中藥經(jīng)皮給藥技術

1、精選ppt中藥經(jīng)皮給藥制劑制備技術中藥經(jīng)皮給藥制劑制備技術精選ppt一、概念 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) （transdermal drug deli very system,TDDS）又稱為經(jīng)皮治療系 統(tǒng)（transdermal therapeutic system， TTS）指藥物以一定的速率通過皮膚發(fā) 揮全身作用的一類控釋制劑。 精選ppt二、特點 1、可避免藥物受胃腸道生理因素的影響，以及藥物對胃腸道的刺激，還能避免肝臟的首過效應，減少用藥的個體差異； 2. 給藥后能在較長時間內(nèi)維持恒定、可控的血藥濃度，減少了給藥次數(shù)； 3. 使用方便，可以隨時去除給藥系統(tǒng)，終止給藥。T T S精選pptT T S

2、三、發(fā)展中藥的外治法內(nèi)經(jīng)1981年東莨菪堿透皮吸收貼劑問世，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)作為新型透皮吸收制劑成為制劑技術的研究熱點。精選ppt四、經(jīng)皮吸收、作用機制 皮膚的結構與生理皮膚的結構與生理 T T S表 皮真 皮主要障礙無吸收吸收很快 皮下組織脂溶性藥物的貯庫脂溶性藥物的貯庫 皮膚附屬器皮膚附屬器 T T S皮膚的結構皮膚的結構精選ppt四、經(jīng)皮吸收、作用機制經(jīng)皮吸收途徑經(jīng)皮吸收途徑T T S 表皮吸收 主要途徑主要途徑 皮膚附屬器吸收皮膚附屬器吸收 對一些離子型對一些離子型藥物及水溶性藥物及水溶性的大分子重要的大分子重要 精選ppt四、經(jīng)皮吸收、作用機制 影響經(jīng)皮吸收的因素影響經(jīng)皮吸收的因素 皮膚

3、因素皮膚因素 藥物制劑因素藥物制劑因素 其他影響因素其他影響因素 藥物在皮膚內(nèi)的擴散動力學藥物在皮膚內(nèi)的擴散動力學 T T S精選ppt五、促進藥物經(jīng)皮吸收的方法與技術 藥劑學方法藥劑學方法 物理學方法物理學方法 化學方法（結構改造）化學方法（結構改造）T T S經(jīng)皮吸收促進劑經(jīng)皮吸收促進劑制劑技術制劑技術 促進藥物對皮膚的滲透 六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型儲庫型儲庫型與與骨架型骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)T T S精選ppt六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S、基質(zhì)組成材料、基質(zhì)組成材料均質(zhì)

4、膜乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）控釋膜材料控釋膜材料微孔膜聚丙烯 骨架材料骨架材料聚硅氧烷、聚乙烯醇、醋酸纖維素、聚氨酯等。壓敏膠壓敏膠常用有聚異丁烯類、丙烯酸酯類、硅橡膠三類。根據(jù)藥物性質(zhì)、在壓敏膠基質(zhì)中的溶解度、分散系數(shù)及滲透系數(shù)選擇合適的壓敏膠。 背襯材料與保護膜背襯材料與保護膜 聚氯乙稀、聚丙烯、鋁箔等，背襯膜多用其復合膜。 精選ppt六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S、制備、制備制備工藝過程中涉及涂布、充填、制備工藝過程中涉及涂布、充填、澆鑄、層合、干燥等步驟。澆鑄、層合、干燥等步驟。涂膜復合工藝涂膜復合工藝充填熱合工藝充填熱合工藝骨架粘合工藝骨架粘合工

5、藝方法精選ppt六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S涂膜復合工藝涂膜復合工藝 是將藥物分散在高分子材料是將藥物分散在高分子材料,如壓敏膠溶液中，涂如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜，加熱烘干，使溶劑揮發(fā)，可進行第二層布于背襯膜，加熱烘干，使溶劑揮發(fā)，可進行第二層膜膜 或多層膜的涂布，蓋上保護膜，即可；也可制成含或多層膜的涂布，蓋上保護膜，即可；也可制成含藥的高分子材料膜，與各層膜黏合而成。藥的高分子材料膜，與各層膜黏合而成。精選ppt六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S充填熱合工藝充填熱合工藝 是在定形機械中，在背襯膜和控釋膜之間定量填充是

6、在定形機械中，在背襯膜和控釋膜之間定量填充藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠黏劑層的保藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠黏劑層的保護膜而成。護膜而成。精選ppt六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備T T S骨架粘合工藝骨架粘合工藝 是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻成型，經(jīng)是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻成型，經(jīng)切割，粘帖于背襯膜上，加上保護膜而成。切割，粘帖于背襯膜上，加上保護膜而成。精選ppt六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備 T T S凝膠膏劑凝膠膏劑（巴布劑）巴布劑）、定義、定義凝膠膏劑是指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布

7、于布上制成的外用制劑。、組成、組成背襯層、膏體層和保護膜。、基質(zhì)、基質(zhì)粘合劑、保濕劑、填充劑 精選ppt六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備 T T S 黏合劑：是凝膠膏劑產(chǎn)生黏性的主要物質(zhì)，常用聚黏合劑：是凝膠膏劑產(chǎn)生黏性的主要物質(zhì)，常用聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。烷酮等。 保濕劑：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。保濕劑：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。 填充劑：用量一般為基質(zhì)的填充劑：用量一般為基質(zhì)的20%，微粉硅膠、碳，微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、二氧化肽、氧化鋅等。酸鈣、高嶺土、二氧化肽、氧

8、化鋅等。精選ppt六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備（五）六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備（五）、制備、制備T T S、研究內(nèi)容研究內(nèi)容中藥凝膠膏劑的研究包括基質(zhì)配方、工藝條件、有效成分的滲透、制劑的藥效學、質(zhì)量標準等方面。 精選ppt七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究T T S體外實驗體外實驗實驗裝置實驗裝置皮膚的選擇及處理皮膚的選擇及處理接受液的選擇接受液的選擇 溫度控制溫度控制體內(nèi)實驗體內(nèi)實驗 分析體液或體外殘留量分析體液或體外殘留量.測定體液藥物濃度HPLC、GC同位素標記 方法方法精選ppt八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價1 1、體外質(zhì)

9、量評價、體外質(zhì)量評價制劑通則粘性（粘附力、內(nèi)聚粘力、快粘力）體外釋放度體外釋放度體外經(jīng)皮滲透實驗 2、 體內(nèi)質(zhì)量評價體內(nèi)質(zhì)量評價 T T S精選ppt九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（一）九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（一） 1、中藥有效成分、中藥有效成分TTS的開發(fā)的開發(fā) 苦參總堿、青藤堿、青蒿琥酯等藥物成分開發(fā)為透苦參總堿、青藤堿、青蒿琥酯等藥物成分開發(fā)為透皮貼劑。皮貼劑。 例：青藤堿貼片 對青藤堿對青藤堿TTS透皮吸收試驗方法、制劑透皮吸收試驗方法、制劑處方、工藝、經(jīng)皮滲透行為等進行了相關處方、工藝、經(jīng)皮滲透行為等進行了相關研究。研究。 T T STDD制法（貼片結構）透皮速率常數(shù)J（g/cm2h）1

10、PVA膜層（藥物貯庫層，含處方量促透劑）外鋪含藥壓敏膠層（含處方量促透劑）253.222僅制備PVA藥物膜，以考察PVA膜中青藤堿的滲透皮膚行為183.223為含藥PVA膜層再外鋪空白壓敏膠84.454僅為含藥壓敏膠層265.02表202 不同結構的青藤堿TTS制劑經(jīng)皮滲透行為的比較青藤堿貼片精選ppt九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（二）九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（二）2、中藥復方、中藥復方TTS的開發(fā)的開發(fā)例：復方骨質(zhì)增生貼劑例：復方骨質(zhì)增生貼劑T T ST T S精選ppt九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（三）九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（三）3、中藥經(jīng)皮作用與穴位作用中藥經(jīng)皮作用與穴位作用 中藥穴位敷貼療法

11、是中醫(yī)學的重要組成部分，臨床觀察提示穴位外敷具有特殊的藥物穴位效應。 T T S 完完 完完 ！精選ppt四、經(jīng)皮吸收、作用機制(一)T T S 表皮吸收 藥物透過角質(zhì)層和活性表皮進入真皮，被毛細血管吸收進入體循環(huán)的過程。精選ppt四、經(jīng)皮吸收、作用機制(一)T T S 表皮吸收 在表皮吸收途徑中，富含類脂的角質(zhì)層是主要的屏障，由于角質(zhì)層細胞擴散阻力大，藥物分子主要由細胞間擴散通過角質(zhì)層。角質(zhì)層細胞間是類脂雙分子層形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類脂分子的親水部分結合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子與烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性藥物經(jīng)角質(zhì)層細胞間的親水區(qū)滲透，非極性藥物經(jīng)疏水區(qū)滲透。back八、經(jīng)皮吸收制劑的

12、質(zhì)量評價（一）八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（一） 1、體外釋放度的測定方法方法：漿碟法、柱筒法、往復柱筒法。（美國藥典）：漿碟法、柱筒法、往復柱筒法。（美國藥典） T T Sgo八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（二）八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（二）2、體外釋放度的評價T T S釋放度檢查評判結果試驗次數(shù)樣品量結果評判16全部樣品的釋放量在規(guī)定范圍內(nèi)為合格，如有樣品在范圍之外，進行第二次試驗。262次試驗共12個樣品的釋放量平均值應在規(guī)定范圍內(nèi)，沒有一個樣品超出規(guī)定范圍的10為合格，否則進行第三次試驗。3123次共取24個樣品的釋放量平均值應在規(guī)定范圍內(nèi)，超出范圍10的應不多于2個，且沒有超出范圍20的

13、樣品，即為合格。goJ 透皮速率Km/r 、Dm 和Ka/m 、Da分別為藥物在控釋膜與儲庫介質(zhì)之間和壓敏膠與控釋膜之間的分配系數(shù)和擴散系數(shù) T T S八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（三）八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（三）3、藥物的釋放 l 具限速膜的儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的釋放 mamaamrmammarmhDKhDKCDDKKJ0 l 骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的釋放 tCACDMSSV)2( A 每個單位體積的含藥 總量 Cs 、DV 藥物在骨架中 的飽和濃度與擴散系數(shù)T 為釋放時間M 藥物的釋放量back八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（四）八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（四） 體內(nèi)質(zhì)量評價體內(nèi)質(zhì)量評價 體內(nèi)評價

14、主要是生物利用度的測定，通常是對受試者的血液或尿液進行分析。T T S 尿藥法 CLF TTSTTSDAUCTTSTTSDAUCivivAUCDTTSTTSTTSTTSDAefeDAeFivivAeD 血藥法back精選ppt皮膚因素T T S 1 1、皮膚病變、皮膚病變 皮膚病變常伴隨著角質(zhì)層缺陷，使藥物易于穿透，吸收有所增加。一般潰瘍皮膚對許多藥物的滲透性為正常皮膚的3-5倍。 許多化學試劑能顯著改變皮膚的屏障性質(zhì)，破壞角質(zhì)層的結構，可用作滲透促進劑促進藥物的吸收，如二甲基亞砜（DMSODMSO）、）、二甲基甲酰胺（DMDMF F）、）、二甲基乙酰胺（DMADMA）等。精選ppt皮膚因素T

15、 T S 2 2、皮膚水化、皮膚水化 皮膚的角質(zhì)層能吸水使皮膚水化，水分含量可從正常值10%25%增加到50%70%，引起角質(zhì)層細胞彭脹，使結構變的疏松，細胞間隙的含水量增加，皮膚的滲透性變大。 促進皮膚水化的方法：用藥部位覆蓋敷料，或使用具有密封作用的基質(zhì)（凡士林、脂肪及油等），中醫(yī)外治法中采用熏洗法也可使皮膚濕潤，增加水化作用。精選ppt皮膚因素T T S 3 3、皮膚溫度、皮膚溫度 皮膚皮膚溫度增加,血管擴張,血流量增加,吸收也增加.皮膚溫度上升10,其穿透性可提高1.43.0倍。 。精選ppt 4 4、皮膚代謝、皮膚代謝 酶、微生物能代謝通過皮膚的藥物，使其發(fā)生失活、激活或與組織成分反

16、應。(前體藥物的設計) 5 5、皮膚部位、皮膚部位 不同部位的皮膚滲透性的大小一般為：陰囊耳后腋窩頭皮手臂腿部胸部。T T S皮膚因素精選ppt皮膚因素中藥經(jīng)皮給藥制劑的用藥部位中藥經(jīng)皮給藥制劑的用藥部位 非穴位給藥非穴位給藥 穴位給藥穴位給藥 T T S精選ppt皮膚因素T T S 6 6、種屬差異、種屬差異 動物種屬不同，則吸收存在差異，小豬和猴子與人相似。 7 7、其他、其他 年齡、性別不同，則皮膚的結構、生理條件不同，滲透、吸收能力也存在差異。如嬰兒皮膚的滲透性較大，老年人則差。back精選pptT T S藥物制劑因素藥物因素藥物因素溶解特性溶解特性分子量分子量 脂溶性脂溶性 水溶水溶

17、性性 大則穿透慢，小好大則穿透慢，小好劑型因素劑型因素 脂溶性脂溶性 水溶水溶性性 脂溶性脂溶性 水溶水溶性性 軟、硬膏劑 霜劑 粉水劑-制劑形式乳劑型 動物油脂 植物油 烴類-基質(zhì) back精選ppt 應用面積 應用次數(shù) 貼敷、涂抹時間長短T T S其他影響因素back與藥物吸收的量成正比與藥物吸收的量成正比精選ppt體內(nèi)擴散動力學T T S CPJ 被動擴散過程，常用Fick 擴散定律來描述。 J 透皮速率 D 擴散系數(shù) K 分配系數(shù)C 皮膚兩側的濃度差 h 皮膚厚度 Dk/h 稱作滲透系數(shù)P hCDkdtdMJ =P C go精選ppt體內(nèi)擴散動力學DDDEEESCSCSCTkDhkDh

18、kDhRCkDhDhkDDFkDhDhkDDFJffvtvtffvtffSCSCvtvtSCSCvtSCSC)()(T T ShCDkdtdMJ皮膚總的擴散阻力皮膚總的擴散阻力RT為為每層組織擴散阻力之和每層組織擴散阻力之和.腳注SC、E和D分別是角質(zhì)層、活性表皮和真皮表皮途徑 附屬器途徑 F為滲透途徑的面積分數(shù)，腳注SC、vt和f分別表示角質(zhì)層、活性組織與附屬器途徑 back精選ppt藥劑學方法 經(jīng)皮吸收促進劑經(jīng)皮吸收促進劑 T T S 1 1、經(jīng)皮吸收促進劑應具備的條件、經(jīng)皮吸收促進劑應具備的條件 易鋪展，無藥理作用，無毒、無刺激性及無易鋪展，無藥理作用，無毒、無刺激性及無過敏反應，與皮膚

19、有較好的相容性；過敏反應，與皮膚有較好的相容性； 起效快，去除后皮膚能恢復正常的屏障功能；起效快，去除后皮膚能恢復正常的屏障功能； 不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分通過皮膚損失；不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分通過皮膚損失； 理化性質(zhì)與藥物及基質(zhì)無配伍禁忌；理化性質(zhì)與藥物及基質(zhì)無配伍禁忌； 無色、無臭。無色、無臭。 go精選ppt藥劑學方法2、經(jīng)皮吸收促進劑的作用機制、經(jīng)皮吸收促進劑的作用機制 破壞高度有序排列的皮膚角質(zhì)層結構，破壞高度有序排列的皮膚角質(zhì)層結構， 增加角質(zhì)細胞間脂質(zhì)的流動性；增加角質(zhì)細胞間脂質(zhì)的流動性； 與角質(zhì)層細胞蛋白作用，促進皮膚水化；與角質(zhì)層細胞蛋白作用，促進皮膚水化； 脫脂，減小皮膚的

20、滲透阻力，增加藥脫脂，減小皮膚的滲透阻力，增加藥 物、共滲透促進劑、共溶劑分配進入物、共滲透促進劑、共溶劑分配進入 角質(zhì)層。角質(zhì)層。T T Sgo精選ppt藥劑學方法3、經(jīng)皮吸收促進劑種類、經(jīng)皮吸收促進劑種類T T Sl月桂氮卓酮及其同系物 在制劑中應用廣泛，國外的商品名Azone。 醇類l有機溶劑類 酯類（醋酸乙酯） 亞砜類（DMSO、DCMS）l有機酸及其酯 常用的有油酸（Oleic acid,OA）l吡咯酮類go精選ppt藥劑學方法3、經(jīng)皮吸收促進劑種類、經(jīng)皮吸收促進劑種類T T Sl表面活性劑表面活性劑 促滲效果促滲效果：陰離子型陽離子型非離子型：陰離子型陽離子型非離子型l萜類及促進透

21、皮吸收的中藥 多是天然物質(zhì)，為揮發(fā)油的組分（薄荷醇、冰片） 有研究發(fā)現(xiàn)氮酮和冰片均能明顯促進雷公藤涂膜劑中有效成分的透皮吸收，二者合用還能產(chǎn)生協(xié)同作用。l復合促透劑復合促透劑 back精選ppt制制 劑劑 技技 術術 1、制備脂質(zhì)體、制備脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的 薄膜中間制成的超微型球狀載體制劑。薄膜中間制成的超微型球狀載體制劑。T T S 與細胞膜結構相似，與角質(zhì)層親和力強，與細胞膜結構相似，與角質(zhì)層親和力強，易于穿透皮膚角質(zhì)層，促進藥物的經(jīng)皮滲透易于穿透皮膚角質(zhì)層，促進藥物的經(jīng)皮滲透 go精選ppt 制制 劑劑 技技 術術 2

22、、制備磷脂復合物 將天然活性成分與磷脂在一定條件下復合,得到天然活性成分磷脂復合物,具有較強的親脂性,試驗證實,藥理作用更強。 3、其它 環(huán)糊精包合、制備微乳等方法。T T Sback精選ppt 物理學方法物理學方法 1、離子導入、離子導入概念概念離子導入（Iontophoresis）是通過在皮膚上應用適當?shù)闹绷麟姸黾铀幬锓肿油高^皮膚進入機體的過程。 機制機制 電場力的作用 、電滲流作用、電流誘導引起皮膚滲透性增加。組成組成離子導入儀、電極、藥物貯庫等。影響因素影響因素電學因素、藥物因素 應用應用尤適于難以穿透皮膚的大分子多肽類藥物和離子型藥物的透皮給藥。由半枝蓮、益母草等組成的前列舒合劑離

23、子透皮導入的實驗研究中，結合益母草堿在處方中的作用，提示治療時應考慮使用正離子導入。 T T Sback精選ppt2、電致孔電致孔電致孔法（電致孔法（ElectroporationElectroporation）是采用瞬時的高電壓）是采用瞬時的高電壓脈沖電場在細胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成暫時的、可逆的親脈沖電場在細胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成暫時的、可逆的親水性孔道而增加細胞及細胞膜的滲透性的過程。水性孔道而增加細胞及細胞膜的滲透性的過程。 3、超聲導入超聲導入超聲導入法（Phonophoresis 或Sonophoresis）即超聲波法，是指藥物分子在超聲波的空化等作用下，引起皮膚結構發(fā)生改變而增加藥

24、物透皮或進入軟組織的過程?？捎糜谏锎蠓肿佣嚯念愃幬锏膶搿？捎糜谏锎蠓肿佣嚯念愃幬锏膶?。物理學方法物理學方法T T S七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究T T S單室擴散池單室擴散池二室擴散池二室擴散池流通擴散池流通擴散池實驗裝置 go透皮擴散實驗儀back精選ppt七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究T T S動物皮膚用于經(jīng)皮滲透研究的動物有小鼠、裸鼠、豚鼠、大鼠、兔、狗、豬、猩猩、猴、蛇等。合成膜纖維素膜、硅橡膠膜、聚氨脂膜等，主要用于研究藥物的理化性質(zhì)、介質(zhì)的PH值、藥物與輔料的相互作用等對滲透的影響1、皮膚的選擇、皮膚的選擇精選ppt七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究T T S組織工程化皮膚以人表皮細胞或成纖細胞培養(yǎng)制成用于藥物經(jīng)皮吸收研究的組織工程化皮膚，它含角質(zhì)層、活性表皮、真皮，不含皮膚附屬器、血管組織等結構，