關(guān)于甲狀腺功能亢進(jìn)治療方法選擇及甲亢性心臟病診斷的詢證醫(yī)學(xué)研究-063086初蕊

1、.甲狀腺功能亢進(jìn)伴發(fā)心臟病的循證診斷和治療一、病歷摘要 患者,女性,27歲。因怕熱心悸、手抖8年,雙下肢水腫2個(gè)月入院。 患者于2003年出現(xiàn)怕熱、多汗、心悸、手抖、脾氣暴躁、頸部增粗,進(jìn)食量增多。外院查甲狀腺功能(甲功)T3、T4明顯升高,促甲狀腺素(TSH)減低,診斷為“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”(甲亢)。給予他巴唑 30 mg/d口服,但用藥期間未監(jiān)測(cè)甲功,也未調(diào)整劑量。1年后病人自行停藥。2008年病人甲亢癥狀再發(fā),復(fù)查甲功提示甲亢。再次口服他巴唑 30 mg/d,1年后又自行停藥?；颊呷朐?月前出現(xiàn)下肢水腫。于2011年3月就診。病人近兩個(gè)月體重增加30余斤。既往史無(wú)特殊。入院體檢見(jiàn)雙眼球明

2、顯突出，雙側(cè)甲狀腺度腫大,可聞及血管雜音,。心率87次/分,律齊,未聞及病理性雜音。雙手細(xì)顫陽(yáng)性,雙下肢I(xiàn)I級(jí)凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查 查FT3 8.6pmol/L、FT4 45.6pmol/L均升高,TSH0.010.01uIU/L降低，余無(wú)異常。I131甲狀腺攝碘率:3小時(shí),70.82%(5%30%);6小時(shí),77.56%(10%45%)。X線胸片:心影增大,右側(cè)胸腔積液,右下肺感染可能,左肺尖可疑結(jié)節(jié)影,心胸比0.7。心臟超聲:左房增大,伴中度二間瓣關(guān)閉不全,右房增大伴重度三間瓣關(guān)閉不全,肺動(dòng)脈高壓(輕度),微量心包積液。初步診斷: 甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Grave病),甲亢性心臟?。?、 臨

3、床問(wèn)題 1、怎樣確診該患者的心臟病為甲亢性心臟病？是否有指南給出診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)？ 該患者患有甲亢，同時(shí)檢出心功能的異常。臨床上心功能的異常由很多原因引起，如風(fēng)濕性心臟病，冠心病等。甲亢本身也可使心臟受累，導(dǎo)致心臟器質(zhì)性和功能性的異常，稱為甲亢性心臟病。對(duì)于該患者如何診斷是否為甲亢性心臟病。2、針對(duì)該患者情況最好應(yīng)采取何種療法或何種聯(lián)合療法來(lái)改善患者癥狀，治療甲狀腺功能亢進(jìn)？目前對(duì)Grave病無(wú)針對(duì)病因的治療，針對(duì)甲亢有三種療法即抗甲狀腺藥物（ATD）療法，I131放射療法及手術(shù)療法。應(yīng)針對(duì)患者采用有效可行的個(gè)體化療法?？辜谞钕偎幬镒饔脼橐种萍谞钕俸铣杉谞钕偌に?，I131 及手術(shù)治療則是通過(guò)破壞

4、甲狀腺組織減少甲狀腺激素的產(chǎn)生來(lái)達(dá)到治療目的。臨床工作中針對(duì)不同的甲亢病人，或同一病人的不同病程階段采取的治療方案也不同。該患者甲亢的病程長(zhǎng)未得到良好控制，癥狀癥狀體征明顯，且合并心臟病，對(duì)于這種甲亢合并可能由甲亢引起的甲亢性心臟病的患者，治療方案如何選擇。表1 PICO法構(gòu)建的問(wèn)題患者特征干預(yù)比較結(jié)局問(wèn)題類型甲狀腺功能亢進(jìn)伴有心臟功能異常藥物治療、I131治療、手術(shù)治療單方法治療或多法聯(lián)合對(duì)照措施甲狀腺功能亢進(jìn)得到控制，癥狀好轉(zhuǎn)，心臟功能好轉(zhuǎn)治療甲狀腺功能亢進(jìn)伴有心臟功能異常各種臨床檢查方法空白對(duì)照診斷為甲亢性心臟病診斷3、 文獻(xiàn)證據(jù)檢索檢索詞：甲狀腺功能亢進(jìn) hyperthyreosis;

5、 hyperthyroid; hyperthyroidism 甲狀腺毒性心臟病 thyrotoxic cardiopathy 治療：therapy; treatment 診斷：diagnosis數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed：/entrez/query/static/clinical.shtml Cochrane Library： NGC ：/檢索策略：（hyperthyreosisORhyperthyroid ORhyperthyroidism）AND thyrotoxic cardiopathyCoch

6、rane Library：1篇(11)PubMed：26篇，篩選出9篇。(1-9)NGC：1篇(10)1: Congestive heart failure in subjects with thyrotoxicosis in a black community. 2: Chylous ascites as a manifestation of thyrotoxic cardiomyopathy in a patient with untreated Graves disease. 3: Reversible thyrotoxic cardiopathy secondary to thyrot

7、oxicosis factitia4: Fatal thyrotoxic cardiomyopathy. Beta blockers and decompensated heart failure.5: Fatal thyrotoxic cardiomyopathy in a young man.6: Thyrotoxic cardiac disease. 7:Thyrotoxicosis with coronary spasm that required coronary artery bypass surgery. 8: Differential diagnosis and appropr

8、iate treatment of four thyrotoxic patients with Graves disease required to take amiodarone due to life-threatening arrhythmia.9:Thyrotoxic heart disease.10:AACE/AME Task Force on Thyroid Nodules. American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelin

9、es for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules.11:Antithyroid drug regimen for treating Graves hyperthyroidism注：6、8為同名不同內(nèi)容文獻(xiàn)。4 評(píng)價(jià)證據(jù)問(wèn)題一：對(duì)于甲亢性心臟病的診斷文獻(xiàn)檢索不理想，尚無(wú)明確診斷方法。指南指出：甲狀腺毒癥對(duì)心臟的3個(gè)作用：（1）增強(qiáng)心臟受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性（2)直接作用于心肌收縮蛋白，增強(qiáng)心肌的正性肌力作用（3）繼發(fā)于甲狀腺激素的外周血管擴(kuò)張，阻力下降，心臟輸出量代償性增加。上述作用導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)

10、速、心臟排出量增加、心房纖顫和心力衰竭。 甲亢患者10-15%有心房纖顫；心衰時(shí)，30-50%與心房纖顫并存。一份研究針對(duì)75例甲亢性心臟病患者，30名男性和45女性的臨床資料，年齡54.3 + / - 14.4病程從1個(gè)月到30年，進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果顯示，75例甲亢患者中47例（63）有心臟衰竭，47例（63）顯示房顫，2例（3）顯示病竇綜合征，48例（66）顯示左心房擴(kuò)大，31（43 ）呈左室擴(kuò)大，30（41）顯示右心房增大，35（47）顯示右心室擴(kuò)大，18（25）顯示整個(gè)心臟擴(kuò)大。二尖瓣關(guān)閉不全45例，三尖瓣返流45，34例主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，肺動(dòng)脈高壓33例。表明甲亢性心臟病的臨床表現(xiàn)

11、是多方面的，當(dāng)心臟疾病常規(guī)治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)將甲亢性心臟病考慮在內(nèi)，其治療的關(guān)鍵是甲亢。一項(xiàng)隊(duì)列研究以50例15歲及以上的被診斷為甲亢的患者作為病例組，由年齡和性別匹配的非甲亢者組成對(duì)照組。50例甲亢患者中最終發(fā)展為心力衰竭的有8例（16%），結(jié)果顯示甲亢患者更易發(fā)生充血性心力衰竭。另外有病例報(bào)告報(bào)道甲亢患者發(fā)生致命性心律失常，急性心力衰竭，及甲亢手術(shù)后發(fā)生致死性心律失常。綜上，目前診斷甲亢性心臟病尚無(wú)明確診斷方法，主要結(jié)合病史特點(diǎn)，患者甲亢先于心臟病出現(xiàn)，且甲亢病史較長(zhǎng)，病情控制不佳，心臟病表現(xiàn)多樣性，排除其他原因的心臟病可診斷甲亢性心臟病。另外甲亢得到控制，心臟癥狀相應(yīng)減輕甚至痊愈者可診斷為甲

12、亢性心臟病。問(wèn)題二：一項(xiàng)針對(duì)涉及3388參與者的二十個(gè)RCT試驗(yàn)研究的meta分析顯示，沒(méi)有任何研究探討ATD治療引起甲狀腺功能低下癥的發(fā)生率，試驗(yàn)研究了ATD四種治療時(shí)間對(duì)復(fù)發(fā)率的影響，當(dāng)以12個(gè)月為療程優(yōu)于到六個(gè)月，但延長(zhǎng)至18個(gè)月的治療效益不大。有12項(xiàng)試驗(yàn)比較了小劑量替代療法和經(jīng)典劑量的效果。兩組復(fù)發(fā)率分別為51和54（OR0.86，95可信區(qū)間（CI）0.68 to1.08）（而經(jīng)典劑量組不利影響如皮疹（10，6）和副作用發(fā)生率（16%，9）均顯著高于替代組。三項(xiàng)研究審議了持續(xù)低劑量甲狀腺素與抗甲狀腺藥物聯(lián)合用于初步抗甲狀腺治療。研究間及兩組之間差異性不顯著（OR 0.58，95可信

13、區(qū)間為0.05 to 6.21）。四項(xiàng)研究對(duì)比了應(yīng)用抗甲狀腺藥物后再單獨(dú)用甲狀腺素治療的效果。經(jīng)過(guò)12個(gè)月隨訪（OR 1.15，95可信區(qū)間為0.79 to 1.67）復(fù)發(fā)率在兩組之間沒(méi)有顯著差異，。兩項(xiàng)研究對(duì)比了免疫抑制劑的效果。結(jié)果是干預(yù)結(jié)局需要在其他人群進(jìn)行驗(yàn)證。指南指出：ATD包括甲巰咪唑（MMI）丙基硫氧嘧啶（ PTU）建議用法為：MMI 30-45 mg/d ，PTU 300-450mg/d經(jīng)控制、減量、維持三階段總療程1-1.5年，近年來(lái)提倡MMI小量法，即MMI15-30mg/d，效果同40mg/d。ATD治療Graves病的緩解率30-70%（平均50%）適應(yīng)證：病情輕，甲狀

14、腺輕、中度腫大的甲亢病人年齡在20歲以下、妊娠甲亢、年老體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者ATD的副作用：皮疹、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、中毒性肝病和血管炎。131碘治療有效率95%，臨床治愈率85%以上，復(fù)發(fā)率小于1%；不增加甲狀腺癌、白血病機(jī)率；不影響生育、遺傳；可以比較安全地用于治療合并心、肝、血液疾病的重癥患者；對(duì)ATD治療依從性差者，也用I131治療。I131治療適應(yīng)證：25歲以上，Graves甲亢伴甲狀腺II度腫大以上；ATD治療失敗或過(guò)敏；甲亢性心臟病或甲亢伴有其他病因的心臟?。患卓汉喜准?xì)胞和（或）血小板減少或全血細(xì)胞減少等。手術(shù) 治愈率95%，復(fù)發(fā)率0.6-9.8%適應(yīng)

15、證：中、重度甲亢長(zhǎng)期藥物治療無(wú)效或不佳；停藥后復(fù)發(fā)，甲狀腺較大；結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢 ；對(duì)周圍臟器有壓迫或胸骨后甲狀腺腫；疑似與甲狀腺癌并存；兒童甲亢ATD效果差；妊娠ATD不佳，中期可考慮手術(shù)等。 I131和手術(shù)治療的共有的并發(fā)癥是甲減。發(fā)生甲減后，可用L-T4替代治療，使甲功恢復(fù)正常，病人可正常生活、工作和學(xué)習(xí)，育齡婦女可以妊娠和分娩。手術(shù)并發(fā)癥還有甲狀旁腺功能減退和喉返神經(jīng)損傷。對(duì)于甲亢性心臟病應(yīng)采取以下治療：立即給予足量ATD，控制甲狀腺功能正常給予受體阻滯劑經(jīng)上述措施控制甲狀腺毒癥后，盡早給予大劑量的I131破壞甲狀腺 I131治療后兩周恢復(fù)ATD治療 I131治療后12個(gè)月內(nèi)，調(diào)整

16、ATD劑量，甲功正常出現(xiàn)I131后甲減，盡量小劑量L-T4控制TSH正常。綜上ATD、I131、手術(shù)三種甲亢治療方法各有利弊。ATD治療可以保留甲狀腺功能，但療程長(zhǎng)、治愈率低，復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)多，患者依從性比較差；I131、手術(shù)治療則通過(guò)破壞甲狀腺組織來(lái)減少甲狀腺激素的合成和分泌，療程短，治愈率高，復(fù)發(fā)率低，尤其適合藥物治療無(wú)效或藥物治療后復(fù)發(fā)，病程長(zhǎng)、伴有其他系統(tǒng)疾病的患者。I131、手術(shù)治療甲減的發(fā)生率高，但甲減有療效較好的治療方法。以上臨床證據(jù)包括來(lái)源于National Guideline Clearinghouse的指南（10）和Cochrame圖書館的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（11）

17、，屬于A級(jí)證據(jù)；來(lái)源于Pubmed的文獻(xiàn)為樣本量足夠的RCT（6、7、8），屬于B級(jí)證據(jù)。來(lái)源于Pubmed的病例報(bào)告（1、2、3、4、5），屬D級(jí)證據(jù)。5、 實(shí)施決策一、該患者甲亢病程八年，中間兩次接受ATD治療，并未在醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)律用藥，甲亢反復(fù)發(fā)作。結(jié)合患者年齡27歲，應(yīng)通過(guò)完善既往病史，明確心臟疾病與甲亢發(fā)生先后關(guān)系。并通過(guò)臨場(chǎng)檢查結(jié)果排除其他導(dǎo)致心臟病變的原因，考慮甲狀腺性心臟病可能性最大，診斷為甲亢性心臟病。二、患者年齡27歲，眼征明顯，甲狀腺II度腫大，病程長(zhǎng)，曾用ATD治療效果不佳，復(fù)發(fā)。且懷疑為甲亢性心臟病患者。結(jié)合以上檢索證據(jù)，應(yīng)盡早采用I131放射療法。盡早給予大劑量的I131破壞甲狀腺，同時(shí)給予受體阻滯劑保護(hù)心臟，I131治療后兩周恢復(fù)ATD治療以等待I131發(fā)揮完全破壞作用，I131治療后12個(gè)月內(nèi)，調(diào)整ATD劑量控制甲狀腺功能于正常范圍內(nèi)，如若出現(xiàn)I131后甲減，盡量用小劑量L-T4控制TSH正常，避免過(guò)量的L-T4對(duì)心臟的副作用。六、小節(jié)本文報(bào)告了一例甲亢伴有心臟功能異常的年輕女性患者，并針對(duì)如何診斷甲亢性心臟病及針對(duì)甲亢伴有心臟功能異常的患者如何實(shí)施個(gè)體化的有效治療