乙肝病毒基礎(chǔ)知識(shí)及名正

1、慢性乙型與病毒基礎(chǔ)梳慢性乙型與病毒基礎(chǔ)梳理及抗病藥物名正（理及抗病藥物名正（ADVADV）產(chǎn)品產(chǎn)品經(jīng)理：謝文學(xué)經(jīng)理：謝文學(xué)Tel：152156989191慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹名正（阿德福韋酯膠囊）介紹1慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹名正（阿德福韋酯膠囊）介紹1、乙肝乙肝病毒基因組病毒基因組基因組結(jié)構(gòu)基因組結(jié)構(gòu) 3.2kb3.2kb的部分雙鏈的部分雙鏈DNA.DNA.正負(fù)鏈正負(fù)鏈, ,負(fù)鏈負(fù)鏈L L鏈有四個(gè)鏈有四個(gè)開(kāi)放讀

2、碼框（開(kāi)放讀碼框（ORFORF）。S S基因：前基因：前S1S1區(qū)區(qū).前前S2S2區(qū)區(qū).S S區(qū)。區(qū)。C C基因：基因：由前由前C基因和基因和C基因組成?；蚪M成。X X基因：調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平（基因：調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平（cPcP）。）。P P基因：基因：編碼末端蛋白，包括編碼末端蛋白，包括逆逆 轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄酶和和RNARNA酶酶H HcccDNA:cccDNA:合成病毒合成病毒RNARNA的模板的模板;慢性慢性 HBV HBV感染根源。感染根源。42、病原學(xué)檢查中文名字英文名字單項(xiàng)陽(yáng)性有什么意義乙肝表面抗原 HBsAg陽(yáng)性表示感染了乙肝病毒并不反映病毒有無(wú)復(fù)制、復(fù)制程度、傳染性強(qiáng)弱乙肝表面抗體HB

3、sAb（抗HBs）陽(yáng)性表示對(duì)乙肝病毒的感染具有保護(hù)性免疫作用乙肝疫苗接種者，若僅此項(xiàng)陽(yáng)性，應(yīng)視為乙肝疫苗接種成功，獲得免疫力乙肝e抗原 HBeAg陽(yáng)性說(shuō)明傳染性強(qiáng)，持續(xù)陽(yáng)性3個(gè)月以上則有慢性化傾向乙肝e抗體HBeAb（抗Hbe）陽(yáng)性說(shuō)明病毒復(fù)制減少，傳染性弱，但并非沒(méi)有傳染性乙肝核心抗體HBcAb（抗HBc）陽(yáng)性說(shuō)明既往感染過(guò)乙肝病毒5解讀結(jié)果未感染過(guò)乙肝病毒需接種乙肝疫苗解讀大三陽(yáng)乙肝病毒感染，病毒復(fù)制活躍，有傳染性并不能提示病情是否嚴(yán)重不接種乙肝疫苗+解讀小三陽(yáng)大多數(shù)情況下表示乙肝病毒復(fù)制減少。仍然有傳染性由“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)向“小三陽(yáng)”，并不意味著乙肝病毒復(fù)制完全停止，少數(shù)“小三陽(yáng)”病人其血清

4、HBV-DNA持續(xù)陽(yáng)性，病毒復(fù)制活躍，病情較嚴(yán)重，病情進(jìn)展迅速，見(jiàn)于病毒變異不接種乙肝疫苗+解讀三抗陽(yáng)約99%的人均為曾感染過(guò)乙肝病毒，現(xiàn)已痊愈，且已對(duì)乙肝獲得免疫力不接種乙肝疫苗+1慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹名正（阿德福韋酯膠囊）介紹7應(yīng)答不佳的定義EASL指南關(guān)于NUC治療應(yīng)答的定義原發(fā)無(wú)應(yīng)答原發(fā)無(wú)應(yīng)答核苷（酸）類似物治療依從性良好的患者，核苷（酸）類似物治療依從性良好的患者，治療治療1212周時(shí)周時(shí)HBVDNAHBVDNA較基線下降幅度較基線下降幅度1log10IU/ml1log10IU/ml或或24

5、24周時(shí)周時(shí)HBVDNAHBVDNA較基線下較基線下降幅度降幅度2log10IU/ml2log10IU/ml2log10IU/ml，但，但仍仍然然可可以以檢測(cè)到檢測(cè)到。EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.78乙型肝炎治療的目的慢性乙型肝炎治療的主要慢性乙型肝炎治療的主要是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制、緩解肝臟疾病和的復(fù)制、緩解肝臟疾病和改善臨床預(yù)后改善臨床預(yù)后要要 點(diǎn)點(diǎn)乙型肝炎治療的目的持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制清除或最大限度持續(xù)抑制血清中HBV DNA至檢測(cè)不到的水平HBeAg向HBe

6、Ag抗體的血清轉(zhuǎn)化HBsAg向HBsAg抗體的血清轉(zhuǎn)化緩解肝臟疾病ALT水平正常肝活檢顯示炎癥減輕肝臟組織學(xué)改善改善臨床預(yù)后降低肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及需要肝移植的的危險(xiǎn)提高生存率8慢乙肝治療起點(diǎn)、終點(diǎn)？9何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療？ HBeAgHBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者 對(duì)于對(duì)于HBV DNAHBV DNA定量定量1 110105 5拷貝拷貝/ml/ml，ALTALT水平水平2 2ULNULN者，或者，或ALTALT2 2ULNULN，但肝組織學(xué)檢查顯示，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI4Knodell HAI4，或，或G2G2炎癥壞炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療死者

7、，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)組織學(xué)活動(dòng)指數(shù) HBeAgHBeAg陰性慢性乙型肝炎患者陰性慢性乙型肝炎患者 對(duì)于對(duì)于HBV DNAHBV DNA定量定量1 110104 4拷貝拷貝/ml/ml，ALTALT水平水平2 2ULNULN者，或者，或ALTALT2ULN2ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI4Knodell HAI4，或，或 G2G2炎癥壞炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療 Ref： 慢乙肝指南10 代償期乙型肝炎肝硬化患者代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAgHBeAg陽(yáng)性者的治療指征為陽(yáng)性者的治療指征為HBV DNA10HBV DN

8、A104 4拷貝拷貝/mL/mL，HBeAgHBeAg陰性者為陰性者為HBV DNA10HBV DNA103 3拷貝拷貝/mL/mL，ALTALT正常或升高。正?；蛏?。 治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCCHCC的發(fā)生的發(fā)生 失代償期乙型肝炎肝硬化患者失代償期乙型肝炎肝硬化患者 治療指征為治療指征為HBV DNAHBV DNA陽(yáng)性，陽(yáng)性，ALTALT正?；蛏哒；蛏?治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末植的需求，抗病毒治

9、療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。期肝硬化的最終結(jié)局。 何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療？11病毒治療的終點(diǎn)？122015年慢性乙型肝炎指南慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問(wèn)世IFN 被批準(zhǔn)被批準(zhǔn)CHB 治療治療119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核準(zhǔn)上市的首年核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adef

10、ovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telb

11、ivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.2010國(guó)產(chǎn)恩替卡韋國(guó)產(chǎn)恩替卡韋國(guó)產(chǎn)阿德福韋國(guó)產(chǎn)阿德福韋13ReverseTrancription核苷類核苷類藥物抗乙肝病毒機(jī)制藥物抗乙肝病毒機(jī)制干擾干擾HBVDNAHBVDNA復(fù)制復(fù)制XX拉米夫定拉米夫定恩曲它濱恩曲它濱替比夫定替比夫定克拉夫定克拉夫定阿德福韋阿德福韋替諾福韋替諾福韋恩替卡韋恩替卡韋 L- L- 核核 苷苷無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷環(huán)戊烷/ /烯烯核苷類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分類核苷類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分類Locarnini et

12、al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606 由于化學(xué)由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，抑制結(jié)構(gòu)不同，抑制HBVHBV復(fù)制環(huán)節(jié)復(fù)制環(huán)節(jié)不同，導(dǎo)致抗不同，導(dǎo)致抗病毒能力、病毒能力、耐藥發(fā)生率及安全性耐藥發(fā)生率及安全性等等方面存在方面存在較大的差異較大的差異16Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl

13、 J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF72%51%90%88%92%1年年 HBV DNA檢測(cè)不到檢測(cè)不到率率LAMADVETVLdTTDF39%21%67%60%74%HBeAg(+)HBeAg(-)核苷類核苷類藥物藥物1 1年抗病毒能力比較年抗病毒能力比較171. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et

14、al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Present

15、ation 977 Hepatology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE M

16、AINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen

17、, Denmark, Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周時(shí)HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無(wú)法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無(wú)法獲得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%核苷類藥物耐藥比較核苷類藥物耐藥比較核苷類藥物耐藥機(jī)理核

18、苷類藥物耐藥機(jī)理l 拉米夫定（拉米夫定（LAM）、替比夫定（）、替比夫定（LdT）、阿德福韋（）、阿德福韋（ADV）：）：僅一個(gè)耐藥位點(diǎn)變異就發(fā)生耐藥僅一個(gè)耐藥位點(diǎn)變異就發(fā)生耐藥l 恩恩替卡韋（替卡韋（ETV）：需需同時(shí)出現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)3個(gè)耐藥個(gè)耐藥位點(diǎn)變異才表現(xiàn)耐藥位點(diǎn)變異才表現(xiàn)耐藥病毒耐藥的臨床后果l 病毒耐藥的出現(xiàn)使后續(xù)治療的療效降低病毒耐藥的出現(xiàn)使后續(xù)治療的療效降低l 病毒耐藥的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床效果病毒耐藥的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床效果l 病毒反彈, 血清轉(zhuǎn)氨酶升高, HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低l 肝臟病理進(jìn)展l 肝癌病人出現(xiàn)肝功能失代償，甚至死亡l 肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高l 公共衛(wèi)

19、生危害公共衛(wèi)生危害l 耐藥病毒株的傳播l 免疫逃逸？Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 567Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 5671慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹名正（阿德福韋酯膠囊）介紹 產(chǎn)品介紹阿德福韋酯 2002年9月首次在美國(guó)批準(zhǔn)用于一線治療CHB 2005年4月在中國(guó)批準(zhǔn) 作用機(jī)制： 是阿德福韋的口服前體藥物 阿德福韋二磷酸鹽是活性形式 HBV DNA 聚合酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與dATP競(jìng)爭(zhēng)性和HBV DNA聚合酶結(jié)合，插入正在延長(zhǎng)的DNA

20、鏈中，使其合成終止 不抑制cccDNA 不僅對(duì)野生型HBV有抗病毒活性，對(duì)拉米夫定抗藥性HBV也有抗病毒活性阿德福韋酯與其他抗病毒藥無(wú)交叉耐藥Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋恩替卡韋恩替卡韋特比夫定特比夫定 恩曲他濱恩曲他濱 除ADV外，其他核苷類藥物都存在交叉耐藥現(xiàn)象名正TM _活性更高的E晶型阿德福韋酯膠囊E晶型優(yōu)勢(shì)之一：活性更高名正TM和賀維力人體生物等效性試驗(yàn)研究 研究單位： 南京醫(yī)科大學(xué)

21、第一附屬醫(yī)院 中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析室 試驗(yàn)時(shí)間： 2006.022006.05 參比制劑： 中國(guó)葛蘭素史克（天津）有限公司生 產(chǎn)的阿德福韋酯片（批號(hào)：05080040） 受試制劑： 名正（批號(hào)：051208）名正TM的平均相對(duì)生物利用度為：104.714.8%0.05.010.015.020.025.030.0010203040時(shí)間(h)濃度(ng/ml)參比受試圖 20名健康男性受試者口服參比制劑和受試制劑后阿德福韋的平均血藥濃度-時(shí)間曲線以指定劑型為100%被利用，測(cè)定藥物其他劑型相同條件下的百分利用率 E晶型優(yōu)勢(shì)之二：工藝創(chuàng)新 名正TM E晶型制備工藝先進(jìn)，不含形態(tài)晶型制備工藝先進(jìn)，不含

22、形態(tài)晶晶型制備過(guò)程中使用的對(duì)人體有害的有機(jī)溶型制備過(guò)程中使用的對(duì)人體有害的有機(jī)溶劑，如二正丁基醚、乙酸異丙酯等劑，如二正丁基醚、乙酸異丙酯等Ref： 中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)CN1251592A 中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)CN1396170AE晶型優(yōu)勢(shì)之三：質(zhì)量穩(wěn)定名正TM濕熱加速試驗(yàn)（40，相對(duì)濕度75%） 6個(gè)月后質(zhì)量穩(wěn)定 時(shí)間（月）考察項(xiàng)目外觀阿德福韋酯含量（%）熔點(diǎn)（）0白色結(jié)晶性粉末98.791.492.81白色結(jié)晶性粉末98.891.493.22白色結(jié)晶性粉末98.791.192.83白色結(jié)晶性粉末98.791.392.86白色結(jié)晶性粉末98.691.493.0加速試驗(yàn)是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或者物理變

23、化，來(lái)預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性。是藥物穩(wěn)定性測(cè)試的主要手段之一。 名正TM膠囊制劑 藥物穩(wěn)定第二重保障 膠囊劑制備時(shí)不加粘合劑和壓力，能保持E晶型的穩(wěn)定，在胃腸道中崩解快，呈效快，吸收好膠囊劑可防護(hù)藥物不受濕氣、氧、光線的作用，穩(wěn)定性增強(qiáng)名正TM臨床研究 HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者 拉米夫定治療后YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者 23例病理組織學(xué)研究結(jié)果整理中 名正TM和賀維力人體生物等效性試驗(yàn)研究 -目前國(guó)內(nèi)臨床研究最齊全臨床研究參與單位北京大學(xué)第一醫(yī)院北京佑安醫(yī)院中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院西安交通大學(xué)第一醫(yī)院西安交通大學(xué)第二醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 統(tǒng)計(jì)分析：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)

24、生統(tǒng)計(jì)學(xué)系名正TM治療慢性乙型肝炎病人的隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究結(jié)果北京大學(xué)第一醫(yī)院 斯崇文教授48周臨床研究的設(shè)計(jì)HBV野生株野生株HBeAg+60周周0周周YMDD突變耐藥突變耐藥ADV 10 mg ADV 10mg ADV 10mg PLAA組（組（n=114）B組（組（n=116）甲組甲組12周周48周周LAM+ADV10mg乙組乙組C組（組（n=29）D組（組（n=29）LAM+PLA ADV 10mg 。療效評(píng)估 主要療效指標(biāo)HBVDNA 與基線相比，HBVDNA下降的對(duì)數(shù)值 血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰率：HBVDNA300copies/ml HBVDNA有效抑制率：與基線相比， l

25、og10 HBV DNA值下降2log10 次要療效指標(biāo) ALT ALT復(fù)常率 ALT（x ULN）水平的變化 HBeAg HBeAg轉(zhuǎn)陰率 HBeAg/ HBeAb血清轉(zhuǎn)換48周治療期間HBVDNA降低幅度名正名正TMTM治療治療HBeAgHBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者的療效陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者的療效12周對(duì)HBVDNA療效陰轉(zhuǎn)：HBVDNA1103copies/ml有效：和基線比較，log10HBVDNA值下降2 總有效：陰轉(zhuǎn)+有效P=0.000012周對(duì)ALT復(fù)常P= 0.035名正TM治療HBeAg+患者48周療效總結(jié)轉(zhuǎn)陰：HBVDNA1103copies/ml48周治療期間HBVDNA降低幅度名正名正TMTM治療治療拉米夫定治療后發(fā)生拉米夫定治療后發(fā)生YMDDYMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效突變耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效12周對(duì)HBVDNA療效陰轉(zhuǎn)：HBVDNA1103copies/ml有效：和基線比較，log1