肝臟是天然免疫功能的器官--肝臟免疫學(xué)研究進(jìn)展及其臨床啟示范文參考

1、肝臟免疫學(xué)研究進(jìn)展及其臨床啟示復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院翁心華張文宏肝臟是一個獨(dú)特的器官，使人體最大的代謝和解毒器官，但同時也作為一個免疫器官的觀點(diǎn)卻被認(rèn)識欠清。作為人體內(nèi)最大的實(shí)體臟器，其擁有雙重血供系統(tǒng)。它通過門脈系統(tǒng)從腸道獲得80的血供，其中富含細(xì)菌產(chǎn)物、環(huán)境毒素和食物抗原。余下20的血供來自肝動脈系統(tǒng)。富含抗原的血液進(jìn)入肝臟,通過肝竇網(wǎng)絡(luò),被一系列抗原提呈細(xì)胞和淋巴細(xì)胞所獲 取,隨之展開一系列極其復(fù)雜的免疫應(yīng)答過程。自然殺傷細(xì)胞，自然殺傷T 細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞,T 淋巴細(xì)胞 ,調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞， B 淋巴細(xì)胞，枯否細(xì)胞，星型細(xì)胞等等，構(gòu)成紛繁復(fù)雜的天然和獲得性免疫應(yīng)答景象。肝臟的免疫應(yīng)答之所以復(fù)

2、雜，還在于肝竇狀隙是個特殊的結(jié)構(gòu)，是無基底膜的空隙結(jié)構(gòu)，所有的免疫細(xì)胞可以直接或間接與肝臟細(xì)胞進(jìn)行接觸，從而與嗜肝病原體進(jìn)行多樣化的相互作用，包括免疫清除和免疫耐受的發(fā)生。越來越多的的證據(jù)提示，肝臟是人體免疫反應(yīng)的重要部分，從而被認(rèn)為是一個免疫器官。近年來無論是肝臟獲得性免疫還是天然免疫，均獲得大量進(jìn)展，對我們深刻理解肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制和探討新的治療方案有著極大的臨床啟示。天然免疫是十分重要的感染防御第一線，它包括物理屏障（比如皮膚和粘膜），化學(xué)屏障，體液因子（補(bǔ)體和干擾素IFNs），吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），淋巴細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞 NK和自然殺傷T 細(xì)胞 NKT）。但是，最新的證據(jù)提

3、示，天然免疫也能通過模式識別受體 （ pattern-recognition receptors，PRRs）特異性地識別由入侵病原體表達(dá)的并被稱作 病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns ，PAMPs）的特殊結(jié)構(gòu)，從而特異性地探測到感染。肝細(xì)胞通過合成血漿中的補(bǔ)體和分泌型PRRs，在全身天然免疫的控制中扮演重要角色。這些蛋白編碼基因的表達(dá)由肝臟特異性轉(zhuǎn)錄因子控制，比如肝細(xì)胞核因子，核因子-1，和CCAAT增- 強(qiáng)子結(jié)合蛋白，這些因子決定了肝臟蛋白表達(dá)的特異性。肝臟（主要是肝細(xì)胞）是血漿中補(bǔ)體成分生物合成的主要場所，包括：經(jīng)典途徑中的C1r/

4、s,C2,C4,Cbp；旁路途徑中的C3 和 B 因子；凝集素途徑的甘露聚糖結(jié)合凝集素；甘露聚糖結(jié)合凝集素相關(guān)血清蛋白酶1-3 和甘露聚糖結(jié)合凝集素相關(guān)血清蛋白19；補(bǔ)體系統(tǒng)的終極成分 C5,C6,C8和 C9。肝臟不僅是分泌型 PRRs的主要來源，也表達(dá)膜結(jié)合型PRRs，比如Toll 樣受體 (Toll like receptors, TLRs)。TLRs是能夠識別由微生物表達(dá)而非真核細(xì)胞表達(dá)的的PAMPs的一個蛋白家族。 至今為止已發(fā)現(xiàn)了13 種不同的TLRs。它們均可識別特定的PAMP，S 并激活特殊的信號 通路和抗微生物反應(yīng)。肝臟細(xì)胞可表達(dá)多種TLRs，參與了肝臟的損傷與修復(fù)，并涉及許

5、多肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制。然而，TLRs 在肝臟細(xì)胞對抗微生物入侵方面的作用并不清楚。TLR4 蛋白在各種肝臟細(xì)胞上都能檢測到，并很有可能參與了內(nèi)毒素的攝取和清除、促炎和抗炎細(xì) 胞因子的產(chǎn)生、 以及反應(yīng)性氧化應(yīng)激的啟動。此外， 肝細(xì)胞為其他所有TLRs 表達(dá)信使RNAs， 它們在肝細(xì)胞中的功能仍有待探索。已有研究顯示一些TLRs 的活化可抑制乙型肝炎病毒（HBV）和 HCV感染，這為治療肝炎病毒感染提供了新的策略。肝臟是通過由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞組成的肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除循環(huán)系統(tǒng)中的大分子和微生物的主要陣地。Kupffer細(xì)胞占了人體內(nèi)定居于組織的巨噬細(xì)胞總數(shù)的80 90。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞主

6、要通過5 種胞吞受體的內(nèi)吞功能，負(fù)責(zé)清除循環(huán)中的可溶性大分子和 膠狀廢物（小于100nm），而 Kupffer細(xì)胞通過各種受體發(fā)揮吞噬作用，負(fù)責(zé)清除不可溶性廢物。肝臟淋巴細(xì)胞富含 NK,NKT和 TCR T 細(xì)胞。 NK細(xì)胞代表了與 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞不同的第三類淋巴細(xì)胞，不表達(dá)呈克隆性分布的抗原受體。人類肝臟淋巴細(xì)胞含大約3050的NK細(xì)胞。在過去幾年中，許多研究顯示，肝臟NK細(xì)胞在對抗腫瘤、病毒、胞內(nèi)菌和寄生蟲的天然免疫反應(yīng)中扮演著重要角色。臨床研究也顯示，NK 細(xì)胞對原發(fā)性肝臟腫瘤和肝臟轉(zhuǎn)移瘤的天然防御中發(fā)揮作用。NKT 細(xì)胞是同時表達(dá) TCR（ T 細(xì)胞標(biāo)記）和NK細(xì)胞（ C57BL

7、/6 小鼠的 NK1.1）表面受體特征的淋巴細(xì)胞亞群。有人提出，NKT 細(xì)胞在聯(lián)系肝臟天然免疫與獲得性免疫、抗病毒、抗細(xì)菌和抗腫瘤防御中扮演重要角色。TCR T 細(xì)胞代表了淋巴器官和外周血中的少數(shù)T 細(xì)胞，肝臟淋巴細(xì)胞也富含 T 細(xì)胞。肝臟是體內(nèi) T 細(xì)胞最豐富的來源之一。在病毒性肝炎感染者的肝臟中，也發(fā)現(xiàn) T 細(xì)胞的水平上升。但是， T 細(xì)胞在肝臟中的作用并沒有得到很多關(guān)注。新的證據(jù)提示， T 細(xì)胞可能在對抗病毒和細(xì)菌感染以及對抗腫瘤形成的天然防御中發(fā)揮主要作用。因此，肝內(nèi)上升的 T 細(xì)胞水平也可能在對抗病原體和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的天然防御中發(fā)揮重要作用。天然免疫系統(tǒng)在非感染性肝臟損傷時也能接受來自受

8、損肝細(xì)胞的危險信號，從而導(dǎo)致炎性反應(yīng)。 這種所謂的無菌性炎癥不僅導(dǎo)致肝臟損傷， 亦能反過來參與肝臟修復(fù)。 乙酰氨基酚的肝毒性和缺血 / 再灌注肝損傷與無菌性中性粒細(xì)胞性炎癥相關(guān)，肝臟損傷，在部分肝臟切除后，無菌性中性粒細(xì)胞性炎癥可通過促發(fā)局部炎癥反應(yīng)，造成 Kupffer細(xì)胞依賴性的TNF-和 IL-6 釋放， 最終引發(fā)肝細(xì)胞增生來促進(jìn)肝臟再生。在一些由對乙酰氨基酚、缺血再灌注和部分肝臟切除誘導(dǎo)的肝損傷模型中，也觀察到了NK 細(xì)胞和NKT 細(xì)胞的積聚， 它們似乎對這些模型中的肝臟損傷和肝再生受損有關(guān)。最新研究顯示，在對乙酰氨基酚和缺血/ 再灌注誘導(dǎo)的肝損傷產(chǎn)生的無菌性中性粒細(xì)胞性炎癥中，IL-

9、1 發(fā)揮了重要的介導(dǎo)作用，但它在微生物刺激誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞性炎癥中發(fā)揮的作用較小，從而提供了一個新的不會明顯增加感染 易感性的治療靶點(diǎn)來治療無菌性炎癥。Kupffer細(xì)胞和 NK細(xì)胞已被證實(shí)具有調(diào)節(jié)肝纖維化形成的重要作用。Kupffer細(xì)胞在肝損傷和纖維化中的作用已進(jìn)行了廣泛的探索，一致認(rèn)為Kupffer細(xì)胞能通過產(chǎn)生細(xì)胞因子/ 生長因子來促進(jìn)星形細(xì)胞的活化，并能調(diào)節(jié)金屬蛋白酶及其抑制劑的產(chǎn)生。相反，NK 細(xì)胞似乎只通過多重機(jī)制抑制肝臟纖維生成的單一效應(yīng)。首先，NK 細(xì)胞直接殺死活化而非休眠的 HSCs。其次， NK 細(xì)胞通過產(chǎn)生IFN- ，以一種轉(zhuǎn)錄信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和激活子-1 依賴的方式誘導(dǎo) H

10、SC細(xì)胞周期中止和調(diào)亡，從而抑制肝纖維化。林黃數(shù)據(jù)顯示，來自 HCV 患者的 NK 細(xì)胞能殺死人HSCs，并且其活性與HCV 患者的肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，提示NK 細(xì)胞的活化可能通過抑制患者體內(nèi)的肝纖維化而產(chǎn)生有益作用。在獲得性免疫方面也取得眾多進(jìn)展，讓我們對肝臟作為一個免疫器官有了全新的認(rèn)識。經(jīng)典的看法是B 細(xì)胞的活化和增殖乃是在次級淋巴器官如器官周圍淋巴結(jié)、扁桃體、 脾臟以及粘膜相關(guān)淋巴組織等的淋巴濾泡內(nèi)進(jìn)行，或者在一些非淋巴器官，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的 滑膜， 甲狀腺等器官的生發(fā)中心內(nèi)進(jìn)行，目前也把這些非淋巴器官稱為異位生發(fā)中心。肝臟就是其中一個。經(jīng)典的發(fā)現(xiàn)是HCV 感染之后，肝臟內(nèi)出現(xiàn)了

11、B 細(xì)胞的活化和增殖，觀察到特異性免疫球蛋白的重鏈重排，這些現(xiàn)象對研究宿主和病原體之間的相互作用非常重要，可以幫助我們尋找打破免疫耐受的機(jī)制。更為意義重大的是對T 細(xì)胞的應(yīng)答也有新的發(fā)現(xiàn)。通過對HBV 特異性T 淋巴細(xì)胞在分泌 HBsAg的轉(zhuǎn)基因小鼠中的過繼免疫試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng) HBV 特異性 CD8+ T淋巴細(xì)胞進(jìn)入體動物體內(nèi)后即對肝臟細(xì)胞有明確的趨向性，在肝臟內(nèi)進(jìn)行聚集。當(dāng)識別到與之相配的抗原表位后 即進(jìn)行特異性的活化和增殖，并分泌一些列的炎癥因子，啟動清除特異性病原體的免疫過程（通過壞死或者凋亡等過程）。特異性CD8+ T 淋巴細(xì)胞活化增殖的標(biāo)志是IFN-( 的分泌， 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CD8+

12、T 淋巴細(xì)胞表面的PD-1 是下調(diào)CD8+ T 淋巴細(xì)胞活化增殖的分子，PD-1 對 CD8+ T淋巴細(xì)胞的下調(diào)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)時HBV 持續(xù)感染的重要機(jī)制。而該分子的配體卻廣泛地存在于庫否細(xì)胞、竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞上。至此， 我們發(fā)現(xiàn)天然免疫和獲得性免疫的一體性特征，宿主和病原體復(fù)雜的相互作用特征超出了我們既望的認(rèn)識，而且這種認(rèn)識還必定會不斷地深入?？傊?肝臟是一個有著強(qiáng)大天然免疫和獲得性功能的器官，這些免疫疫參與了肝內(nèi)抗病毒、抗細(xì)菌和抗腫瘤的防御過程，在調(diào)節(jié)肝臟損傷、纖維化和再生中發(fā)揮重要作用，為治療慢性肝病提供了新的靶點(diǎn)。1總則1.1為了加強(qiáng)公司的環(huán)境衛(wèi)生管理，創(chuàng)造一個整潔、文明、溫

13、馨的購物、辦公環(huán)境，根據(jù)公共場所衛(wèi)生管理?xiàng)l例的要求，特制定本制度。1.2集團(tuán)公司的衛(wèi)生管理部門設(shè)在企管部，并負(fù)責(zé)將集團(tuán)公司的衛(wèi)生區(qū)域詳細(xì)劃分到各部室，各分公司所轄區(qū)域衛(wèi)生由分公司客服部負(fù)責(zé)劃分，確保無遺漏。2衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)2.1室內(nèi)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)2.1.1地面、墻面：無灰塵、無紙屑、無痰跡、無泡泡糖等粘合物、無積水，墻角無灰吊、無蜘蛛網(wǎng)。2.1.2門、窗、玻璃、鏡子、柱子、電梯、樓梯、燈具等，做到明亮、無灰塵、無污跡、無粘合物，特別是玻璃，要求兩面明亮。2.1.3柜臺、貨架：清潔干凈，貨架、柜臺底層及周圍無亂堆亂放現(xiàn)象、無灰塵、無粘合物，貨架頂部、背部和底部干凈，不存放雜物和私人物品。2.1.4購物車（筐

14、）、直接接觸食品的售貨工具（包括刀、叉等） ：做到內(nèi)外潔凈，無污垢和粘合物等。購物車（筐）要求每天營業(yè)前簡單清理，周五全面清理消毒；售貨工具要求每天消毒，并做好記錄。2.1.5商品及包裝：商品及外包裝清潔無灰塵（外包裝破損的或破舊的不得陳列）。2.1.6收款臺、服務(wù)臺、辦公櫥、存包柜：保持清潔、無灰塵，臺面和側(cè)面無灰塵、無灰吊和蜘蛛網(wǎng)。桌面上不得亂貼、亂畫、亂堆放物品，用具擺放有序且干凈，除當(dāng)班的購物小票收款聯(lián)外，其它單據(jù)不得存放在桌面上。2.1.7垃圾桶：桶內(nèi)外干凈，要求營業(yè)時間隨時清理，不得溢出，每天下班前徹底清理，不得留有垃圾過夜。2.1.8窗簾：定期進(jìn)行清理，要求干凈、無污漬。2.1.

15、9吊飾：屋頂?shù)牡躏椧鬅o灰塵、無蜘蛛網(wǎng)，短期內(nèi)不適用的吊飾及時清理徹底。2.1.10內(nèi)、外倉庫：半年徹底清理一次，無垃圾、無積塵、無蜘蛛網(wǎng)等。2.1.11室內(nèi)其他附屬物及工作用具均以整潔為準(zhǔn)，要求無灰塵、無粘合物等污垢。2.2室外衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)2.2.1門前衛(wèi)生：地面每天班前清理，平時每一小時清理一次，每周四營業(yè)結(jié)束后有條件的用水沖洗地面（冬季可根據(jù)情況適當(dāng)清理） ，墻面干凈且無亂貼亂畫。2.2.2院落衛(wèi)生：院內(nèi)地面衛(wèi)生全天保潔，果皮箱、消防器械、護(hù)欄及配電箱等設(shè)施每周清理干凈。垃圾池周邊衛(wèi)生清理徹底，不得有垃圾溢出。2.2.3綠化區(qū)衛(wèi)生：做到無雜物、無紙屑、無塑料袋等垃圾。3清理程序3.1室內(nèi)和門前院落等區(qū)域衛(wèi)生： 每天營業(yè)前提前 10 分鐘把所管轄區(qū)域內(nèi)衛(wèi)