藥物合成反應中的還原反應

1、Organic Reactions for Drug Synthesis第七章第七章 還原反應還原反應 Reduction Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis 在化學反應中，使有機物分子中碳原子總的氧化態(tài)降低的反應稱為還原反應。 增加氫或減少氧。Organic Reactions for Drug Synthesis概概 述述HN NHHCNH2O多相催化氫化（d軌道 Co,Rh,Pd,Pt) H2均相催化氫化（將催化劑變?yōu)榻j合物）兩相 H2/液相 TTC轉移氫化（采用有機氫源H2NNH2H2O）催化氫化無機還原劑 KBH4 NaBH4有

2、機還原劑化學還原分類生物還原反應NH2COCHOHCCCH CHOH意義： NO2Organic Reactions for Drug Synthesis第二節(jié)不飽和烴的還原第二節(jié)不飽和烴的還原 一一 炔、烯烴的還原炔、烯烴的還原1 多相催化氫化法多相催化氫化法 （催化劑（催化劑 Ni , Pd , Pt ）反應歷程反應歷程吸附：物理吸附吸附：物理吸附(催化劑表面催化劑表面) 化學吸附化學吸附(化學鍵化學鍵-活性中心活性中心)反應：作用物在催化劑表面化學反應反應：作用物在催化劑表面化學反應解析：產物從催化劑表面解析解析：產物從催化劑表面解析擴散：產物分子向介質擴散擴散：產物分子向介質擴散Org

3、anic Reactions for Drug Synthesis鎳為催化劑鎳為催化劑:raney鎳，載體鎳，還原鎳等鎳，載體鎳，還原鎳等特點：價廉易得，還原范圍廣特點：價廉易得，還原范圍廣raney鎳鎳(活性鎳活性鎳)：多孔海綿狀骨架：多孔海綿狀骨架結構的金屬微粒結構的金屬微粒(比表面積大比表面積大)Organic Reactions for Drug Synthesis制備Ni-Al + 6NaOHNi+2Na3AlO3+3H2不同條件制得不同型號W1-W8活性順序：W6W7W3 W4W5W2W1W8活性檢驗：干燥Raney Ni空氣中自燃保存：乙醇覆蓋，低溫保存Organic React

4、ions for Drug Synthesis鈀鈀(Pd)為催化劑為催化劑 PdCl2+H2Pd+HCl Pd(黑色粉末)PdCl2+HCHO+NaOHPd+HCOONa+NaCl+H2O鈀黑載體鈀：加入載體（活性炭、CaCO3、BaSO4、硅藻土、Al2O3)增大比表面，增大活性鈀C（Pd/C)Lindlar(林德拉）催化劑 Pd/BaSO4/喹啉炔烯Lindlar載體： 為增大催化劑的表面在催化劑制備中加入的多孔物質Organic Reactions for Drug Synthesis鉑（鉑（Pt）為催化劑）為催化劑鉑載體鉑Na2PtCl6 + 2HCl + 6NaOHPt+ 2HCOO

5、Na + 6NaCl + 4H2OH2PtCl6 + NaBH4PtPtO2Adams(NH4)2PtCl6 + 4NaNO3PtO2 + 4NaCl + 2NH4Cl + 4NO2 + O2亞當斯催化劑亞當斯催化劑Organic Reactions for Drug Synthesis 亞當斯亞當斯1889年生于美國波士頓，年生于美國波士頓，1908年畢業(yè)于哈佛大學，曾在柏年畢業(yè)于哈佛大學，曾在柏林林費歇爾實驗室從事博士后研究工作。這一年的國外學習為他以費歇爾實驗室從事博士后研究工作。這一年的國外學習為他以后一生的事業(yè)奠定了基礎，使他成長為美國化學界最有代表性的人物后一生的事業(yè)奠定了基礎，使

6、他成長為美國化學界最有代表性的人物之一之一 1913年回國后，亞當斯先在哈佛大學任講師，主要研究課題是有機年回國后，亞當斯先在哈佛大學任講師，主要研究課題是有機合成，他合成了許多藥物，如丁卡因就是由他首次合成的。還有他合成，他合成了許多藥物，如丁卡因就是由他首次合成的。還有他合合成的催化劑成的催化劑，后來成為實驗室中最常用的一種催化劑，人們將其稱為，后來成為實驗室中最常用的一種催化劑，人們將其稱為亞當斯催化劑。他對具有生理特效的天然產物也一直進行研究，并取亞當斯催化劑。他對具有生理特效的天然產物也一直進行研究，并取得很多成果。此外他還對有機化學理論及美國有機化學工業(yè)都作出了得很多成果。此外他還

7、對有機化學理論及美國有機化學工業(yè)都作出了很大貢獻，他一生發(fā)表了很大貢獻，他一生發(fā)表了405篇文章。篇文章。 美國亞當斯化學獎美國亞當斯化學獎 Roger Adams Award in Organic chemistry 創(chuàng)辦創(chuàng)辦時間時間: 1959年年.世界最有成就的一些有機化學家、諾貝爾獎金獲得者都世界最有成就的一些有機化學家、諾貝爾獎金獲得者都曾獲得過亞當斯獎。如曾獲得過亞當斯獎。如1965年獲諾貝爾化學獎金的美國人伍德沃德、年獲諾貝爾化學獎金的美國人伍德沃德、1969年獲諾貝爾獎金的英國人巴頓等。年獲諾貝爾獎金的英國人巴頓等。 Organic Reactions for Drug Syn

8、thesisa 催化劑： 活性高穩(wěn)定性不易中毒,再生用量NiPd/CPt10%15%被催化物質質量1%5%被催化物質質量0.5%1%被催化物質質量多相氫化因素多相氫化因素:毒劑：由于引入少量雜質使催化劑的活性不可逆地大大降毒劑：由于引入少量雜質使催化劑的活性不可逆地大大降低，甚至完全喪失，此現(xiàn)象稱催化劑中毒，使催化劑中毒低，甚至完全喪失，此現(xiàn)象稱催化劑中毒，使催化劑中毒的物質稱毒劑。的物質稱毒劑。抑制劑：引入少量物質使催化劑活性在某一方面受到抑制，抑制劑：引入少量物質使催化劑活性在某一方面受到抑制，但經過適當?shù)奶幚碇罂梢曰謴停瑒t稱為阻化，使催化劑但經過適當?shù)奶幚碇罂梢曰謴?，則稱為阻化，使催

9、化劑阻化的物質稱為抑制劑。阻化的物質稱為抑制劑。 Organic Reactions for Drug Synthesisb 氫壓收率高壓:低壓:(磁攪拌)常壓:(擺床)400atm4atm1atm(磁攪拌)CCCCCH2CH2H2/Pt1kg/cm2H2/Pt2kg/cm2Organic Reactions for Drug Synthesisc. 溶劑及介質的酸堿度a)有機胺或含氮芳雜環(huán)的氫化，通常選用HAC為溶劑-防催化劑中毒Ni:中性或弱堿性介質Pd,Pt中性或弱酸性介質EtOH H2OOOAcOH 效果最好Organic Reactions for Drug Synthesisb)介

10、質的酸堿度，不僅影響反應的速度和選擇性，而且影響產物的立體構型HOH2, Pd/C1atm, 25HOH+HOH乙醇乙醇乙醇乙醇+10% HCl53%93%47%7%Organic Reactions for Drug SynthesisAcOOPd/CaCO3, H21atm, 45AcOOH立體化學特征：立體化學特征：順式加成，并且是從位阻較小的一面去進行加成。順式加成，并且是從位阻較小的一面去進行加成。 Organic Reactions for Drug Synthesis2 均相催化反應：均相催化反應：(Ph3P)3RhCl, TTC(氯化氯化(三苯瞵三苯瞵)合銠合銠)、(Ph3P)

11、3RuCl 苯苯 EtOH 丙酮丙酮 末端雙鍵易氫化末端雙鍵易氫化 單取代雙取代三取代四取代單取代雙取代三取代四取代OHOHH2/TTCPhH RT90%易 氫 化 末 端 雙 鍵S CH2CH=CH2S CH2CH2CH3H2TTCS使催化劑中毒TTC本身就是絡合物不會使催化劑中毒Organic Reactions for Drug Synthesis二二 芳烴的還原反應芳烴的還原反應1 催化氫化催化氫化 (高壓高溫條件下）高壓高溫條件下）RRH2/Ni300Kg/cm2 140H2/Ni100Kg/cm2 200COOHNH2COOHNH2H2,Rh/C5Kg/cm2CH3H3COHCH3

12、H3COPd-C/H2Organic Reactions for Drug Synthesis2 Birch反應（伯奇還原）反應（伯奇還原） 芳香化合物用堿金屬（鈉、鉀或鋰）在液氨與醇（乙醇、異丙醇或仲丁醇）芳香化合物用堿金屬（鈉、鉀或鋰）在液氨與醇（乙醇、異丙醇或仲丁醇）的混合液中還原，苯環(huán)可被還原成非共軛的的混合液中還原，苯環(huán)可被還原成非共軛的1，4-環(huán)己二烯化合物。環(huán)己二烯化合物。 BirchLi K Na（液NH3）Organic Reactions for Drug Synthesis苯環(huán)上供電子基取代(-OCH3, -N(CH3)2), -R等主要生成1-取代基-2,5-二氫化苯類

13、苯環(huán)上吸電子基取代(-COONa等)，主要生成1-取代基-1,4-二氫化苯類COONaLi, NH3, EtOHHCOONaHHH+Et2OOOCH3OCH3Li, NH3, EtOHOCH320%80%Organic Reactions for Drug Synthesis第三節(jié)第三節(jié) 醛、酮的還原反應醛、酮的還原反應一一 還原成烴的反應還原成烴的反應COCH2Zn-Hg/ZnHCl1 Clemmensen還原（酸性條件下反應還原（酸性條件下反應)HgCl2+HCl+ZnZn-HgZn-Hg 活性活性Zn醛酮還原：最適合芳香醛酮還原：最適合芳香-脂肪混酮的還原；脂肪混酮的還原；芳環(huán)上連有羥基

14、、甲氧基對反應有利芳環(huán)上連有羥基、甲氧基對反應有利Organic Reactions for Drug SynthesisH3CHCOHCOOEtHClHg-ZnHClHg-Zn-酮酸酯只能被還原為-HO-酮酸酯能很好的被還原CH3COCOOEtC H3C O C H2C O O EtC H3C H2C H2C O O Et對比COCH2CH2COOHCH2CH2CH2COOHHClHg-Zn羧基不被還原CHH3CH2CH2CH2CH3COCHCPhCCCOCH3PhHCCHCH2CH3HClHg-ZnHClHg-Zn,-不飽和醛酮同時被還原 可還原雙鍵，包括非羰基雙鍵；炔鍵還原為烯鍵可還原雙

15、鍵，包括非羰基雙鍵；炔鍵還原為烯鍵Organic Reactions for Drug Synthesis2 黃鳴龍還原（堿性條件下還原）黃鳴龍還原（堿性條件下還原） RCROH2NNH2RCH2R+B+ N2RCRNNH2TEG or DEG(三甘醇、二甘醇）120（蒸出H2O)RCH2R200 KOH6590%Organic Reactions for Drug SynthesisNHONHNH2NH2/KOH85%OCCH24COOHCH24COOHH2CCH24COOH(K)CH24COOH(K)NH2NH2/KOHCHOH2NNH2CH2a,b-不飽和醛還原時可能發(fā)生雙鍵位移Orga

16、nic Reactions for Drug SynthesisOAcOOHAcOH2NNH2/KOHOBrHHBrH2NNH2/KOHCOO的 位 有 離 去 基 團 -X,-OH,消 除 反 應 后 得 不 飽 和 化 合 物Organic Reactions for Drug Synthesis二二 還原成醇的反應還原成醇的反應RCRORCHROHHRCRO+AlH4RCROH-AlH3RCROAlH3HRCROHHH2O1 金屬復氫化合物還原劑金屬復氫化合物還原劑 LiAlH4 KBH4 (1)LiAlH4為還原劑為還原劑Organic Reactions for Drug Synth

17、esisCCCX特點：還原能力強,除外，都被還原，選擇性弱，穩(wěn)定性差，遇水、醇，-SH化合物分解,所以用無水醚為試劑CHOCH2OHLiAlH4Et2OOCOCHCHCOH OHLiAlH4Et2OOrganic Reactions for Drug SynthesisCH CH CHOLiAlH4Et2O,-10CH CH CH2OHCH2CH2CH2OH1/4過量LiAlH4Et2O,25Organic Reactions for Drug Synthesis（ 2）KBH4 NaBH4 LiBH4 COHBHHHCH OB機理與用LiAlH4相同RCROH 活 性 較 LiAlH4差 ,

18、一 般 只 能 還 原但 選 擇 性 好 使 用 條 件 : 在 H2O、 ROH中 使 用 ， 與 LiAlH4正 相 反Organic Reactions for Drug SynthesisCHONO2CH2OHNO2NaBH4CH3OHOCOOEtOHCOOEtNaBH4H2O酯 羰 基 不 被 還 原 （ LiAlH4能 還 原 酯 羰 基 ）OOOHO1/4當 量 NaBH4EtOH飽 和 醛 酮 的 活 性 大 于 ,-不 飽 和 醛 酮Organic Reactions for Drug Synthesis2 異丙醇鋁為還原劑異丙醇鋁為還原劑（Meerwein-Ponndorf

19、-Verley）米爾魏因米爾魏因-龐多夫龐多夫-韋萊韋萊 RCHO+CH3CH2OHRCH2OH+CH3CHO(i-PrO)3Aloppenauer 可 逆 反 應 ， 增 加 異 丙 醇 鋁 的 用 量 ， 收 率 提 高醛用（EtO）3Al; 酮用（i-PrO）3Al 反應 有選 擇性 ， 還 原-CHO,orCOOrganic Reactions for Drug SynthesisCRROAlO(OPri)2C(Me)2H+ORRCHC(Me)2i)2(OPrOAlORRCHC(Me)2i)2(OPrOAl(Me)2CO+i)2(OPrAlCHRRiPrOHCHORRAl(OPri)3

20、+Organic Reactions for Drug Synthesis影響反應的因素：1.本反應為可逆反應：增大還原劑量及蒸去丙酮，有利反應，(酮：醇鋁不小于1:3)2.加入一定量AlCl3，提高反應速度和收率3.1,3-二酮，b-酮酯(易烯醇化)等羰基化合物，含酸性羥基，羧基等酸性基團的羰基化合物其羥基、羧基易與異丙醇鋁成鋁鹽，抑制反應，一般不采用本法還原。4.異丙醇鋁具堿性，可催化某些活性亞甲基或a-活性氫的羰基化合物發(fā)生分子間的縮合副反應Organic Reactions for Drug SynthesisO2NCCHOCH2OHNHAcO2NCHCOHCH2OHNHAc（i-Pr

21、O）3Ali-PrOH氯霉素PhCHCHCHOPhCHCHCH2OHAl(OEt)3EtOH還原有選擇性Organic Reactions for Drug Synthesis三三 羰基化合物的雙分子還原偶聯(lián)反應羰基化合物的雙分子還原偶聯(lián)反應2 C6H5CHO(CH3)3SiCl/MgC6H5CHCHC6H5OSi(CH3)3OSi(CH3)3H2OC6H5CHCHC6H5OHOH2 C6H5CHOTiCl4-Zn/THFC6H5CHCHC6H5OHOHOrganic Reactions for Drug Synthesis第四節(jié)第四節(jié) 羧酸及其衍生物的還原羧酸及其衍生物的還原 一酰氯的還原一

22、酰氯的還原1 Rosenmund羅森蒙德反應：羅森蒙德反應：催化氫化選擇性還原得到醛的反應催化氫化選擇性還原得到醛的反應酰氯用受過硫喹啉毒化的鈀催化劑進行催化還原，生成相應的醛：酰氯用受過硫喹啉毒化的鈀催化劑進行催化還原，生成相應的醛：RCClORCHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯NO2ClOCNO2CHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯PhHCCHCOClPhHCCHCHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯反應物分子中存在硝基、鹵素、酯基等基團時，不受影響。反應物分子中存在硝基、鹵素、酯基等基團時，不受影響。Organic Reactions for Drug Synth

23、esis2 金屬復氫化合物為還原劑金屬復氫化合物為還原劑 CC KBH4 NaBH4 (COOH ，COOEt，不受影響)多用在長鏈脂肪族物質的還原n-C15H31COCln-C15H31CHONaBH4OOLiAlHOC(CH3)33/Glyme(乙二醇二甲醚)多用在芳香族酰氯的還原COClO2NNO2CHOO2NNO2LiAlHOC(CH3)33GlymeNCOClNCHOLiAlHOC(CH3)33GlymeOrganic Reactions for Drug Synthesis二二 酯及酰胺的還原酯及酰胺的還原1 酯還原成醇酯還原成醇金屬復氫化合物為還原劑金屬復氫化合物為還原劑 RC

24、ORORCHOROAlH3RC HORCHHOAlH3(a)LiAiH4+ LiAiH4-AlH3(OR)LiAiH4H2ORCH2OH酯 :LiAiH4=1:0.53LiAiH4+AlCl33LiCl+4AlH3(鋁 烷 )還 原 能 力 比 LiAiH4弱LiAiH4/AlCl3=3:1還 原 ,-不 飽 和 鍵 、 酯Ph-CH=CH-COOEtPh-CH=CH-CH2OHLiAiH4/AlCl3=3:1Et2O(b)Organic Reactions for Drug SynthesisCOOEtNO2CH2OHNO2(KBH4 or NaBH4)/AlCl3 (1:1)(c)NaBH

25、4+AlCl3NaBH3Cl+AlHCl2比 NaBH4還 原 能 力 強NaBH4/AlCl3(CH2CH2OCH3)2ODEGNaBH4?；桨孵；桨種aBH4/RCONHC6H5CH2OHNCCOOEtNC甲基吡啶Organic Reactions for Drug Synthesis2 還原成醛還原成醛AlH(i-C4H9)2CHOCOOC4H9LiAlH2(OC2H5)2CON(CH3)2ClCHOClOrganic Reactions for Drug Synthesis3 酯的雙分子還原偶聯(lián)反應酯的雙分子還原偶聯(lián)反應COOCH3COOCH3H3COH3COHOHO2) H3O+

26、1) Na/Liq. NH3/Et2OOrganic Reactions for Drug Synthesis4 酰胺還原成胺酰胺還原成胺 （1）LiAlH4為還原劑為還原劑 CON(CH3)2CH2NCH3CH3LiAlH4NONOLiAlH4Et2OB2H6/THFCON(CH3)2O2NH2C N(CH3)2O2NOrganic Reactions for Drug Synthesis1 還原成胺還原成胺 催化氫化催化氫化 H2/Pt Ni PdNCCOOCH3H2NH2CCOOCH3C12H25CNC13H27NH2H2/RNiAc2O/AcONaH2/RNiCH3OH/NH3三三 腈

27、的還原腈的還原Organic Reactions for Drug Synthesis LiAlH4為還原劑為還原劑 RCN:LiAlH4=1:0.5 BH3為還原劑為還原劑 NO2CNNO2CH2NH2BH3THFR CNLiAlH4H2ORCH2NH2NHCH2CNNHCH2CH2NH2 LiAlH4/Et2O H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis四四 羧酸及酸酐的還原羧酸及酸酐的還原CCH3H3CCH3COOHLiAlH4CCH3H3CCH3CH2OHOOOLiAlH4CH2OHCH2OHCOOHO2NNaBH4/AlCl3CH2OHO2NCH3

28、(CH2)4COOHBH3/THFCH3(CH2)4CH2OHOrganic Reactions for Drug Synthesis第五節(jié)第五節(jié) 含氮化合物的還原含氮化合物的還原 一一 硝基的還原硝基的還原1 活潑金屬為還原劑活潑金屬為還原劑 鐵為還原劑鐵為還原劑 鐵為電子供體鐵為電子供體,(酸性條件酸性條件)-NH2-NO2特點:只還原-NO2選擇性高,還原能力強O2NCHCHCONH2H2NCHCHCONH2Fe/NH4ClCOOEtNO2COOEtNH2Fe/HOAcEtOH+H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis Zn、Sn為還原劑為還原劑 O

29、HO2NBrBrOHNH2BrBrH3CCH3CCNO2COOHH3CCH3CCNH2COOHH2NCNHNO2NHH2NCNHNH2NHSnHClZn/HOAcZn/HOAcOrganic Reactions for Drug Synthesis2 含硫化合物的還原含硫化合物的還原 (1)硫化物硫化物 Na2S Na2S2 (NH4)2S NaHSNO2NO2NH2NO2Na2SNa2SNO2CH3CH3NH2Organic Reactions for Drug Synthesis位阻小位阻小先被還原先被還原-OH,RO-鄰位鄰位硝基先被還原硝基先被還原Organic Reactions f

30、or Drug Synthesis(2)含氧的硫化物含氧的硫化物連二亞硫酸鈉連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)在在OH條件下條件下 HNNHOONO2COONaHNNHOONH2COONaNa2S2O4/H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis3 催化氫化還原O2NOC2H5Raney Ni, H26kg/cm2, 130140H2NOC2H596%非那西丁非那西丁Organic Reactions for Drug SynthesisNO2Pt-C/CHCl3NH OHH2SO4NH2HOOrganic Reactions for Drug Synthesi

31、s4 金屬氫化物還原Organic Reactions for Drug SynthesisNCH2C6H5SO3N2NCH2C6H5N=NHO3SNa2S2O4/NaOHEtOH-H2ONCH2C6H5H2N二、肟、甲亞胺、偶氮、疊氮化合物的還原二、肟、甲亞胺、偶氮、疊氮化合物的還原R1R2R3OTsSN2R1N3R3R2Reduction構型反轉構型保持R1H2NR3R2Organic Reactions for Drug Synthesis第六節(jié)第六節(jié) 氫解反應氫解反應一一 脫鹵氫解（脫鹵氫解（C-I C-Br C-Cl C-F） (a) 催化氫化催化氫化CXCHHH3CH3CCH2ClCH2ClH3CH3CCH3CH3OHOIH2COCH