(yōu)勢(shì)051015202530354045腹瀉口腔炎惡心嘔吐神經(jīng)病變HFS中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少XELOX（n=938）FOLFOX4（n=1108）FLOX（n=1200）3/4級(jí)不良事件*研究間交叉比較發(fā)生率（%）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考Saltz et al. JCO 2007Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009NR = 未報(bào)道NCCN指南: 不推薦伊立替康用于術(shù)后輔助治療伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦試驗(yàn)DFSHRDFS

36、 (%)pOSHROS (%) pCALGB 89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO指南對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦與NCCN類似奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類的雙藥方案為優(yōu)選FOLFOX4和XELOX優(yōu)于FLOX口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，很多患者可能將其作為優(yōu)選伊立替康聯(lián)合5-FU無證據(jù)支持Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考III期腸

37、癌輔助化療方案小結(jié)卡培他濱單藥生存獲益更優(yōu)，毒性事件可控，是指南推薦的輔助化療單藥之一。含奧沙利鉑的FOLFOX和XELOX方案因OS顯著延長(zhǎng)，均被NCCN指南作為1類優(yōu)選推薦，其中XELOX在安全性上更具優(yōu)勢(shì)。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考自2005年至今，6個(gè)月輔助化療一直是NCCN指南推薦的III期結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)方案III期結(jié)腸癌患者，在初始手術(shù)后推薦接受6個(gè)月的輔助化療僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考1998年NCCTG和NCI的大型研究奠定腸癌6個(gè)月輔助化療的基礎(chǔ)1. Ai Zheng. 2009; 28(7): 743-8; 2. Michael J, et al. J Clin Oncol 199

38、8; 16: 295-300. 123450010060402080生存（%）隨機(jī)后時(shí)間（月）1998年以前：腸癌術(shù)后輔助化療的持續(xù)時(shí)間為 1 年1；1998年：NCCTG 和 NCI 兩大組織評(píng)估了術(shù)后 6 個(gè)月和 12 個(gè)月輔助化療時(shí)間的有效性 ， 結(jié)果顯示 12 個(gè)月的輔助化療并不優(yōu)于6 個(gè)月（左圖）2一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，研究有2個(gè)目的，一是評(píng)估高危結(jié)腸癌患者5-FU聯(lián)合左旋咪唑和葉酸術(shù)后輔助化療的療效，二為對(duì)比6個(gè)月化療和12個(gè)月化療的療效。n=891。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考基于3項(xiàng)大型研究結(jié)果6個(gè)月輔助化療成為III期腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案1研究研究方案(6個(gè)月

39、)5年DFS5年OSMOSAIC2n=1123FOLFOX4（12個(gè)周期）vs. 5FU/LV66.4% vs. 58.9%p=0.00572.9% vs. 68.7%p=0.023NSABPC-073n=2049FLOX（3個(gè)周期）vs. 5FU/LV64.4 % vs. 57.8 %p70歲) 5-FU+Lev/LV vs 單純手術(shù)年齡年齡7070歲歲年齡年齡7070歲歲無復(fù)發(fā)生存率（%）無復(fù)發(fā)生存率（%）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2012年一項(xiàng)回顧性分析探討75歲以上老年人輔助化療獲益情況一項(xiàng)回顧性研究數(shù)據(jù)來自4個(gè)主要數(shù)據(jù)庫（SEER醫(yī)保，NYSCR，NCCN預(yù)后數(shù)

40、據(jù)庫，CanCORS）共有20042007年的5489例確診患者納入分析調(diào)查目的是評(píng)估輔助化療對(duì)75歲以上確診的III期結(jié)腸癌患者的作用，并對(duì)奧沙利鉑亞組與非奧沙利鉑亞組進(jìn)行了比較Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫病例： the SEER program cancer registry (SEER-Medicare) the New York State Cancer Registry(NYSCR) the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Outcomes Database

41、 the Cancer Care Outcomes Research & Surveillance Consortium(CanCORS)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考75歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34SEER：配對(duì)OSn=4226NYSCR：配對(duì)OSn=998NCCN：未配對(duì)OSn=144術(shù)后時(shí)間（月），+30天HR 95%CI 0.84 0.69-1.04HR 95%CI 0.82 0.51-1.33HR 95%CI 1.25 0.43-3.68SEER：醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫 NYSCR：紐約州癌癥登

42、記 NCCN：美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考MOSAIC最終結(jié)果：70歲者奧沙利鉑無生存獲益 Tournigand, et al. JCO 2012;42:564569.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.7178.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.08975.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2013年ACCENT數(shù)據(jù)庫分析含奧鉑聯(lián)合方案在70歲患者中療效顯著降低J Clin Oncol 2013; 31: 2600-2606.DFSOS對(duì)照組為5-FU iv，HR1為試驗(yàn)組更優(yōu)一項(xiàng)ACCENT協(xié)作組對(duì)結(jié)腸癌

43、III期輔助化療臨床研究患者個(gè)體數(shù)據(jù)做的分析。共納入7個(gè)研究14,528名II/III期結(jié)腸癌患者，其中11,953人70歲，2,575人70歲。研究目的是探討年齡對(duì)聯(lián)合方案和口服氟尿嘧啶輔助方案的影響。此處為6,539名使用奧沙利鉑聯(lián)合方案的患者數(shù)據(jù)。研究顯示，含奧沙利鉑聯(lián)合方案較5-FU/LV在70歲患者中，DFS在3-6年間均顯著獲益，OS呈現(xiàn)時(shí)間越長(zhǎng)獲益越多的趨勢(shì)。而在70歲的患者中，DFS及OS在3-6年間均無顯著獲益：DFS的HR越來越接近1，而OS的HR均1僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考NCCN指南腳標(biāo)警示奧沙利鉑老年III期中的應(yīng)用70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎(chǔ)上增加奧沙利

44、鉑，其生存獲益尚未證實(shí)。（注：僅申明是在5-FU/LV的基礎(chǔ)上而非所有氟尿嘧啶） NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2015僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO同樣對(duì)老年人使用奧沙利鉑聯(lián)合方案持謹(jǐn)慎態(tài)度Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.70歲以上老年人：化療安全性與較年輕患者類似輔助化療療效與普通人群類似研究結(jié)果證實(shí)老年人無法從含奧沙利鉑聯(lián)合方案中獲益僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2012年ASCO討論認(rèn)為：老年患者推薦單藥輔助化療更合適 70歲III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他濱單藥(卡培他濱10

45、00-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復(fù))僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考靜脈輸注5-FU和卡培他濱是國(guó)際指南推薦的結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療單藥1. NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2015； 2. Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ACCENT數(shù)據(jù)庫分析：口服氟尿嘧啶在不同年齡段患者中的療效無顯著差異J Clin Oncol 2013; 31: 2600-2606.對(duì)照組為5-FU iv，HR1為試驗(yàn)組更優(yōu)一項(xiàng)ACCENT協(xié)作組對(duì)結(jié)腸癌III期輔助化療臨床研究患者個(gè)體數(shù)據(jù)做的分析。

46、共納入7個(gè)研究14,528名II/III期結(jié)腸癌患者，其中11,953人70歲，2,575人70歲。研究目的是探討年齡對(duì)聯(lián)合方案和口服氟尿嘧啶輔助方案的影響。此處為3,540名使用口服氟尿嘧啶方案的患者數(shù)據(jù)。DFSOSTTR6個(gè)月死亡率（%）試驗(yàn)組 vs. 對(duì)照組年齡70歲（n=2,783）0.91（0.80-1.02）0.90（0.79-1.03）0.90（0.80-1.02）0.98 vs. 1.25p=0.5年齡70歲（n=757）1.14（0.92-1.41）1.13（0.90-1.14）1.20（0.93-1.54）2.24 vs. 3.00p=0.570歲 vs. 70歲0.130

47、.160.09僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考X-ACT研究老年人分析卡培他濱在老年患者中有生存獲益更優(yōu)的趨勢(shì)Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097Age5Y DFS5Y OSCap.5-FUCap.5-FU40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考卡培他濱的個(gè)體化劑量方案輔助化療在老年結(jié)腸癌患者中有效可行Annals of Oncol

48、ogy 2012; 23: 911918.DFSRFSOS一項(xiàng)前瞻性研究，納入82名70歲的患者接受卡培他濱單藥輔助化療，起始劑量為2000mg/m2/d，第二個(gè)周期開始如果患者不良事件1級(jí)劑量增加至2500mg/m2/d,2級(jí)維持不變，3級(jí)降至1500mg/m2/d，4級(jí)停止治療。研究目的是評(píng)估卡培他濱體化劑量調(diào)整策略在老年結(jié)腸癌輔助化療中的可行性。研究評(píng)估劑量強(qiáng)度，毒性，QoL變化。最終有67人完成了8個(gè)周期的治療75.2%56.2%79.0%60.4%75.1%70.1%本研究的3年DFS，RFS，5年OS與X-ACT結(jié)果類似，5年時(shí)有3/4的患者存活僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生

49、專業(yè)人士參考老年患者的生理變化對(duì)化療安全性造成影響 J Support Oncol 2003;1(suppl 2):1824. 老年患者生理變化對(duì)化療的影響DNA損傷修復(fù)減慢毒性時(shí)間延長(zhǎng)干細(xì)胞量及造血功能下降血細(xì)胞和黏膜細(xì)胞恢復(fù)減慢器官功能下降額外的組織損失導(dǎo)致器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)胃腸道的吸收表面積較少胃蠕動(dòng)，胃分泌減少藥物吸收減少脂肪比例增加藥物分布改變貧血更嚴(yán)重循環(huán)藥物水平提高肝細(xì)胞量減少藥物代謝減慢腎單元減少藥物排泄減慢僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考卡培他濱的腫瘤選擇性使其5-FU相關(guān)毒性，特別是骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)低Bruno R, et al. Clin Pharmacokinet

50、 2001; 40 (2): 85-104.血漿濃度（mg/L）時(shí)間（h） 研究顯示口服卡培他濱后5-FU的血漿AUC僅0.46-0.69mgh/L，遠(yuǎn)低于靜脈注射5-FU。5-FU主要集中在腫瘤組織內(nèi)，血漿中主要是毒性更低的5-FU前體藥物。 全身5-FU暴露程度低能從一定程度上解釋為什么卡培他濱口服后5-FU相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)低（特別是骨髓抑制）。單次口服卡培他濱2000mg（n=25），卡培他濱及其4種代謝物的血漿濃度迅速上升。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考X-ACT研究結(jié)果卡培他濱單藥在65歲老年人中毒性控制較好Annals of Oncology 2003; 14: 17

51、351743.010203040506070腹瀉口腔炎惡心嘔吐手足綜合征疲勞腹痛中性粒細(xì)胞減少卡培他濱（n=397）5-FU/LV（n=412）治療相關(guān)不良事件發(fā)生率（%）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考老年結(jié)腸癌患者輔助化療可以選擇卡培他濱單藥老年結(jié)腸癌患者 卡培他濱在老年患者中有生存獲益更優(yōu)的趨勢(shì) 卡培他濱個(gè)體化劑量方案在老年患者中有效可行 卡培他濱腫瘤內(nèi)選擇性激活，全身5-FU暴露程度低，5-FU相關(guān)毒性較少 卡培他濱在65歲老年患者中毒性控制更佳僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2015年初一項(xiàng)匯總分析與之前的研究得出不同的結(jié)論：老年人可以獲益于聯(lián)合方案5-FU/LVXELOX/FOLFOXDFSHR：0.7795%CI：0.62-0.95p=0.014OS5-FU/LVXELOX/FOLFOXHR：0.7895%CI：0.61-0.99p=0.045研究時(shí)間（月）一項(xiàng)匯總分析，納入NSABP C-08, XELOXA, X-ACT及AVANT研究的III期結(jié)腸癌患者（排除貝伐單抗治療患者），研究