藥理學(xué)課件：人工合成抗菌藥

1、喹諾酮類概述喹諾酮類概述喹諾酮市場喹諾酮市場2010年喹諾酮類藥超過目前銷路最好的頭孢菌素類，成為抗菌藥物市場中增長最快的一類藥物，占世界抗感染藥物市場的18.5%，平均年增長率7%。 2009年國內(nèi)抗感染藥市場 2009國內(nèi)22個城市樣本醫(yī)院抗感染類藥品以24.3%的份額居各類藥品銷售的第一位。 其中，喹諾酮類銷售金額為16.08億元，是居頭孢菌素和青霉素之后的第三大類抗感染藥物，占9.15%的份額。 與其它抗菌藥 無交叉耐藥性繁殖期殺菌劑不良反應(yīng)少穩(wěn)定性好劑型多樣抗菌譜廣抗菌力強(qiáng)口服吸收好組織濃度高特點(diǎn)特點(diǎn)發(fā)病發(fā)病2h后后外院外院本院本院 喹諾酮類（quinolones）抗菌藥是指人工合成

2、的含4-喹諾酮（或稱吡酮酸）母核的一類藥物。 “沙星”定義定義退市退市發(fā)展史發(fā)展史1964第第一一代代1970s第第二二代代1994 司帕沙星1997曲伐沙星格帕沙星1985替馬沙星1986199219841984第一個氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星依諾沙星1993第三代第三代第四代第四代加替沙星2000s 1999 藥動學(xué)特點(diǎn)抗菌譜抗菌強(qiáng)度臨床應(yīng)用現(xiàn)狀第一代血藥濃度低組織濃度低大多數(shù)G菌泌尿道感染已淘汰第二代血藥濃度低尿藥濃度高大多數(shù)G菌、部分G菌、銅綠腸道感染尿路感染較少應(yīng)用第三代血藥濃度高組織分布廣半衰期長G、G、銅綠、軍團(tuán)菌、分枝桿菌廣泛廣泛應(yīng)用第四代吸收快組織分布廣半衰期長G、G、銅綠、衣原

3、體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌、厭氧菌廣泛廣泛應(yīng)用四代喹諾酮藥物比較四代喹諾酮藥物比較構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)：4-喹諾酮（或稱吡酮酸）母核X8NR7FR5COOHR2R1O134561234567Nalidixic acid1,8-二氮雜萘CH3ON7COOHCH2-CH3N8哌嗪增加對金葡菌和銅哌嗪增加對金葡菌和銅綠假單胞菌作用綠假單胞菌作用氟原子增加抗菌活性氟原子增加抗菌活性左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星( (左旋異構(gòu)體左旋異構(gòu)體) )烷基增加對烷基增加對G+菌菌作用及脂溶性作用及脂溶性大分子阿扎雙環(huán)大分子阿扎雙環(huán)減少主動外排引起耐藥減少主動外排引起耐藥 ( (肺鏈球菌肺鏈球菌, ,金葡球菌金葡

4、球菌) )增強(qiáng)抗革蘭陽性菌活性增強(qiáng)抗革蘭陽性菌活性氧甲基抗抗G+菌和抗突變株作用增強(qiáng)菌和抗突變株作用增強(qiáng)減少耐藥性的產(chǎn)生，減少耐藥性的產(chǎn)生，減少光毒性減少光毒性改善藥代動力學(xué)，增強(qiáng)抗厭氧菌活性改善藥代動力學(xué)，增強(qiáng)抗厭氧菌活性加分減分濃度依賴性廣譜殺菌藥抗菌作用取決于峰濃抗菌作用取決于峰濃度，度，隨藥物濃度增加，抗菌作用增強(qiáng)Cmax/MIC10AUC/MIC 125 對多數(shù)G菌有強(qiáng)效。某些品種對G菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體也有較強(qiáng)作用。G菌：莫西加替左氧環(huán)丙厭氧菌：莫西加替左氧環(huán)丙抗菌作用抗菌作用天然耐藥率極低，但后天耐藥發(fā)展迅速本類藥物間有交叉耐藥與其他類抗菌藥無交叉耐藥常見

5、耐藥菌：大腸、金葡、銅綠、腸球耐藥性耐藥性鋁、鈣、鎂、鐵離鋁、鈣、鎂、鐵離子存在時生物利用子存在時生物利用度下降度下降FF分布容積增加分布容積增加生物利用度增加生物利用度增加大側(cè)鏈大側(cè)鏈半衰期增加半衰期增加CNS穿透性增強(qiáng)穿透性增強(qiáng)Drug(En)Drug(En)Drug(Cn)Drug(Cn)t1/2(h)t1/2(h)Nalidixic acidNalidixic acid萘啶酸萘啶酸 1.211.21Pipemidic acidPipemidic acid吡哌酸吡哌酸 4.154.15norfloxacin諾氟沙星諾氟沙星3-43-4ciprofloxacin環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星4 4Lev

6、ofloxacinLevofloxacin左氧氟沙星左氧氟沙星6.286.28TemafloxacinTemafloxacin替馬沙星替馬沙星6.76.7GrepafloxacinGrepafloxacin格帕沙星格帕沙星7.27.2TosufloxacinTosufloxacin托氟沙星托氟沙星7.247.24FleroxacinFleroxacin氟羅沙星氟羅沙星8.058.05GemifloxacinGemifloxacin吉米沙星吉米沙星8.668.66TrovafloxacinTrovafloxacin曲伐沙星曲伐沙星9.789.78SitafloxacinSitafloxacin西

7、他沙星西他沙星10.7810.78ClinafloxacinClinafloxacin克林沙星克林沙星11.6411.64MoxifloxacinMoxifloxacin莫西沙星莫西沙星14.1914.19SparfloxacinSparfloxacin司帕沙星司帕沙星17.0917.09RufloxacinRufloxacin蘆氟沙星蘆氟沙星40.240.2氟喹諾酮類藥物藥動學(xué)比較氟喹諾酮類藥物藥動學(xué)比較 F-生物利用度 t1/2-半衰期 諾氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星洛美沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星F(%)35-4549-70近100近98/9096分布廣廣,膽汁腦脊液廣廣廣廣廣t1/2(h)

8、3-446-87-81.65128排泄腎臟膽汁腎臟膽汁腎臟腎臟腎臟糞便腎臟腎臟腎功減退輕度不減輕度不減減量減量減量不需減量減量Andersson MI, MacGowan AP. JAC, 2003; 51, Suppl. S1, 111用法用法濃度依賴性抗菌藥多數(shù)半衰期較長抗菌后效應(yīng)明顯多數(shù)qd給藥高劑量不易耐藥環(huán)丙沙星除外胃腸道反應(yīng)CNS毒性皮膚及光敏反應(yīng)跟腱炎心臟毒性血糖異常不良反應(yīng)不良反應(yīng)軟骨損害肝功能異常不良反應(yīng)少，發(fā)生率平均約為不良反應(yīng)少，發(fā)生率平均約為5%5%u 最常見，氟羅、司帕、格帕10%，其它2-8%u 一般可耐受，停藥可恢復(fù) u 常見胃部不適、消化不良、惡心、腹瀉等 胃腸

9、道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)u輕者失眠、頭昏、頭痛、眩暈、視覺異常（長期大量用藥可致 白內(nèi)障、視力喪失、色覺障礙），重者精神異常、抽搐、驚厥u發(fā)生率1.5-9%，諾氟、加替、莫西環(huán)丙氧氟左氧u常見于用藥劑量過大、有精神病或癲癇病史、與茶堿、非甾體 抗炎藥或CYP450抑制劑合用時u機(jī)制：含氟，具脂溶性，能透過血腦屏障 阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA與受體的結(jié)合，中樞興奮 N-甲基-D-門冬酰腺苷受體和興奮性氨基酸受體激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性X8NR7FR5COOHR2R1O各取代基與毒性的關(guān)系各取代基與毒性的關(guān)系134561234567u皮疹、血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢等。光照處皮膚瘙癢性紅 斑，重

10、者糜爛、脫落，停藥可恢復(fù)。u發(fā)生率：洛美、氟羅司帕依諾克林曲伐加替莫西 氧氟、環(huán)丙、諾氟u與劑量密切相關(guān)，還與8位取代基、紫外光照射強(qiáng)度和時間及 機(jī)體自身敏感性有關(guān)。 u機(jī)制：FQs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性 氧產(chǎn)生，啟動炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)X8NR7FR5COOHR2R1O各取代基與毒性的關(guān)系各取代基與毒性的關(guān)系134561234567u 損傷幼齡動物負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨，兒童關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫。 u 發(fā)生率與年齡、劑量相關(guān)，成人和兒童約為0.1%和2%-3%。u 培氟14%，其它1.5%u 機(jī)制：FQs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏,

11、進(jìn) 而影響軟骨細(xì)胞表面整合素及其后續(xù)反應(yīng)。軟骨損害軟骨損害兒童劑量不應(yīng)超過每日1015mg/kg體重，療程不超過7天(實(shí)用兒科學(xué))u 表現(xiàn)：血壓升高或下降、心肌梗死、心動過緩、心律不齊或 尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TDP)。 u 發(fā)生率與劑量相關(guān)u QT延長發(fā)生率：司帕格帕莫西加替吉米左氧環(huán)丙u 格帕沙星因發(fā)生嚴(yán)重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。u 危險因素：合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁藥、胺碘酮、特 非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動過緩的藥物(如 普萘洛爾)，或CYP450抑制劑，電解質(zhì)紊亂。u 機(jī)制：藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，阻滯K+ 通道，使復(fù)極減慢， QT間期延長，引發(fā)心律不齊。心臟毒性

12、心臟毒性u 表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖，正常人高血糖，一般發(fā)生 在用藥3天之內(nèi)。 u 代表藥物：克林沙星、加替沙星、左氧氟沙星u 加替沙星于1999年上市，2006年5月施貴寶將該產(chǎn)品全球 撤市，2007年1月我國在說明書增添此項(xiàng)禁忌癥。 u 危險因素：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者，尤其腎 功能不全的糖尿病患者u 機(jī)制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生。血糖異常血糖異常u 不宜用于兒童（18歲）、孕婦、哺乳婦女u 不宜用于有精神病或癲癇病史者u 喹諾酮類過敏者禁用禁忌證禁忌證u 與抗酸藥、含金屬離子的藥物同服時，間隔2-4h。u 慎與茶堿類或非甾體抗炎藥合用。u 大量使用或尿

13、pH值在7以上時易出現(xiàn)結(jié)晶尿，故應(yīng)多飲水， 保持24h尿量在1200ml以上。u 保存時避免日照。u 應(yīng)用洛美、氟羅、司氟、環(huán)丙時，患者盡量避免或減少日照。u 本類藥物對血管有刺激性，高濃度或輸注速度過快可引起靜脈 炎、局部疼痛等，故溶媒應(yīng)不少于100ml，以250ml為宜，輸 注速度不宜過快，每100ml輸注時間不少于1小時。 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280l環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星沙星、莫西沙星常用喹諾酮類藥物常用喹諾酮類藥

14、物u 宜空腹服用。u 口服生物利用度低，用于敏感菌所致腸道、泌尿生殖道感染， 效佳，治療呼吸道、皮膚、軟組織和眼部感染，療效一般。u 對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染無臨床價值。 諾氟沙星：膠囊（氟哌酸）諾氟沙星：膠囊（氟哌酸）u 本類藥物中，體外抗G-菌活性最強(qiáng)者。u 對銅綠假單胞菌活性強(qiáng)，常與其他藥物聯(lián)用治療銅綠感染。u 用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨關(guān)節(jié)、腹 腔及皮膚軟組織感染。u對急性淋球菌尿道感染有極好療效，單次給藥?？芍斡鷘常見胃腸反應(yīng)，餐后服可減輕。靜滴時，局部血管刺激反應(yīng)。u 可誘發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和運(yùn)動員慎用。 環(huán)丙沙星：膠囊環(huán)丙沙星：膠囊/ /注射液注射液

15、u 全球129個國家18年臨床應(yīng)用，超過6億張?zhí)幏礁咝?、安全。u 對MRSA、表葡、鏈球、腸球、厭氧的活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星。u 支原體、衣原體、軍團(tuán)菌較強(qiáng)作用。u 敏感菌引起的各種急慢性感染、難治性感染。u 不良反應(yīng)發(fā)生率低（常用的喹諾酮中最低）。u 主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。 左氧氟沙星：左氧氟沙星：注射液（可樂必妥注射液（可樂必妥/ /左克）、片（可樂必妥左克）、片（可樂必妥/ /來立信）來立信）莫西沙星：片莫西沙星：片/ /注射液（拜復(fù)樂）注射液（拜復(fù)樂）減少主動外排引起耐藥 (肺炎鏈球菌, 金黃色葡萄球菌) 增強(qiáng)抗G+菌活性減少G+菌耐藥性的發(fā)生增強(qiáng)抗厭氧菌活性NHNNFHHOOOOHH3C阿扎環(huán)阿扎環(huán)u 2004年u 半衰期12h，肝腎雙通道排泄。u 抗菌活性強(qiáng)，對G菌作用強(qiáng)于同類藥，且較少引起耐藥。u 用于敏感菌所致呼吸道感染、皮膚軟組織感染。u 經(jīng)腎排泄少，不用于泌尿道感染的治療。莫西沙星：片莫西沙星：片/ /注射液（拜復(fù)樂）注射液（拜復(fù)樂）莫西沙星致莫西沙星致QTQT間期延長間期延長發(fā)生率20082