人衛(wèi)版藥劑學第七版 第十六章 固體分散體

1、第三篇：制劑新技術(shù)與新劑型第三篇：制劑新技術(shù)與新劑型新技術(shù)新技術(shù) 固體分散技術(shù) 包合技術(shù) 微囊（球）技術(shù) 納米技術(shù) 脂質(zhì)體技術(shù) 這些技術(shù)的應(yīng)用大大改善藥物的吸收和傳遞，在提高藥物制劑的生物利用度，保證藥物的安全有效可靠方面起著重要作用。新劑型新劑型 緩控遲釋制劑 靶向制劑 經(jīng)皮給藥制劑 生物技術(shù)藥物制劑 新劑型的發(fā)展離不開新技術(shù)、新輔料與新設(shè)備。BCS溶解性溶解性滲透性滲透性I高高高高II低低高高III高高低低IV低低低低Gordon L. Amidon, Ph.D.Charles R. Walgreen Jr. Professor of Pharmacy and Professor of P

2、harmaceutical Sciences M.A., Mathematics, University of Michigan Ph.D., Pharmaceutical Chemistry, University of Michigan 生物藥劑學分類系統(tǒng)生物藥劑學分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics Classification System）溶解障礙透膜障礙小腸上皮細胞難溶性藥物BCS IIBCS IV 在篩選出的創(chuàng)新藥物中，其中大約在篩選出的創(chuàng)新藥物中，其中大約40%40%的化合的化合物是水難溶性藥物。物是水難溶性藥物。 提高提高BCS IIBCS II類難溶性藥物的口服吸收方

3、法類難溶性藥物的口服吸收方法學習目標學習目標 掌握固體分散體制備技術(shù)的概念、特點掌握固體分散體制備技術(shù)的概念、特點 、常用的載體材料及其速釋原理。常用的載體材料及其速釋原理。 熟悉固體分散體的類型、制備方法。熟悉固體分散體的類型、制備方法。 了解固體分散體的物相鑒定方法。了解固體分散體的物相鑒定方法。第十六章：固體分散體制備技術(shù)第十六章：固體分散體制備技術(shù)(Solid dispersion) 固體分散體（固體分散體（solid dispersion,SDsolid dispersion,SD）: :指藥指藥物物高度分散高度分散在適宜的載體材料中所形成的一種在適宜的載體材料中所形成的一種固態(tài)固態(tài)

4、物質(zhì)物質(zhì), ,又成固體分散物。又成固體分散物。一、概述一、概述 定義：定義：藥物分子微晶無定形狀態(tài)水溶性材料難溶性材料腸溶性材料SD 固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)（solid dispersion technologysolid dispersion technology） 1961年Sekiguchi最早提出此概念，以尿素為載體材料，用熔融法制備磺胺噻唑固體分散體，口服后吸收及排泄均比普通片劑顯著提高。 發(fā)展發(fā)展p 將難溶性藥物高度分散于固體載體中p 增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率 速釋制劑速釋制劑；p 延緩或控制藥物釋放 p 控制藥物于小腸釋放p 使液體藥物固體化(如牡荊油滴丸)p 降低藥物

5、毒副作用 主要特點（優(yōu)點）：主要特點（優(yōu)點）：緩釋制劑；緩釋制劑；水飛薊素/PVP固體分散體SD混懸劑混懸劑 制備水飛薊素固體分散體其制備水飛薊素固體分散體其AUCAUC是混懸劑的是混懸劑的5 5倍。倍。水飛薊素固體分散體水飛薊素固體分散體物理混合物物理混合物原料藥原料藥p 載藥量小載藥量小，不適用于劑量較大的難溶性藥物；p 物理穩(wěn)定性差物理穩(wěn)定性差（老化，aging）；p 工業(yè)化生產(chǎn)困難工業(yè)化生產(chǎn)困難。 主要問題（缺點）：主要問題（缺點）： 固體分散體上市產(chǎn)品：固體分散體上市產(chǎn)品： 目前國內(nèi)利用固體分散體制備技術(shù)生產(chǎn)且已上市目前國內(nèi)利用固體分散體制備技術(shù)生產(chǎn)且已上市的產(chǎn)品有聯(lián)苯雙酯丸、復(fù)方炔

6、諾孕酮丸、尼群地平片的產(chǎn)品有聯(lián)苯雙酯丸、復(fù)方炔諾孕酮丸、尼群地平片等。等。 固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用載體材料的特性。載體材料的特性。 水溶性水溶性載體材料載體材料 難溶性難溶性載體材料載體材料 腸溶性腸溶性載體材料載體材料二、常用載體材料二、常用載體材料 幾種載體材料幾種載體材料可聯(lián)合應(yīng)用可聯(lián)合應(yīng)用，以達到要求的速釋、，以達到要求的速釋、緩釋或腸溶效果。緩釋或腸溶效果。水溶性載體材料水溶性載體材料難溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料腸溶性載體材料聚乙二醇聚乙二醇聚維酮聚維酮泊洛沙姆泊洛沙姆有機酸類有機酸類 糖類與醇類糖類與醇類尿

7、素尿素其他親水性材料其他親水性材料乙烯聚合物乙烯聚合物纖維素衍生物纖維素衍生物纖維素類纖維素類聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類脂質(zhì)類脂質(zhì)類纖維素類纖維素類聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類分類分類1 1聚乙二醇類聚乙二醇類(PEG)(PEG) 水溶性好，亦溶于有機溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分水溶性好，亦溶于有機溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止藥物聚集。散，可阻止藥物聚集。 常用常用PEG PEG 40004000和和60006000，熔點低，熔點低(50(5058)58)，毒性較小，化，毒性較小，化學性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍。學性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍。 適用熔融法、溶劑法制備適用熔融法、

8、溶劑法制備SDSD。水溶性載體材料水溶性載體材料2 2聚維酮類聚維酮類(PVP)(PVP) 無定形高分子聚合物，熔點較高、對熱穩(wěn)定無定形高分子聚合物，熔點較高、對熱穩(wěn)定(150(150變色變色) )，易溶于水和多種有機溶劑易溶于水和多種有機溶劑 對許多藥物有較強的對許多藥物有較強的抑晶作用抑晶作用，但貯存過程中易吸濕而析，但貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶出藥物結(jié)晶 溶劑法制備溶劑法制備SDSD。3. 3. 表面活性劑類表面活性劑類 該類載體材料溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻止藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速釋載體材料。 常用（Poloxamer 188,即Pluronic F68）、聚

9、氧乙烯、SDS等。4. 4. 有機酸類有機酸類 該類載體分子量較小，易溶于水而不溶于有機溶劑，對的藥物。 枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。5. 5. 糖類與多元醇類糖類與多元醇類 該類載體材料水溶性強，毒性小。常用果糖、甘露醇等。6. 6. 其他其他 PVA,HPMC PVA,HPMC。1 1）乙基纖維素（）乙基纖維素（ECEC） 該類載體材料溶于有機溶劑，含有羥基能與藥物形成氫鍵，有較大的黏性，載藥量大、穩(wěn)定性好，不易老化。 往往加入一些親水性載體如PEG、PVP作致孔劑以調(diào)節(jié)釋藥速度，獲得較理想得釋放效果，可達零級動力學釋放。2 2）聚丙烯酸樹脂類）聚丙烯酸樹脂類 胃不溶性材料：

10、 Eudragit RL、 Eudragit RS等。3 3）脂質(zhì)類）脂質(zhì)類 硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯。難溶性載體材料難溶性載體材料1 1）纖維素類）纖維素類 纖維醋法酯（纖維醋法酯（CAPCAP，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，醋酸纖維，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，醋酸纖維素酞酸酯）素酞酸酯） 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP,HPMCP,羥丙甲纖維素酞酸羥丙甲纖維素酞酸酯）；酯）； 羧甲乙基纖維素（羧甲乙基纖維素（CMECCMEC）等。）等。2 2）聚丙烯酸樹脂類）聚丙烯酸樹脂類 Eudragit L100 L100（國產(chǎn)（國產(chǎn)號丙烯酸樹脂）：號丙烯酸樹脂）：pH

11、6pH 6以上的以上的介質(zhì)中溶解。介質(zhì)中溶解。 Eudragit S100 S100（國產(chǎn)（國產(chǎn)號丙烯酸樹脂）：號丙烯酸樹脂）：pH 7pH 7以上的以上的介質(zhì)中溶解。介質(zhì)中溶解。腸溶性載體材料腸溶性載體材料三、三、SDSD控釋原理與類型控釋原理與類型1.1.速釋原理速釋原理2.2.緩釋原理緩釋原理3.SD3.SD的類型的類型 1.1.藥物的高度分散狀態(tài)有利于速釋藥物的高度分散狀態(tài)有利于速釋 Noyes-Whitney方程： 溶出速率：分子分散分子分散 無定形 微晶。2.2.載體材料（可溶性載體材料）對藥物溶出的促進作用載體材料（可溶性載體材料）對藥物溶出的促進作用 （1）提高藥物的 （2）作

12、用 （3）保證藥物的（4）提高藥物的1.1.速釋原理速釋原理溶解度藥物表面積藥物表面積溶出速率溶出速率2.2.緩釋原理緩釋原理 藥物采用的或材料制成的固體分散體具有緩釋作用。 原理：形成，阻礙了分散其中藥物的擴散與溶出，而達到緩釋作用。藥物溶出受限，釋放緩慢 微晶態(tài)分散微晶態(tài)分散 無定型態(tài)分散無定型態(tài)分散分子態(tài)分散分子態(tài)分散1. 簡單低共熔物3.固體溶液2.共沉淀物3.SD3.SD的類型的類型主要有3種類型（制備原理分） 藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，在一般情況下并不單獨存在。一種固體分散體往往是多種類型的混合物。類型可因不同載體材料、比例以及制備工藝而異。1. 簡單低共熔混合物（eutecti

13、c mixture） 藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體，此時藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物。 如果兩組分的配比不是最低共熔組分比，則在某一溫度下，先行析出的某一成分的微晶就會在另一種成分的熔融體中自由生長成較大的結(jié)晶。 為了最大程度的獲得這種均勻分散的微晶體系，關(guān)于藥物與載體的用量比例，一般采用最低共熔組分比（最低共熔點時藥物與載體之比），此時，兩組分在最低共熔溫度下同時從熔融態(tài)轉(zhuǎn)變成微晶態(tài)（體系），稱為最低共熔混合物。 2. 固體溶液（solid solution） 置換型置換型(完全互溶完全互溶)固體溶液固體溶

14、液 填充型填充型(部分互溶部分互溶)固體溶液固體溶液 由藥物溶解在熔融的載體中冷卻固化而成，藥物主要以分子狀態(tài)分散于固體載體中，形成均相體系，此類分散體具有類似于真溶液的分散性質(zhì)，稱為固體溶液 。3. 共沉淀物（coprecipitate） 也稱共蒸發(fā)物（coevaporate），是藥物與載體材料以恰當比例形成的非結(jié)晶性無定型物。 目前，共沉淀物是應(yīng)用最多的固體分散體類型。 四、固體分散技術(shù)（制備方法）四、固體分散技術(shù)（制備方法） 藥物的分散藥物的分散固化固化包合物的制備過程包合物的制備過程熔融分散法熔融分散法溶劑分散法溶劑分散法機械分散法機械分散法溶劑蒸發(fā)法溶劑蒸發(fā)法熔融液驟冷法熔融液驟冷法

15、 不同藥物采用何種技術(shù)，主要取決于： （1）藥物的性質(zhì) （2）載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點、溶解性能等。1.1.熔融法熔融法1)1)基本工藝：基本工藝： 劇烈攪拌下劇烈攪拌下迅速冷卻迅速冷卻固化固化或不銹鋼板或不銹鋼板驟冷驟冷固化固化載體載體+藥物藥物(粉碎粉碎) 加熱熔融加熱熔融載體載體熔融熔融加藥物加藥物(粉碎粉碎) 一定溫度下放置變脆一定溫度下放置變脆粉碎過篩粉碎過篩關(guān)鍵：必須迅速冷卻，以達到較高的關(guān)鍵：必須迅速冷卻，以達到較高的過飽和狀態(tài)，使過飽和狀態(tài)，使多個多個膠態(tài)晶核迅速形膠態(tài)晶核迅速形成（而不致于形成粗晶），藥物高度成（而不致于形成粗晶），藥物高度分散。分散。2)2)特點：特點：

16、工藝簡單、方便、經(jīng)濟；工藝簡單、方便、經(jīng)濟； 藥物藥物：對熱穩(wěn)定：對熱穩(wěn)定 載體載體：熔點低，如：熔點低，如PEG、 poloxamer，枸櫞酸等枸櫞酸等藥物用有機溶劑溶解藥物用有機溶劑溶解加入熔融載體加入熔融載體除溶劑除溶劑固化，稱為固化，稱為溶劑溶劑-熔融法熔融法?；靹? 2. .溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法）溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法）將藥物和載體材料共將藥物和載體材料共同溶解于有機溶劑中同溶解于有機溶劑中蒸去有機溶劑蒸發(fā)至粘稠蒸發(fā)至粘稠冷凍固化藥物在載體材料中混合而成的共沉淀物藥物在載體材料中混合而成的共沉淀物 2)2)特點：特點： 避免高溫、溶劑殘留；避免高溫、溶劑殘留； 藥物藥物：對

17、熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物：對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物 載體載體：溶于水或多種有機溶劑、熔點高、對熱不穩(wěn)定的：溶于水或多種有機溶劑、熔點高、對熱不穩(wěn)定的載體材料，如載體材料，如PVPPVP、PEGPEG、HPMCHPMC等。等。噴霧干燥法、冷凍干燥法、流化噴霧干燥法、冷凍干燥法、流化床干燥法、超臨界流體法床干燥法、超臨界流體法3 3. .機械分散（研磨法）機械分散（研磨法）特點：特點： 機械損耗大，分散體不均勻，效率差；機械損耗大，分散體不均勻，效率差； 藥物藥物：小劑量；：小劑量； 載體載體：如：如MCC,MCC,乳糖，乳糖，PVPPVP等。等。4 4. .熱熔擠出法（熔融擠出法）熱熔擠出法（熔融擠出法）特點：特點： 工藝簡單、自動化程度高、不使用有機溶劑；工藝簡單、自動化程度高、不使用有機溶劑； 同