慢性乙肝的治療策略和HBsAg的重要性

1、慢性乙肝的治療策略和HBsAg的重要性慢性乙肝慢性乙肝(CHB)的自然病程取決于宿主免疫反應(yīng)與病毒的自然病程取決于宿主免疫反應(yīng)與病毒復(fù)制狀態(tài)的相互作用復(fù)制狀態(tài)的相互作用慢性乙肝慢性乙肝 宿主與病毒宿主與病毒vsCHB結(jié)局結(jié)局: 病毒病毒, 肝細(xì)胞以及宿主免疫應(yīng)答間的平衡肝細(xì)胞以及宿主免疫應(yīng)答間的平衡患者因素 感染時(shí)患者年齡 妊娠母體因素 母體病毒載量病毒學(xué)因素 病毒基因組突變 病毒載量 病毒基因型外界因素 病毒共感染 移植 化療/免疫抑制 攝入酒精未感染的肝細(xì)胞HBV感染的肝細(xì)胞炎癥和細(xì)胞死亡抗病毒治療阻斷再感染臨床肝炎肝細(xì)胞再生HBV產(chǎn)生免疫應(yīng)答哪些人應(yīng)該治療?持續(xù)出現(xiàn)下列指標(biāo)的患者：HBV

2、 DNA HBeAg(+) 105 HBeAg (-) 104ALT 正常? 肝活檢證實(shí)進(jìn)展性肝病我們的有效治療方案是什么我們的有效治療方案是什么?CHB治療目標(biāo)的概念維持應(yīng)答=持續(xù)需要抗病毒藥物只控制病毒持續(xù)應(yīng)答=不需要抗病毒藥物免疫控制慢性乙肝疾病的控制慢性乙肝疾病的控制: 緩解緩解兩種治療方法之間的不同兩種治療方法之間的不同治療結(jié)束后治療結(jié)束后 持續(xù)應(yīng)答持續(xù)應(yīng)答低病毒血癥低病毒血癥ALT 正常正常免疫控制免疫控制 無需抗病毒藥物無需抗病毒藥物治療過程中治療過程中維持應(yīng)答維持應(yīng)答低病毒血癥低病毒血癥ALT 正常正常需繼續(xù)使用需繼續(xù)使用抗病毒藥物抗病毒藥物干擾素為基礎(chǔ)的治療干擾素為基礎(chǔ)的治療

3、HBV的免疫控制的免疫控制成功的HBV治療需要抗病毒療效阻止HBV復(fù)制宿主免疫應(yīng)答清除感染細(xì)胞干擾素: 抗病毒和免疫調(diào)節(jié)上調(diào)I型主要組織相容性抗原復(fù)合物（MHC-1），F(xiàn)c受體使CTL細(xì)胞分化提高宿主免疫應(yīng)答，清除HBV感染的細(xì)胞控制慢性乙肝-IFN對(duì)持續(xù)應(yīng)答的作用干擾素:減少病毒復(fù)制，幫助宿主持久的免疫控制病毒感染干擾素已顯示長(zhǎng)期益處： 降低肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生 提高生存率 增加HBsAg 清除率IFN能引起停藥后持久的應(yīng)答能引起停藥后持久的應(yīng)答即使在停止即使在停止IFN治療后，治療后，HBeAg 和和HBsAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換仍繼續(xù)增加仍繼續(xù)增加HBeAg血清轉(zhuǎn)換后良好的長(zhǎng)期結(jié)果 HBe

4、Ag 血清轉(zhuǎn)換疾病緩解HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換預(yù)防肝細(xì)胞癌(HCC) 生存率增加Hoofnagle Ann Intern Med 1981; Fattovich Hepatology 1986;Di Bisceglie Gastroenterology 1987;Niederau NEJM 1996; Chu Gastroenterology 2002; van Zonneveld Hepatology 2004 HBeAg 消失IFN治療顯著降低肝硬化的累積發(fā)生率隨訪亞洲患者11年IFN累積發(fā)病率 (%)2161921681441209672482402010304050對(duì)照組中無血清轉(zhuǎn)換者

5、2161921681441209672482402010304050IFN組中無血清轉(zhuǎn)換者IFN組中血清轉(zhuǎn)換者對(duì)照組中血清轉(zhuǎn)換者0未治療對(duì)照組月月Lin et al. J Hepatol 2007p=0.041p=0.031 vs p=0.023 vs HBsAg抗-HBs血清轉(zhuǎn)換:抗病毒治療的最佳目標(biāo)HBsAg清除顯著改善臨床結(jié)果清除顯著改善臨床結(jié)果HBsAg 清除時(shí)的狀態(tài)患者數(shù)平均年齡 (歲)肝硬化肝細(xì)胞癌死亡失代償任何肝硬化2954-1145(17%)無肝硬化18943年齡 45歲7932104(5%)單獨(dú)感染 HBV14600000 (0)合并感染HCV/HDV43 32104(9%)

6、如果HBsAg清除發(fā)生于 - 45歲以前 - 肝硬化發(fā)生之前 - 不存在HCV/HDV共同感染時(shí)Chen YC, Gastro 2002;123:1084IFN治療后治療后HBsAg清除率清除率 短期隨訪短期隨訪IFN治療后平均隨訪時(shí)間18個(gè)月1HBeAg陰性CHB18個(gè)月2HBeAg陽性CHB無應(yīng)答者HBsAg消失率0%3%應(yīng)答者* HBsAg消失率 0%24%1. Brunetto et al. Hepatology 1989; 2. Saracco et al. Hepatology 1989 1. 應(yīng)答: ALT正常，HBV DNA檢測(cè)不到 (分子雜交)2. 應(yīng)答: IFN治療結(jié)束后1

7、2個(gè)月內(nèi)HBeAg消失(P=0.01)IFN治療后治療后HBsAg清除情況清除情況 長(zhǎng)期隨訪長(zhǎng)期隨訪IFN治療后平均隨訪時(shí)間4.5 年1HBeAg陰性CHB8.8 年2HBeAg陽性CHB無應(yīng)答者HBsAg清除率0%9%應(yīng)答者* HBsAg清除率15%52%1. Lampertico et al. Hepatology 2003; 2. van Zonneveld et al. Hepatology 2004 IFN治療后HBsAg清除率隨時(shí)間升高(P=0.01)應(yīng)答定義:1 = ALT正常和HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR)2 = 應(yīng)答: IFN治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi) HBeAg清除對(duì)對(duì)IFN

8、治療應(yīng)答患者的治療應(yīng)答患者的HBsAg血清轉(zhuǎn)換率升高血清轉(zhuǎn)換率升高HBsAg轉(zhuǎn)換的累積發(fā)生率(%)Korevaar et al. AASLD 2007HBsAg 血清轉(zhuǎn)換：SVR vs 未獲得SVR 64% vs 17% (P0.0001) 中位隨訪時(shí)間 11 (420) 年40%18%60%30%80%8%01020304050607080901005年 10年 15年未獲得SVRSVR血清血清HBsAg是衡量感染肝細(xì)胞數(shù)量的標(biāo)志是衡量感染肝細(xì)胞數(shù)量的標(biāo)志血清血清HBsAg水平與肝內(nèi)水平與肝內(nèi)cccDNA (感染細(xì)胞的標(biāo)志物感染細(xì)胞的標(biāo)志物)水水平相關(guān)平相關(guān)Chan et al. Clin

9、Gastroenterol Hepatol 2007; 為什么IFN為基礎(chǔ)的治療比NAs治療獲得更高的HBsAg清除？HBsAg清除需要對(duì)于清除需要對(duì)于HBV 感染的免疫控制感染的免疫控制NAs治療非常罕見獲得治療非常罕見獲得 需要獲得需要獲得HBV DNA抑制抑制, 但對(duì)于隨后但對(duì)于隨后HBsAg清除非常重要的，不是如何強(qiáng)和清除非常重要的，不是如何強(qiáng)和或或快速獲得快速獲得HBV DNA抑制抑制, 而是抗病毒治療的而是抗病毒治療的作用模式作用模式 IFN 具有雙重作用機(jī)制具有雙重作用機(jī)制 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 和和 抗病毒抗病毒干擾素治療可以顯著減少感染的肝細(xì)胞干擾素治療可以顯著減少感染的肝細(xì)胞:

10、 更強(qiáng)免疫控制更強(qiáng)免疫控制HBV的標(biāo)志的標(biāo)志病毒動(dòng)力學(xué)研究比較了派羅欣病毒動(dòng)力學(xué)研究比較了派羅欣 vs LAM治療治療在治療的初始階段，派羅欣抑制在治療的初始階段，派羅欣抑制HBV DNA的能力弱于的能力弱于LAM但是在減少感染的肝細(xì)胞數(shù)量上并不遜色但是在減少感染的肝細(xì)胞數(shù)量上并不遜色免疫應(yīng)答在治療早期降低感染肝細(xì)胞數(shù)量方面發(fā)揮重要作用免疫應(yīng)答在治療早期降低感染肝細(xì)胞數(shù)量方面發(fā)揮重要作用Colombatto et al. Antiviral Therapy 2006聚乙二醇干擾素的治療聚乙二醇干擾素的治療治療結(jié)束時(shí)24周患者 (%) 814例患者中485例(60%)入選該研究派羅欣治療結(jié)束后超

11、過1年HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況Lau, Piratvisuth et al. SH-HK meeting 200843%27%32%48%36 周48周派羅欣治療結(jié)束后派羅欣治療結(jié)束后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率繼續(xù)升高血清轉(zhuǎn)換率繼續(xù)升高治療結(jié)束后派羅欣治療結(jié)束后派羅欣治療結(jié)束后HBsAg清除率繼續(xù)升高清除率繼續(xù)升高HBsAg清除的患者 (%)治療停止后時(shí)間(年)派羅欣 +/- LAMLAM3%6%8%11%2%即使治療結(jié)束很長(zhǎng)時(shí)間，派羅欣仍能夠提供持續(xù)的保護(hù)作用!HBsAg清除率繼續(xù)升高：針對(duì)所有隨訪患者的清除率0%0%0%所有基因型所有基因型HBsAg清除情況清除情況HBsAg清除的患者 (%)3%

12、6%8%11%1234治療結(jié)束后年CDBAC/Dn=25不同基因型HBsAg清除情況n=230 派羅欣 +/- LAM派羅欣 對(duì)于所有HBV主要的基因型均有效Marcellin et al. EASL 2008 oral(HBV DNA 400 拷貝/mL 處方后6個(gè)月)治療前至72周時(shí)HBsAg水平的變化均值 (IU/mL)所有患者n=381派羅欣n=125派羅欣 + LAM n=137LAMn=121應(yīng)答者無應(yīng)答者3067595301013411011LAM治療組無 HBsAg降低 即使在那些HBV DNA應(yīng)答的患者!派羅欣而不是派羅欣而不是LAM會(huì)顯著降低會(huì)顯著降低HBsAg水平水平Br

13、unetto et al. EASL 2008 Poster重要的不是多強(qiáng)或多快抑制HBV DNA水平，而是我們通過什么方式獲得！ 派羅欣為基礎(chǔ)的治療提供了最好的機(jī)會(huì)不同的聚乙二醇干擾素療效上不同的聚乙二醇干擾素療效上有何不同？有何不同？派羅欣：真正的一周聚乙二醇干擾素025507510012515000.20.40.60.81.01.21.41.61.8小時(shí)MT TFSSWTwice one week?Peginterferon alfa-2b02550751001251500510152025Peginterferon alfa-2a (Pegasys) 小時(shí)MT TFSSW168Trul

14、y once a week01020304050聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素對(duì)比普通干擾素對(duì)比普通干擾素PEG -2a180ugPEG -2b80ug12%24%11%10%IFN -2b3MUIFN -2a4.5 MU聯(lián)合應(yīng)答率*患者 (%) P 0.05聯(lián)合應(yīng)答率*1、Cooksley WGE et al. Journal of Viral Hepatitis, 2003, 10, 2983052、Zhao H et al.Chin J Hepatol 2006:323-326在亞洲乙肝患者中進(jìn)行的臨床研究結(jié)果（治療24周）* HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBVDNA105, ALT正常聚乙二醇聚乙二

15、醇干擾素治療干擾素治療HBeAg陽性乙肝的關(guān)鍵研究陽性乙肝的關(guān)鍵研究聚乙二醇IFN -2a(派羅欣1 )聚乙二醇IFN -2b種族: 白種人 亞洲人7%86%74%20% 基線平均ALT (x ULN)入選低和輕度升高ALT的患者(35%，基線ALT 2 )只入選ALT 2 x ULN的患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率32291. Lau et al NEJM 2005; 2. Janssen et al Lancet 2005聚乙二醇聚乙二醇干擾素治療干擾素治療HBeAg陰性乙肝的關(guān)鍵研究陰性乙肝的關(guān)鍵研究聚乙二醇IFN -2a(派羅欣1 )聚乙二醇IFN -2b種族: 白種人 亞洲人40%60%無

16、相關(guān)研究 停藥24周的病毒學(xué)應(yīng)答率44無相關(guān)研究 停藥24周的生化學(xué)應(yīng)答率59無相關(guān)研究 1. Marcellin et al NEJM 2005乙肝治療：適應(yīng)證批準(zhǔn)和指南推薦情況乙肝治療：適應(yīng)證批準(zhǔn)和指南推薦情況批準(zhǔn)情況: 聚乙二醇干擾素 -2a: 美國(guó)、歐盟、中國(guó)和大多數(shù)亞洲國(guó)家聚乙二醇干擾素 -2b: 中國(guó)，土耳其指南推薦: 2007年美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)指南: 普通干擾素, 聚乙二醇干擾素-2a, 恩替卡韋, 阿德福韋2007年美國(guó)Keeff專家建議: 聚乙二醇干擾素 -2a,恩替卡韋, 阿德福韋亞太肝病學(xué)會(huì)指南2008: 普通干擾素, 聚乙二醇干擾素 -2a, 恩替卡韋, 阿德福韋，拉米夫

17、定和替比夫定核苷核苷(酸酸)類似物抗病毒治療的類似物抗病毒治療的主要目的主要目的將將HBV DNA水平抑制在水平抑制在發(fā)病水平以下發(fā)病水平以下治療HBeAg陽性CHB患者1年后未檢出HBV DNA的有效率未檢出 HBV DNA (%)整理目前可得到的數(shù)據(jù)： 非來源于頭對(duì)頭研究 采用不同的DNA測(cè)定方法 未檢出HBV DNA 300400 cp/mL25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEG-IFN2a4PEG-IFN2b61. Heathcote J, et al. J AASLD 2007; 2. Chang TT, et al. NE

18、JM 2006; 3. Lai CL, et al. Hepatol 2005; 42(S1):77; 4. Lau GKK, et al. NEJM 2005; 5. Marcellin P, et al. NEJM 2003; 6. Janssen HLA, et al. Lancet 2005TDF174%治療HBeAg陽性CHB 1年后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率患者 (%)12%18%21%32%05101520253035ETV5LdT3LVD5PEG-IFN2b2ADV622%PEG-IFN2a1整理目前可得到的數(shù)據(jù)： 非來源于頭對(duì)頭研究21%TDF41. Lau GKK, et a

19、l. NEJM 2005; 2.Janssen HLA, et al. Lancet. 2005; 3. Lai CL, et al. Hepatol 2005; 42(S1):77; 4. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 5. Chang TT, et al. NEJM 2006. 6. Marcellin P, et al. NEJM 2003 29%NAs需要持續(xù)治療超過需要持續(xù)治療超過5年，以獲得派羅欣短期治療即年，以獲得派羅欣短期治療即能獲得的能獲得的HBeAg轉(zhuǎn)換率轉(zhuǎn)換率LAMADVETVLdT1 2 3 4 51 2 3 4 51 2 3 4 51 2 3 4 5HBeAg應(yīng)答率 (%)212529323612482131393022治療年數(shù)NAs 治療過程中Pegasys治療1年隨訪1年48治療結(jié)束后1047852260HBeAg累積復(fù)發(fā)率%706050403020100拉米夫定IFN隨訪周數(shù)干擾素治療停藥后的HBeAg血清轉(zhuǎn)換更持久van Nunen et al. Gut 2003目前目前NAs獲得