QA基礎知識(四)生產(chǎn)現(xiàn)場管理與過程控制

1、QA基礎知識-四生產(chǎn)現(xiàn)場管理與過程控制2012年09月品質(zhì)的保證 實現(xiàn)“零缺陷” 控制不良產(chǎn)品產(chǎn)生 原材料 設備 生產(chǎn)工藝 工藝過程控制 質(zhì)量檢驗 質(zhì)量保證體系 團隊團隊合作合作 士氣強化士氣強化 自律自律 目視目視管理管理 QC小組小組 合理化建議合理化建議標準化標準化NS(良好的良好的生產(chǎn)環(huán)境維護生產(chǎn)環(huán)境維護)消消除除馬虎、浪費馬虎、浪費成本成本管理管理信息信息設備設備工人的工人的作業(yè)作業(yè)產(chǎn)品產(chǎn)品及及材料材料利潤利潤管理管理 質(zhì)量質(zhì)量及安及安全管理全管理 物流物流 管理管理GMP的硬件、軟件與人的關系GMP行為現(xiàn)場廠房設施設備文件記錄程序標準意識能力培訓面談現(xiàn)場查看查閱=+現(xiàn)場檢查的方式

2、詢問 相關人員 了解職責、GMP執(zhí)行情況 現(xiàn)場查看 生產(chǎn)現(xiàn)場（物料、標示等） 物料存放 衛(wèi)生清潔 查閱文件和記錄 相關程序規(guī)定及記錄填寫 批記錄課堂討論： 為什么在許多企業(yè)日常管理工作中，不能長期堅持不懈的執(zhí)行相關SOP？ 我們應該怎么做? 實施GMP的重點：現(xiàn)場管理 強化現(xiàn)場管理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn) 衛(wèi)生管理 潔具管理：分類、整潔 工衣清洗：按時、區(qū)分 更衣要求：標準更衣程序 生產(chǎn)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄 物料控制 狀態(tài)標識明確、信息完整 數(shù)量、帳、卡和實物一致 放行控制明確，質(zhì)量參與 特殊物料管理（不合格物料、 返回產(chǎn)品、 樣品等），規(guī)定區(qū)域、標識、隔離和記錄 儲存條件是否與物料和

3、產(chǎn)品相一致，記錄完整實施GMP的思路：現(xiàn)場管理 標識 文件、記錄標識：有效版本控制 設備狀態(tài)標識：完好運行待修停用 各種容器標識：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標識：已清潔待清潔相關生產(chǎn)區(qū)域使用情況 生產(chǎn)狀態(tài)標識：生產(chǎn)品名批號生產(chǎn)開始時間 公用系統(tǒng)各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向 計量標識：校驗合格有效期停用校驗不合格等實施GMP的思路：現(xiàn)場管理 員工培訓 SOP的熟悉程度 相關的記錄填寫（批記錄運行記錄等） 現(xiàn)場管理的目標 要求：現(xiàn)場整潔、有序 標識完整、清晰 記錄填寫完整、清晰、及時 行為符合SOP藥品制造過程控制討論：QA人員在過程控制中的作用 過程控制的目的： 為 了 確

4、保 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 滿 足 質(zhì) 量 標 準 要 求， 對 生 產(chǎn) 過 程 中 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 各 個 因 素 進 行 控 制。過程控制的基礎：工藝規(guī)程 工 藝 流 程 及 要 求； 過程控制的職責生產(chǎn)部門： 制 定 工 藝 規(guī) 范， 負 責 實 施 生 產(chǎn)、過 程 檢 驗 及 監(jiān) 控。從 技 術 角 度 對 工 藝 規(guī) 范 進 行 審 核。工程、維修部：負 責 按 要 求 為 生 產(chǎn) 提 供 適 宜 的 環(huán) 境， 負 責 測 量 設 備 校 驗 及 設 備 預 防 維修 管 理 工 作。Q A： 從 質(zhì) 量 保 證 角 度對 工 藝 規(guī) 范 進 行 審 核 并 檢 查 其實 施 情

5、 況 ，參 與 偏 差 過 程 的 處 理， 審 核 批 生 產(chǎn) 記 錄 及 相 關 記 錄， 負 責 各 類 生 產(chǎn) 文 件 的 控 制 及 批 記 錄 存 檔 工 作。Q C： 負 責 中 間 體、 半 成 品 及 成 品 的 檢 驗 工 作。生 產(chǎn) 計 劃：負 責 生 產(chǎn) 計 劃 的 制 定 及 批 生 產(chǎn) 記 錄 的 下 發(fā) 工 作。過程控制的時機與控制重點 生產(chǎn)前： 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場 檢 查。 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場 已 按 標 準 清 潔 程 序 進 行 了 清 潔， 任 何 部 位 都 不 允 許 有 與 即 將 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 無 關 的 物 料。 生 產(chǎn) 環(huán) 境 檢 查。 生 產(chǎn)

6、環(huán) 境（ 如： 溫 度、 濕 度、 潔 凈 度 等） 應 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 設 備 檢 查。 生 產(chǎn) 設 備 的 各 項 功 能 符 合 生 產(chǎn) 要 求， 生產(chǎn) 物 料 檢 查。 生 產(chǎn) 所 使 用 的 原 輔 料、 半 成 品、 包 裝 材 料 等， 其 種 類 及 數(shù) 量 應 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 生 產(chǎn) 參 數(shù) 檢 查。 直 接 影 響 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 工 藝 參 數(shù) 設 置 應 符 合 工 藝 文 件 規(guī) 定。 生產(chǎn)文件的檢查過程控制的時機與控制重點 生 產(chǎn) 期 間 應 定 期 對 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場、 環(huán) 境、 物 料、 生 產(chǎn) 設 備 及 工 藝

7、 參 數(shù) 設 置 進 行 再 確 認， 已 確 保 以 上 生 產(chǎn) 條 件 始 終 符 合 生 產(chǎn) 工 藝 要 求。 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 檢 查。 生 產(chǎn) 過 程 中 應 定 期 對 所 生 產(chǎn) 的 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 特 性 進 行 檢 查 和 監(jiān) 控。 檢 查 結 果 應 符 合 過 程 控 制 標 準 及 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 標 準， 對 于 一 些 特 殊 的 質(zhì) 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 裝 量 等） 應 采 用 XR 控 制 圖 的 形 式 對 其 波 動 情 況 進 行 監(jiān) 控， 以 確 保 工 序 始 終 處 于 穩(wěn) 定 狀 態(tài)。過程控制的時機與控制重點 生 產(chǎn) 過 程 結 束 后

8、， 應 按 標 準 清 潔 程 序 對 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場 及 設 備 及 時 進 行 清 潔， 剩 余 物 料 及 廢 棄 物 料 按 規(guī) 定 移 出 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場。 為 了 保 證 生 產(chǎn) 所 使 用 的 物 料 流 向 正 確， 生 產(chǎn) 結 束 后 應 對 所 使 用 的 原 輔 料、 中 間 體、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 裝 材 料 數(shù) 量 進 行 平 衡， 平 衡 結 果 應 符 合 規(guī) 定要 求。特殊過程的過程控制 對 于 非 固 體 制 造 、 固 體 造 粒 工 藝，滅菌等工藝 由于 封 閉 型 生 產(chǎn)， 其 中每 一 工 序 的 制 造 結 果 無

9、 法 及 時 通 過 隨 后的 檢 驗 來 確 認，只 能 等 到 整 個 制 備 過 程 結 束 后 才 能 進 行 檢 驗，故 這 些 制 造 工 藝過 程 屬 于 特 殊 過 程。 這 些 過 程 必 須 由 具 備 相 應資 格 的 操 作 者 來 完成； 控 制 整 個 制 備 工 藝 的 設 備 及計 算 機 系 統(tǒng) 必 須 經(jīng) 過 驗 證； 生 產(chǎn) 過 程 中 操 作 者 必 須 對 工 藝 參 數(shù) 進 行 監(jiān) 視 和 控 制， 以 確 保 滿 足 規(guī) 定 要 求。 過 程 打 印 數(shù) 據(jù) 應 附 在 批 記 錄 上。過程控制相關文件 工藝規(guī)程 過程控制程序 批記錄 相關監(jiān)控記錄

10、 環(huán)境 質(zhì)量檢驗過程控制異常情況的處理 偏差處理 現(xiàn)狀調(diào)查 物料隔離、標識 報告 糾正措施執(zhí)行 記錄 釋放控制 緊急程序處理 預案 培訓 執(zhí)行 記錄 釋放控制無菌制劑過程控制重點示例： 靜態(tài)規(guī)定頻次所有潔凈區(qū) 動態(tài)每班生產(chǎn)關鍵操作區(qū)域（精濾、灌裝100級區(qū)開口暴露工序附近1m內(nèi)） 沉降菌監(jiān)測沉降菌監(jiān)測靜態(tài)：分潔凈級別、規(guī)定的頻次靜態(tài)：分潔凈級別、規(guī)定的頻次動態(tài)動態(tài)：關鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域（關鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域（100100級、無菌萬級區(qū)）級、無菌萬級區(qū)）每班生產(chǎn)每班生產(chǎn)被動采樣對環(huán)境中微生物的含量敏被動采樣對環(huán)境中微生物的含量敏感性較差感性較差 定期監(jiān)測，分級分區(qū)進行定期監(jiān)測

11、，分級分區(qū)進行 人員更衣確認人員更衣確認定期監(jiān)測，特別關注新進人員定期監(jiān)測，特別關注新進人員監(jiān)測部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指監(jiān)測部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 關鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級、無菌萬級區(qū)）關鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級、無菌萬級區(qū)）廠房設施、設備表面每班生產(chǎn)廠房設施、設備表面每班生產(chǎn) 人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接觸藥品內(nèi)包材的工具（鑷子）每班生產(chǎn)觸藥品內(nèi)包材的工具（鑷子）每班生產(chǎn) 關鍵操作區(qū)域溫濕度關鍵操作區(qū)域溫濕度 空調(diào)凈化系統(tǒng)的總回風溫濕度空調(diào)凈化系統(tǒng)的總回風溫濕度 冷水機組制冷情況，空調(diào)

12、機組冷熱交換情況冷水機組制冷情況，空調(diào)機組冷熱交換情況 復核、抽查工程部相關人員是否按規(guī)定巡查并記錄，是否復核、抽查工程部相關人員是否按規(guī)定巡查并記錄，是否按規(guī)定及時采取糾偏措施。按規(guī)定及時采取糾偏措施。 抽查工程部壓差記錄的及時性、準確性、真實性抽查工程部壓差記錄的及時性、準確性、真實性 復核關鍵操作區(qū)域廳百級層流高效前后壓差情況復核關鍵操作區(qū)域廳百級層流高效前后壓差情況 關鍵操作區(qū)域是重點關鍵操作區(qū)域是重點 定期進行定期進行 百級區(qū)域：操作面百級區(qū)域：操作面0.45m/s20% 關注是否定期進行，破損的高效是否及時更換，如不能及關注是否定期進行，破損的高效是否及時更換，如不能及時更換應評估

13、其對無菌生產(chǎn)的風險時更換應評估其對無菌生產(chǎn)的風險 標準方法是用氣溶膠（標準方法是用氣溶膠（DOP、PAO）進行泄漏測試）進行泄漏測試 實際采用方法為粒子計數(shù)器掃描實際采用方法為粒子計數(shù)器掃描 應對以上環(huán)境監(jiān)測所測數(shù)據(jù)（主要是塵粒數(shù)、微生物數(shù)），應對以上環(huán)境監(jiān)測所測數(shù)據(jù)（主要是塵粒數(shù)、微生物數(shù)），進行歸納總結分析，密切關注環(huán)境變化的趨勢，一旦超過進行歸納總結分析，密切關注環(huán)境變化的趨勢，一旦超過行動限應立即報告上級并采取措施。行動限應立即報告上級并采取措施。二、工藝控制 原輔料：根據(jù)生產(chǎn)指令復核原輔料：根據(jù)生產(chǎn)指令復核品名、批號、檢驗編號、合格狀態(tài)標識、效價、品名、批號、檢驗編號、合格狀態(tài)標識、

14、效價、實際投料量（體積、重量）等實際投料量（體積、重量）等 稀配液稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強度、頻率、值、溫度、攪拌情況（強度、頻率、時間、均勻性）等時間、均勻性）等 總配料體積總配料體積 從配制到過濾的時間從配制到過濾的時間 濾器完整性測試：檢查操作人員是否認真按照規(guī)定在過濾濾器完整性測試：檢查操作人員是否認真按照規(guī)定在過濾前后進行完整性測試；起泡點有無異常情況前后進行完整性測試；起泡點有無異常情況 稀配液狀態(tài)標識是否及時、正確。稀配液狀態(tài)標識是否及時、正確。 檢查各滅菌柜定期校驗、驗證情況，抽查操作檢查各滅菌柜定期校驗、驗證情況，抽查操作人員是否按規(guī)定的時間、頻次檢查并記錄滅菌人員是

15、否按規(guī)定的時間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過程是否有異常情況溫度。滅菌過程是否有異常情況 直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行照規(guī)定執(zhí)行 裝量的抽查與復核，每班至少一次裝量的抽查與復核，每班至少一次 灌裝機的運行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時的運行速度灌裝機的運行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時的運行速度 灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次 尾數(shù)膠塞的處理是否恰當：及時封口、標識、存放地點尾數(shù)膠塞的處理是否恰當：及時封口、標識、存放地點 設備參數(shù)：壓縮空氣壓力、循環(huán)水壓力、新鮮設備參數(shù)：壓縮空氣壓力、循環(huán)水壓力、新鮮注射用水壓力、滅菌溫度、時間、隧道網(wǎng)帶速注射用水壓力、滅菌溫度、時間、隧道網(wǎng)帶速度度 操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度清潔度l燈檢工序燈檢工序 燈檢合格品的抽查每班至少一次燈檢合格品的抽查每班至少一次 不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查 不合格品是否按規(guī)定及時標識、處理不合格品是否