淺談糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷和治療

1、淺談糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷和治療 概概 述述糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是糖尿病常見糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是糖尿病常見并發(fā)癥之一。自并發(fā)癥之一。自18世紀末英國人首次對糖世紀末英國人首次對糖尿病并發(fā)坐骨神經(jīng)痛作了詳細描述之后，尿病并發(fā)坐骨神經(jīng)痛作了詳細描述之后，糖尿病導(dǎo)致的神經(jīng)病變受到了極大關(guān)注。糖尿病導(dǎo)致的神經(jīng)病變受到了極大關(guān)注。概概 述述糖尿病性神經(jīng)病變具有較高的發(fā)病率，常與糖尿糖尿病性神經(jīng)病變具有較高的發(fā)病率，常與糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變并存，稱之為病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變并存，稱之為“三三聯(lián)病癥聯(lián)病癥”。 其主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變、植物神經(jīng)病變、其主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變、植物神經(jīng)病

2、變、及中樞神經(jīng)病變及中樞神經(jīng)病變. 糖尿病周圍神經(jīng)病變分類糖尿病周圍神經(jīng)病變分類1、對稱性、對稱性 A .遠端，主要是感覺性多發(fā)性神經(jīng)?。ㄈ珉p足疼痛、遠端，主要是感覺性多發(fā)性神經(jīng)病（如雙足疼痛、感覺異?；蜻^敏）感覺異?；蜻^敏） a.以大纖維受累為主以大纖維受累為主 b.混合型混合型 c. 以小纖維受累為主以小纖維受累為主 B. 自主神經(jīng)病變自主神經(jīng)病變(直立性低血壓、腹瀉、便秘、月直立性低血壓、腹瀉、便秘、月經(jīng)失調(diào)、陽萎、汗液分泌失調(diào)）經(jīng)失調(diào)、陽萎、汗液分泌失調(diào)） C. 慢性進展性、以運動受損為主的神經(jīng)病慢性進展性、以運動受損為主的神經(jīng)病2、非對稱性、非對稱性 A . 急性或亞急性近端為主的運

3、動神經(jīng)病急性或亞急性近端為主的運動神經(jīng)病 B. 單顱神經(jīng)?。阂粋?cè)或雙側(cè)展神經(jīng)、動眼單顱神經(jīng)?。阂粋?cè)或雙側(cè)展神經(jīng)、動眼 神經(jīng)麻痹等神經(jīng)麻痹等 C. 軀體神經(jīng)?。貉旧窠?jīng)叢、股神經(jīng)、尺軀體神經(jīng)?。貉旧窠?jīng)叢、股神經(jīng)、尺 神經(jīng)等神經(jīng)等 D. 肢體嵌壓性周圍神經(jīng)?。和蠊芫C合癥等肢體嵌壓性周圍神經(jīng)病：腕管綜合癥等 （引自湯曉芙和盧祖能，（引自湯曉芙和盧祖能，1996） 糖尿病周圍神經(jīng)病變分類糖尿病周圍神經(jīng)病變分類 病理學(xué)分類: 1 大纖維型:主要表現(xiàn)為節(jié)段性脫髓鞘和髓鞘再生。 2 小纖維型：軸突病變?yōu)橹鳎砂橛欣^發(fā)性脫髓鞘。 兩者混合受損也較常見。 糖尿病周圍神經(jīng)病變分類糖尿病周圍神經(jīng)病變分類國外報道：

4、糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病率國外報道：糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病率16.3%-66%16.3%-66%19921992年年 英國英國WaltersWalters報道報道10771077例例DMDM中占中占16.3%16.3%19931993年年 英國英國YoungYoung報道報道64876487例例DMDM中占中占28.5%28.5%19931993年年 美國美國RochesterRochester地區(qū)地區(qū)6 6萬人口檢出糖尿病萬人口檢出糖尿病 870870例，隨機選擇例，隨機選擇380380例中，例中，1 1型型DMDM中占中占 66%66%，2 2型型DMDM中占中占59% 59% 19931993

5、年年 德國德國ZieglerZiegler報道，報道，1 1型型DMDM中占中占17.1%17.1%， 2 2型型DMDM中占中占34.8% 34.8% 19931993年年 意大利意大利VeglioVeglio報道報道766766例例1 1型型DMDM中占中占28.5%28.5%發(fā)病率和流行病學(xué)發(fā)病率和流行病學(xué)國內(nèi)：國內(nèi)：1937年年 王叔咸報告王叔咸報告307例中占例中占4.6% 1959年年 華山醫(yī)院報告華山醫(yī)院報告922例中占例中占6%1980年年 上海十萬人口調(diào)查，新發(fā)現(xiàn)糖上海十萬人口調(diào)查，新發(fā)現(xiàn)糖尿病患者有神經(jīng)病變占尿病患者有神經(jīng)病變占90%，其中周圍，其中周圍神經(jīng)病變占神經(jīng)病變占

6、85%，植物神經(jīng)病變占，植物神經(jīng)病變占56%。 發(fā)病率和流行病學(xué)發(fā)病率和流行病學(xué) 發(fā)病率和流行病學(xué)發(fā)病率和流行病學(xué) 135例神經(jīng)病變患者中例神經(jīng)病變患者中: 周圍神經(jīng)病變占周圍神經(jīng)病變占94.1% 植物神經(jīng)病變占植物神經(jīng)病變占62.2% 腦部病變腦部病變 占占4.4% 脊髓病變脊髓病變 占占1.5% 發(fā)病率和流行病學(xué)發(fā)病率和流行病學(xué) 與病程相關(guān)：與病程相關(guān)： 病程長者，發(fā)病率高病程長者，發(fā)病率高 832例糖尿病例糖尿病 診斷糖尿病時，診斷糖尿病時， 神經(jīng)病變占神經(jīng)病變占22% 10年后，年后， 神經(jīng)病變占神經(jīng)病變占48% 1028例例2型糖尿病，型糖尿病， 病程病程20年，年， 神經(jīng)病變占神經(jīng)

7、病變占72% 與疾病控制情況有關(guān)：控制不佳者，發(fā)生率高。與疾病控制情況有關(guān)：控制不佳者，發(fā)生率高。糖尿病神經(jīng)病變的自然病程糖尿病神經(jīng)病變的自然病程1 緩慢進展型緩慢進展型 多見于多見于2型糖尿病型糖尿病 神經(jīng)受損的程度與病程正相關(guān)神經(jīng)受損的程度與病程正相關(guān) 與癥狀嚴重程度不相關(guān)與癥狀嚴重程度不相關(guān) 代謝紊亂糾正后代謝紊亂糾正后DN可自行部分或完全緩可自行部分或完全緩解與恢復(fù)解與恢復(fù)糖尿病神經(jīng)病變的自然病程糖尿病神經(jīng)病變的自然病程2 急劇進展型：急劇進展型： 多見于多見于1型糖尿病型糖尿病 常在診斷后常在診斷后23年內(nèi)神經(jīng)功能迅速惡化年內(nèi)神經(jīng)功能迅速惡化 與高血糖及代謝紊亂有關(guān)與高血糖及代謝紊亂

8、有關(guān) 病理改變病理改變1.1.血管病理改變：中小動脈管壁增厚，管腔變窄，血管病理改變：中小動脈管壁增厚，管腔變窄， 血栓形成血栓形成2.2.基底膜增厚：基底膜增厚： 為糖尿病特征性病理改變，為糖尿病特征性病理改變， 廣泛見于血管、神經(jīng)和肌肉組織廣泛見于血管、神經(jīng)和肌肉組織3.3.有髓纖維改變：結(jié)節(jié)性脫髓鞘，遠端軸索變性有髓纖維改變：結(jié)節(jié)性脫髓鞘，遠端軸索變性4.4.無髓纖維和雪旺氏細胞改變：雪旺氏細胞增生，無髓纖維和雪旺氏細胞改變：雪旺氏細胞增生， 基底膜增厚基底膜增厚, ,軸索變性、脫失、空化軸索變性、脫失、空化5.5.肌肉病理改變肌肉病理改變: : 肌纖維呈肌纖維呈神經(jīng)原性萎縮神經(jīng)原性萎縮

9、 電鏡：電鏡： 肌膜和肌膜和血管基底膜明顯增厚血管基底膜明顯增厚1、血管性缺血缺氧學(xué)說、血管性缺血缺氧學(xué)說2、代謝障礙學(xué)說、代謝障礙學(xué)說3、血管活性因子合成異常、血管活性因子合成異常4、肉毒堿代謝異常、肉毒堿代謝異常5、神經(jīng)生長因子（、神經(jīng)生長因子（NGF）發(fā)病機理發(fā)病機理大血管動脈粥樣硬化與微血管基底膜增厚，大血管動脈粥樣硬化與微血管基底膜增厚，血管管腔狹窄，血液粘滯度增高，血小板血管管腔狹窄，血液粘滯度增高，血小板與纖維蛋白聚集而堵塞血管，神經(jīng)內(nèi)膜缺與纖維蛋白聚集而堵塞血管，神經(jīng)內(nèi)膜缺血缺氧，使神經(jīng)纖維營養(yǎng)障礙和變性血缺氧，使神經(jīng)纖維營養(yǎng)障礙和變性發(fā)病機理發(fā)病機理1、血管性缺血缺氧學(xué)說、血

10、管性缺血缺氧學(xué)說( (1 ) )滲透壓和山梨醇通路學(xué)說滲透壓和山梨醇通路學(xué)說 高血糖高血糖 山梨醇旁路代謝增強山梨醇旁路代謝增強 GLU通過山梨醇通路分流通過山梨醇通路分流 山梨醇在山梨醇在雪旺氏細胞的聚集雪旺氏細胞的聚集 細胞內(nèi)滲透壓升高細胞內(nèi)滲透壓升高 細胞和軸索變性細胞和軸索變性. 發(fā)病機理發(fā)病機理2、代謝障礙學(xué)說、代謝障礙學(xué)說(2) 肌醇減少學(xué)說肌醇減少學(xué)說肌醇是磷脂酰肌醇的組成部分肌醇是磷脂酰肌醇的組成部分,也是組成神也是組成神經(jīng)髓鞘組織成分。糖尿病神經(jīng)組織內(nèi)肌醇經(jīng)髓鞘組織成分。糖尿病神經(jīng)組織內(nèi)肌醇含量減少，磷脂酰肌醇降低，使含量減少，磷脂酰肌醇降低，使Na-K-ATP酶活性降低酶活

11、性降低,功能失常而造成軸索髓鞘結(jié)構(gòu)功能失常而造成軸索髓鞘結(jié)構(gòu)損傷損傷. 發(fā)病機理發(fā)病機理2、代謝障礙學(xué)說、代謝障礙學(xué)說（3）非酶促組織蛋白糖基化學(xué)說）非酶促組織蛋白糖基化學(xué)說 高血糖使神經(jīng)組織內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生非酶高血糖使神經(jīng)組織內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生非酶促糖基化，使神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)和功能受到促糖基化，使神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)和功能受到損害。損害。 發(fā)病機理發(fā)病機理2、代謝障礙學(xué)說、代謝障礙學(xué)說（1）氮氧化物（）氮氧化物（NO） NO有擴張血管功能。高血糖時醛糖還原酶活性有擴張血管功能。高血糖時醛糖還原酶活性，抑制氮氧化物合成酶，抑制氮氧化物合成酶，NO合成合成，血管舒張，血管舒張，神經(jīng)缺血。，神經(jīng)缺血。發(fā)病機理發(fā)病機理3

12、.血管活性因子合成異常血管活性因子合成異常（2）前列腺素（）前列腺素（PG） 前列環(huán)素（前列環(huán)素（PGI2 ）功能：抑制血小板及其）功能：抑制血小板及其 他血細胞凝聚。他血細胞凝聚。 血栓素（血栓素（TXA2 ）功能：）功能： 促使血小板聚集、促使血小板聚集、 血管收縮。血管收縮。 糖尿病時血管內(nèi)皮細胞中花生四烯酸生成前糖尿病時血管內(nèi)皮細胞中花生四烯酸生成前 列環(huán)素減少，血小板合成血栓素增加，微血列環(huán)素減少，血小板合成血栓素增加，微血 管收縮，血小板凝聚，神經(jīng)組織缺血。管收縮，血小板凝聚，神經(jīng)組織缺血。發(fā)病機理發(fā)病機理3.血管活性因子合成異常血管活性因子合成異常臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 取決于兩

13、種病理改變不同形式和不同程度的結(jié)合。 T2DM以大纖維型多見，出現(xiàn)的癥狀包括遠端感覺異常和周圍性力弱。 T1DM以小纖維型多見，以自主神經(jīng)障礙和疼痛為主要表現(xiàn)，也稱為“痛性或自主性糖尿病神經(jīng)病”。 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 自覺癥狀輕重不一，呈由遠至近的向心性發(fā)展過程，早期可無明顯癥狀，但肌電圖可顯示周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。 早期表現(xiàn)早期表現(xiàn)（一）任何周圍神經(jīng)均可累及，最常見：一）任何周圍神經(jīng)均可累及，最常見： 1 感覺神經(jīng)受累：感覺神經(jīng)受累： 感覺障礙：針刺、刀割、觸電樣疼痛，感覺障礙：針刺、刀割、觸電樣疼痛， 痛覺過敏痛覺過敏 感覺異常：手套襪套樣麻木、感覺感覺異常：手套襪套樣麻木、感覺 減退

14、（痛、溫覺減退）減退（痛、溫覺減退） 自發(fā)性疼痛：氣溫的改變、濕度的高低、衣服自發(fā)性疼痛：氣溫的改變、濕度的高低、衣服 的厚薄都可引起。常于夜間比白天嚴重。的厚薄都可引起。常于夜間比白天嚴重。2 運動神經(jīng)受累：不同程度的肌力減退。運動神經(jīng)受累：不同程度的肌力減退。 晚期晚期 上述癥狀加重，營養(yǎng)不良性肌萎縮，上述癥狀加重，營養(yǎng)不良性肌萎縮， 手足指（趾）間肌肉萎縮手足指（趾）間肌肉萎縮 感覺性共濟失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)如鴨步，感覺性共濟失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)如鴨步， 踏棉花樣感覺踏棉花樣感覺體征：體征： （1）跟腱反射、膝反射消失）跟腱反射、膝反射消失 （2）震動覺減低或消失）震動覺減低或消失 （3）位置覺減低

15、或消失、深感覺減低更明顯）位置覺減低或消失、深感覺減低更明顯可伴：夏庫氏（可伴：夏庫氏（Charcot）關(guān)節(jié)關(guān)節(jié) 下肢潰瘍（糖尿病足）下肢潰瘍（糖尿病足） WHO認為用作糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病科研究的診斷標(biāo)準必須符合下列條件：（1993年） 1 肯定有DM。 2 四肢（至少在雙下肢）有持續(xù)性疼痛和（或）感覺障礙。 3 雙母趾或至少有一母趾的振動覺異常用分度音叉在母趾末關(guān)節(jié)處測3次振動覺的均值小于正常同一年齡組的均值。 4 雙踝反射消失。 5 主側(cè)（按利手側(cè)算）SSNC（主側(cè)腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度）低于同一年齡組的正常均值的1標(biāo)準差。 診斷診斷（一）神經(jīng)電生理檢查（一）神經(jīng)電生理檢查 整個神經(jīng)的全長均

16、可出現(xiàn)彌漫性傳導(dǎo)異常，但越靠遠側(cè)程度越重。 一般是傳導(dǎo)最快的有髓大纖維先受累。診斷診斷 病理改變病理改變a、粗大有髓纖維受損、粗大有髓纖維受損脫髓鞘脫髓鞘b、小纖維受損、小纖維受損軸索受損為主，繼發(fā)脫軸索受損為主，繼發(fā)脫髓鞘髓鞘 肌電圖與神經(jīng)電圖改變肌電圖與神經(jīng)電圖改變肌電圖：可見纖顫電位、正尖波等肌電圖：可見纖顫電位、正尖波等神經(jīng)電圖：感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（神經(jīng)電圖：感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV） 運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）減）減慢慢診斷診斷方法：上肢：正中神經(jīng)、尺神經(jīng)方法：上肢：正中神經(jīng)、尺神經(jīng)MCV、SCV 下肢：腓總神經(jīng)下肢：腓總神經(jīng) MCV 腓淺神經(jīng)腓淺神經(jīng) SCV (脛后

17、神經(jīng)、腓腸神經(jīng)脛后神經(jīng)、腓腸神經(jīng)) 脛神經(jīng)脛神經(jīng)H反射：反射： 潛伏期延長或消失。是最早和最敏感的潛伏期延長或消失。是最早和最敏感的指標(biāo)。指標(biāo)。 診斷診斷 （二）振動覺的檢查 用分度音叉在母趾末關(guān)節(jié)處測3次振動覺。 正常： 40歲以下，不小于5。 40歲以上，不小于6。 振動覺障礙比觸覺和冷覺更敏感。診斷診斷（三） 10克尼龍絲檢查 結(jié)果判斷： 壓力感覺：10點。 正常：8點。 異常：8點。 （四）皮膚神經(jīng)活檢：（四）皮膚神經(jīng)活檢：特殊情況下應(yīng)用。 診斷診斷 WHOPNTF研究60例糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病患者，在6個月觀察期結(jié)果提示： 疼痛和（或）麻木； 第1趾振動覺異常出現(xiàn)； 踝反射消失； 是3

18、個在診斷和觀察本病中最有意義的臨床情況。 診斷診斷 感覺神經(jīng)異常早于運動神經(jīng)，下肢受累早于上肢，感覺神經(jīng)異常早于運動神經(jīng)，下肢受累早于上肢，感覺動作電位波幅是反映早期神經(jīng)功能改變的重要感覺動作電位波幅是反映早期神經(jīng)功能改變的重要指標(biāo)。指標(biāo)。 感覺傳導(dǎo)速度的減慢可出現(xiàn)在臨床癥狀之前。感覺傳導(dǎo)速度的減慢可出現(xiàn)在臨床癥狀之前。 近端感覺傳導(dǎo)速度和運動傳導(dǎo)速度的異常與病近端感覺傳導(dǎo)速度和運動傳導(dǎo)速度的異常與病情發(fā)展密切相關(guān)。情發(fā)展密切相關(guān)。 診斷診斷 目前尚無一種基于神經(jīng)損傷和修復(fù)機制的藥物被批準用于臨床治療，但近來在糖尿病痛性神經(jīng)病的治療方面取得了一些進展。糖尿病神經(jīng)病變的治療糖尿病神經(jīng)病變的治療一

19、、病因治療一、病因治療 1、治療糖尿病、治療糖尿病 2、飲食控制、飲食控制 3、體育鍛煉、體育鍛煉 4、降糖藥物治療、降糖藥物治療 5、監(jiān)測血糖、監(jiān)測血糖嚴格控制血糖1993年糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（DCCT） IDDM 5年神經(jīng)病變的發(fā)生率下降了年神經(jīng)病變的發(fā)生率下降了64%， NCV異常的患病率下降了異常的患病率下降了44%， 自主神經(jīng)功能檢測的異常率下降了自主神經(jīng)功能檢測的異常率下降了53% Troni等發(fā)現(xiàn)，糾正高血糖狀態(tài)6小時后傳導(dǎo)速度可輕度增快。 連續(xù)皮下注射胰島素以調(diào)整血糖1年后，傳導(dǎo)速度可增加2.5M/S.嚴格控制血糖（二）痛性神經(jīng)病變（二）痛性神經(jīng)病變治療治療1.抗驚厥藥：卡

20、馬西平、苯妥英鈉抗驚厥藥：卡馬西平、苯妥英鈉2.三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙米嗪、三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙米嗪、 百優(yōu)解百優(yōu)解3.非甾體類抗炎藥物：非甾體類抗炎藥物： 消炎痛、扶他林消炎痛、扶他林4.辣椒素霜辣椒素霜5.鈉離子阻滯劑：利多卡因鈉離子阻滯劑：利多卡因藥名用量副作用卡馬西平300-1000mg/d嗜睡丙戊酸20-30mg/kg肝損、WBC苯妥英250-300mg/d肝損、胃腸道反應(yīng)阿普唑侖0.8-1.6mg/d青光眼、抑郁癥慎用阿米替林50-300mg/d排尿困難、嗜睡丙米嗪50-250mg/d口干、失眠、誘發(fā)煩躁慢心律150-600mg/d惡心曲馬多50-100mg/d惡心、

21、便秘、嗜睡（三）營養(yǎng)神經(jīng)藥物（1）B族維生素：B1、B12等。（2）維生素C：可使RBC內(nèi)山梨醇下降。（3）神經(jīng)節(jié)苷酯（康絡(luò)素）：20-40mg/d, 肌注 。（4）神經(jīng)生長因子（NGF）：臨床研究階 段。（5）神經(jīng)妥樂平彌可保（甲鈷胺）彌可保（甲鈷胺）作用機理：甲基維生素作用機理：甲基維生素B12，易進入神經(jīng)細，易進入神經(jīng)細胞內(nèi)，促進核酸、蛋白質(zhì)及卵磷脂的合成，胞內(nèi)，促進核酸、蛋白質(zhì)及卵磷脂的合成，刺激軸突再生，修復(fù)損傷的神經(jīng)，可防止刺激軸突再生，修復(fù)損傷的神經(jīng)，可防止有髓鞘神經(jīng)纖維變性和脫髓鞘，增加神經(jīng)有髓鞘神經(jīng)纖維變性和脫髓鞘，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度。傳導(dǎo)速度。方法：方法： 彌可保針劑，彌可保

22、針劑，500 g，肌注，肌注，qd4周周 彌可保片，彌可保片，500 g，tid, po神神 經(jīng)經(jīng) 妥妥 樂樂 平平作用機理：作用機理： 用牛痘病毒疫苗接種家兔皮膚，通用牛痘病毒疫苗接種家兔皮膚，通過免疫炎癥反應(yīng)，提取其非蛋白生理活過免疫炎癥反應(yīng)，提取其非蛋白生理活性物質(zhì)。抑制產(chǎn)生緩激肽，修復(fù)神經(jīng)細性物質(zhì)。抑制產(chǎn)生緩激肽，修復(fù)神經(jīng)細胞，具有鎮(zhèn)痛，改善肢體知覺等作用。胞，具有鎮(zhèn)痛，改善肢體知覺等作用。方法：方法： 神經(jīng)妥樂平神經(jīng)妥樂平3.6nu，肌注，肌注，Bid，8周周（四）改善血液循環(huán)和抗血小板聚集藥（四）改善血液循環(huán)和抗血小板聚集藥1、前列腺素、前列腺素E12、西、西 洛洛 他他 唑（培達）唑（培達）3、安步樂克、安步樂克4、尼莫地平、地巴唑、尼莫地平、地巴唑5、腹蛇抗栓酶、腹蛇抗栓酶、 降纖酶、低分子肝素降纖酶、低分子肝素（速避凝）（速避凝）前列腺素前列腺素前列地爾前列地爾 (凱時凱時,PGE1) ： 可擴張血管、增加神經(jīng)內(nèi)膜中血流、可擴張血管、增加神經(jīng)內(nèi)膜中血流、 抑止血小板聚集、抗凝血抑止血小板聚集、抗凝血 10 ug + NS 250 ml ,靜滴靜滴, Qd20d西西 洛洛 他他 唑（培達）唑（