核醫(yī)學(xué)(PETCT顯像劑

1、顯像劑類型血流灌注型代謝型結(jié)合型精品文檔PET顯像劑的種類核素顯像劑用途13 N13 N-NH3 · H 2O心、腦血流測定15O152腦血流測定O-H O15 O15 O-CO2血流測定15 O15 O-正丁血流量測定醇82 Rb82 RbCl心肌血流量測定62 Cu62 Cu-Cu(PTSM)心、腦血流量測定18 F18 F-FDG葡萄糖代謝18 F18 F-FET氨基酸代謝18 F18 F-FPT氨基酸代謝18 F18 F-FEMET氨基酸代謝11 C11 C-MET氨基酸代謝11 C11 C-乙酸鹽脂肪酸代謝11C11C-棕櫚酸鹽脂肪酸代謝11 C11 C-膽堿膽堿代謝11

2、C11 C-胸腺嘧啶核酸代謝18 F18 F- 氟代甲基膽堿膽堿代謝18 F18 F- 氟代乙基膽堿膽堿代謝18 F18 F-FLT細胞增殖18 F18 F-FMISO乏氧顯像18 F18 F-FETNIM乏氧顯像18 F18 F-NaF骨血流與骨鹽代謝15O152氧代謝O-O 11C11C- -CIT多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像11 C11 C-SCH2339多巴胺D1 受體顯像11 C11 C -Raclopride多巴胺D2 受體顯像11 C11 C-MSP多巴胺D2 受體顯像11 C11 C-McN56525- 羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像11 C11 C-WAY1006355- 羥色胺受體顯像11 C1

3、1 C-Flumazenil苯并二氮卓受體顯像11C11C- Deprenyl單胺氧化酶 B 活性顯像。1 歡迎下載精品文檔11 CS- 11C CGP12177腎上腺素能受體顯像11 C11 C-東莨菪堿乙酰膽堿能受體顯像11 C11 C-MQNB乙酰膽堿能受體顯像11 C11 C-煙堿乙酰膽堿能受體顯像11 C11 C-Carfentanil阿片受體顯像1111阿片受體顯像CC-Diprenorphine18 F18 F-DOPA多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)顯像18 F18 F- -FP-CIT 多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像18 F18 F- -FM-CIT多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像18 F18 F-FMSP多巴胺 D

4、2 受體顯像18 F18 F-FESP多巴胺 D2 受體顯像18 F18 F-Setoperone5- 羥色胺受體顯像18 F18 F -Flumazenil苯并二氮卓受體顯像18 F18 F-FES雌激素受體顯像18 F18 F-Carazolol腎上腺素能受體顯像18 F18 F-RGD多肽血管生成顯像18 F18 F-Annexin V腫瘤細胞凋亡顯像18 F18 F-Cyclofoxy阿片受體顯像18 F18 F-Haloperidol 受體顯像18 F18 F-Octreotide生長抑素受體顯像18 F18 F-FHBG基因表達顯像1818基因表達顯像FF-FHPG18 F18 F

5、- 寡核苷酸反義顯像正電子顯像劑的一般性質(zhì)量要求正電子顯像劑有其本身的特殊性，即必須在嚴格的時間限制內(nèi)完成生產(chǎn)和就地就近使用，而且在生產(chǎn)與應(yīng)用之間沒有足夠時間進行目前認可的所有質(zhì)量控制（QC）試驗，不僅細菌學(xué)、內(nèi)毒素檢查是如此，某些化學(xué)質(zhì)量檢查也是如此。正電子顯像劑有兩個特點，其一是因所用放射性核素的半衰期短，生產(chǎn)這些化合物時必須涉及高水平的放射性，以便最后能得到臨床研究需要的有用數(shù)量，生產(chǎn)工序必須遙控。其二，所研究的化合物極其微量，生產(chǎn)的絕大多數(shù)正電子顯像劑不加載體，通常相當(dāng)于近納摩。2 歡迎下載精品文檔爾量級。 這在測定生理機能時具有不產(chǎn)生藥效效應(yīng)的優(yōu)點。因此，使用于質(zhì)量控制的分析方法必須

6、具有更低的探測下限。在正電子顯像劑這種特殊情況下，最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制受到時間的限制，對質(zhì)量保證來講，過程控制成為主要因素。 因此應(yīng)建立單獨而又嚴格的生產(chǎn)控制測量方法和程序。例如在生產(chǎn)過程中，采用放射性高效液相色譜（HPLC）和放射性氣相色譜（ GC）等方法，無疑可以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 在線（ Online ）生產(chǎn)控制更有效的方法是連續(xù)監(jiān)測合成中放射性的變化，這有可能在很早階段就發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中的大多數(shù)問題。生產(chǎn)工藝研究結(jié)束時以及隨后工藝和物料來源的任何明顯變化， 都應(yīng)通過對幾批放射性顯像劑的必要質(zhì)量指標(biāo)進行驗證以進行全面的質(zhì)量控制。成分和原材料的質(zhì)量管理是正電子顯像劑質(zhì)量保證的重要的過程控制。這些原

7、材料包括生產(chǎn)器具以及藥物制品等所有成分。每批原材料的一致性和質(zhì)量必須得到保證并有證明文件。經(jīng)過 “ 入口控制 ” 后，該批產(chǎn)品必須作出標(biāo)記并登記批號，且應(yīng)備有關(guān)生產(chǎn)控制方式的證明文件， 并制訂試驗記錄和分析方法細則說明。凡藥典收載的成分， 有詳細的說明書就足夠了。 如果試驗方法藥典未載明， 則必須對其確認并被證實符合質(zhì)量要求。如果藥典未載明而通常用作 PET顯像劑合成前體的原材料， 必須以專題報告形式作出說明，包括名稱、 鑒定方法、純度試驗說明、穩(wěn)定性和物理、化學(xué)性質(zhì)。在 18F-FDG生產(chǎn)中，比較重要的原材料包括靶材料的純度和豐度、三氟甘露糖的純度、乙腈的純度與含水量的高低以及其它化學(xué)試劑的

8、質(zhì)量，同時也包括靶室的清潔程度、反應(yīng)器皿的清潔程度以及分離純化材料的質(zhì)量等，只有這些材料均合乎要求，才能生產(chǎn)出符號要求的 18F-FDG。任何滿足短壽命放射性藥物質(zhì)量要求的體系， 均取決于經(jīng)過良好培訓(xùn)、 具有經(jīng)驗的高素質(zhì)人員，這就要求有一支在藥物實踐方面有經(jīng)驗的放射性藥物化學(xué)專家或有經(jīng)驗的放射性藥物專家，并要在短壽命放射性藥物的專業(yè)化生產(chǎn)與分析方面進行培訓(xùn)。18F-FDG國家暫行標(biāo)準(zhǔn)?本品為無載體的氟18F脫氧氧葡萄糖的無菌、無熱原、等滲水溶液。含18F 的放射性濃度，按其標(biāo)簽上記載的時間，為標(biāo)示量的90.0 110%。?性狀：本品為無色澄明測試液體?鑒別：（ 1）取本品適量，用合適的儀器測量

9、本品的半衰期（中國藥典2000 版二部附錄 XIII，半衰期測定法），其半衰期為105 115 分鐘之間。?(2) 取本品適量，照g 譜儀法（中國藥典2000 牘二部附錄XIII ， g 譜儀法）測量，其主要光子的能量應(yīng)為0.511Kev 和可能有的合成峰1.022KeV.?(3) 取本品適量，照放射化學(xué)純度項下的方法測量，在 Rf 值約為 0.45 處有放射性主峰。?檢查： pH 值：應(yīng)為4.5 7.5 （中國藥典2000 牘二部附錄XIII ， pH 值測量法）?含氨基聚醚2.2.2 （ K2.2.2 ）量對照溶液的配制精密稱取氨基聚醚(2.2.2)0.025g 于 50ml 燒杯 , 加

10、熱的二次蒸餾水溶解 , 次卻后定量轉(zhuǎn)移到 250ml 量瓶里 , 加水至刻度 , 搖勻即得含氨基聚醚 (2.2.2) 量為 100.0mg 的對照溶液 .?工作曲線的繪制: 精密量取對照溶液0.00, 0.05.0.10,0.20,0.40ml,分別置于5ml 容量瓶中 , 依次加入pH 值為 6.4 的檸檬酸一氫鈉緩沖溶液1.0ml( 稱取 5.25g 檸檬酸和2.0 氫氧化鈉于燒杯 , 用 50ml 水溶解 , 以 0.1mol/L 的 NaOH溶液和 pH 計調(diào)節(jié) pH值為 6.4, 再稀釋到 250ml, 搖勻 , 即可 ), 含 Pb2+500mg/ml 的硝酸鉛溶液 ( 稱取 79

11、.93mgPb(NO3)2 于燒杯中 , 加水溶解, 轉(zhuǎn)移到 100ml 容量瓶中 , 用水定容 , 搖勻 , 即可 )1.0ml, 加水到刻度 , 搖勻 . 照紫外分光光度法( 中國藥典 2000 年版二部附錄 IV A), 在 254nm波長處分別測定吸光度 , 繪制工作曲線 , 工作曲線相關(guān)系數(shù)不小于 0.99.。3 歡迎下載精品文檔?測量法 : 精密量取供試品溶液0.5ml 于 5ml 量瓶中 , 以下操作步驟同工作曲線的繪制.測定供試品的吸光度, 根據(jù)工作曲線求出氨基聚醚(2.22)量 . 本品每 ml 含氨基聚醚 (2.2.2)量不超過25mg.?細菌內(nèi)毒素 : 取本品適量 , 至

12、少稀釋6 倍后 , 依中國藥典2000 年版二部附錄XIE 檢查 ,本品每 1ml 含細菌內(nèi)毒素量應(yīng)小于15EU.?無菌 : 取本品適量 , 依中國藥典2000 年版二部附錄XI H, 無菌應(yīng)符合規(guī)定.?其它 : 應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)規(guī)定( 中國藥典2000 年版二部附錄IB)?放射化學(xué)純度取本品適量 , 以硅膠為固定相, 以乙腈 : 水 (85:5 V/V)為展開劑 , 按放射化學(xué)純度測量第一法( 中國藥典2000 年版二部附錄藏XIII)測量 , 含氟 18F脫氧氧葡萄糖放射化學(xué)純度應(yīng)不低于90%.?放射性濃度取本品適量 , 按中國藥典2000 年版二部附錄XIII,放射性濃度測量法第一法

13、 , 按標(biāo)簽上記載的時間, 放射性濃度應(yīng)不低370MBq/ml.?類別放射性診斷用藥?規(guī)格0.37-7.4GBq?貯藏?有效期本品密封于30ml 或 10ml從標(biāo)定時間開始計算為無菌瓶中6小時., 置于鉛容器內(nèi).18F-FDG的質(zhì)量指標(biāo)18F-FDG是載于美國藥典的第一個PET放射性藥物，這里按照美國藥典（1995年）制訂的關(guān)于18F-FDG的質(zhì)量要求，對18F-FDG的質(zhì)量指標(biāo)進行簡要介紹。放射性核純度181818F 反應(yīng)生產(chǎn)的F-F 2 的質(zhì)量較高， 可能的雜質(zhì)同位素是壽命很短的鈉和氖，20Ne（ d， ）在加工過程中會逐漸衰變，并在合成期間消失。以 18O-H2 O為靶材料，通過18O（

14、p， n） 18F 反應(yīng)生產(chǎn)18F-F - ，其放射性核純度需要嚴格的18-控制，因F-F 的質(zhì)量不僅決定最終產(chǎn)品的核純度，而且還影響親核取代的反應(yīng)性。隨著18O-H2O的豐度下降，通過 16 O（ p， ） 13N 反應(yīng)生成 13N 的量增加。另外，來自靶窗箔膜和因箔膜材料改變產(chǎn)生的陽離子型放射性核素雜質(zhì)也是較有影響的因素。 因此，建議用陰離子交換柱來固定吸附18F-F - 。核純度的測定：有兩種方法可以進行核純度的鑒定。其一是利用鍺半導(dǎo)體多道 譜儀測量法進行測定， 其 譜出現(xiàn)一個 0.511MeV 的主光電峰。 在檢測中，可能出現(xiàn)一個 1.022MeV的總峰，這取決于源的幾何條件和探測器效

15、率。其二是半衰期測定法，即取一定劑量的18F-FDG溶液，測定其放射性活度， 并記錄測量時間， 然后以一定的時間間隔進行連續(xù)測定5個半衰期內(nèi) 18F-FDG溶液的放射性活度， 以時間為橫坐標(biāo)， 放射性活度的對數(shù)為縱坐標(biāo)作圖，得到斜率 k<0 的直線， 由此直線上的任何兩點可計算得半衰期，并求得在 t=0 時的總放射性活度，與原始總放射性活度相比，從而求得18F 的核純度。 18F 的核純度大于 99.8%。化學(xué)純度除了合成前體三氟甘露糖（ Mannose triflate）和 3.4.6-三乙酰 -D- 葡萄糖醛 (TAG) 的純度影響最終18F-FDG的化學(xué)純度外，合成方法和反應(yīng)條件也

16、顯著影響18F-FDG的化學(xué)純度。因此在市場購買前體時，盡量選用色譜級試劑。在氨基聚醚 Kryptofix2.2.2 （ Kry2.2.2）催化法中，必須在最終產(chǎn)品中控制有機溶劑和 Kry2.2.2的含量。利用AG50樹脂可以除去 Kry2.2.2 。元素分析、質(zhì)譜和色譜已用于測定極微水平的Kry2.2.2 。硅膠板 -TLC 法是目前分析 Kry2.2.2最實用的方法， 最低檢出限量4。歡迎下載精品文檔為 0.025mg/ml ，展開劑為甲醇-30%氨水（ 9： 1 V/V ）或 0.1%三乙胺甲醇溶液，用碘顯色，并與 50 g/mL 標(biāo)準(zhǔn) Kry2.2.2的層析斑點比較，要求2- 18F-

17、FDG注射液所呈現(xiàn)斑點的大小及明暗度不能超過標(biāo)準(zhǔn)溶液。在親核或親電取代法中會產(chǎn)生2- 18 F-FDG的差向異構(gòu)體2- 18F 氟 -2- 脫氧 -D- 甘露糖（18 F-FDM）（圖）。特別以親電取代法產(chǎn)生2- 18F-FDG時，所選擇的底物、親電氟化試劑、反應(yīng)溶劑對2- 18F-FDG和 2- 18F-FDM的構(gòu)成比例有很大的影響。表列舉了以TAG為底物進行2- 18 F-FDG生產(chǎn)時親電氟化試劑和反應(yīng)溶劑對2- 18F-FDG 和 2- 18F-FDM的構(gòu)成比例的影響。表 親電氟化試劑和反應(yīng)溶劑對18182- F-FDG和 2-F-FDM的構(gòu)成比例的影響親電氟化試劑反應(yīng)溶劑2- 18F-

18、FDG ： 2- 18F-FDM18F-F 2CH3COOH65：3518F-F 2CH3CN65：35183327：75F-CH COOFCHCOOH18F-CH COOFCHCN30：703318F-XeF2C6H6/BF 350：5018F-XeF2Et 2/ BF 3100 ：0183614370：30F-CH COOFCH /CCl F183663F95 ：5F-CH COOFCH / CCl利用純的18182- F-FDG和2- F-FDM進行 PET腦顯像，發(fā)現(xiàn)局部大腦的代謝率無差異，但是進行 2- 18F-FDG和 2- 18F-FDM比例的測定仍然是有必要的，并盡量使2- 1

19、8F-FDM的比例低于5%。1885%乙腈水溶液為流動相，流速HPLC法是進行 2- F-FDG化學(xué)純度分析的最好方法，以為 1ml/min ，層析柱為反相氨基柱，以視差檢測器進行檢測，要求化學(xué)純度大于95%。放射化學(xué)純度除含有 2- 18F-FDG外，可以通過放射分析方法來鑒定未反應(yīng)的 18F 氟化物、部分乙酰化的18 F 氟 - 脫氧葡萄糖衍生物或 18F 氟標(biāo)記化合物。 要求 2- 18F-FDG的放射化學(xué)純度大于 95%。放射性 -HPLC法：該法是快速而準(zhǔn)確的方法，容易對放射性雜質(zhì)進行有效的分離并進行定量測定。 測定時同樣以 85%乙腈水溶液為流動相，流速為 1ml/min ，層析柱

20、為反相氨基柱，用放射性探測器進行檢測，要求放射化學(xué)純度大于95%。但使用反相氨基柱， 由于拖尾效應(yīng)，2- 18 F-FDG與 18F 氟化物的分離不理想。因此，在乙腈水溶液洗脫的反相氨基柱法中，為了起排代作用，在洗脫液中加入一定量的 NaF，才能有效地將 18F 氟化物分離并從該柱上洗脫下來。另外，也可用 Dionex PA100 陰離子交換柱，用 0.1mol/L NaOH 作為洗脫劑，該法能使 18 F 氟化物、葡萄糖、 2- 18F-FDG以及部分水解的糖實現(xiàn)分離。TLC 法：取適量注射液和標(biāo)準(zhǔn)2- 19F-FDG溶液分別點于硅膠薄層層析板上，用95%乙腈水溶液為展開劑進行展開，直到溶劑

21、移到層析板長度的約3/4 處，取出并干燥， 然后用適當(dāng)。5 歡迎下載精品文檔的放射性測定法測定放射性分布?；蛟谝颜归_的層析板上噴2N H2SO4 溶液并在110下顯色10min，以確定FDG的 Rf 值。其 2- 18F-FDG 的 Rf 值應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)2- 19F-FDG的 Rf 值一致，約為0.4 。比活度比活度（ Specific activity）可以通過合成時引入合成系統(tǒng)的氟化物的量來確定。用不加載體的 18 F-F - 的親核取代法進行 18F-FDG合成時， 比活度能達到 270Ci/ mol 。在親電取代合成的情況下，靶氣體中的載體氟將會限制比活度，而此時比活度是靶氣體中氟的濃度、

22、靶體積和靶氣體壓力的函數(shù)。載體量依靶設(shè)計參數(shù)而定，通?？赡茉?.010.02mmol 之間變化，在這樣的條件下，可能得到的比活度在20400GBq/mmol（ 0.548Ci/mmol ）之間變化，這時 18F-FDG 所含葡萄糖量在100300 mol 范圍。雖然18F-FDG-PET顯像對其比活度的要求并不嚴格，但在質(zhì)量報告中應(yīng)列出比活度值，也可用放射性濃度（MBq/ml）代替。物理與生物學(xué)指標(biāo)對于正電子顯像劑的細菌學(xué)、內(nèi)毒素、pH 值、等滲性和穩(wěn)定性等物理與生物學(xué)指標(biāo)也有嚴格控制的質(zhì)量參數(shù)。這些質(zhì)量參數(shù)的保證主要在于按適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)工藝流程操作，并保證產(chǎn)品符合藥典的要求。一般性狀： 本品應(yīng)為無色或淡黃色澄明溶液。細菌學(xué)檢查： 由于大多數(shù)正電子放射性藥物半衰期短，許多藥物對熱不穩(wěn)定，因此，滅菌過程是通過 0.22 m無菌過濾器來實現(xiàn)的，并收集在無菌的帶蓋玻璃小瓶中。生產(chǎn)系統(tǒng)在生產(chǎn)用于人體