妊娠及哺乳期用藥

1、妊娠期及哺乳期用藥妊娠期及哺乳期用藥 北京大學人民醫(yī)院北京大學人民醫(yī)院 梁梅英梁梅英妊娠期及哺乳期用藥問題妊娠期及哺乳期用藥問題 60年代，新藥反應停應用(鎮(zhèn)靜、止吐)-海豹肢畸形（肢體短小畸形）-引起人們重視藥物對胎兒的危害 孕期服用過藥物孕婦占70%80%。在新生兒出生缺陷中，有2%3%是由于藥物引起；還有一半以上原因不明的出生缺陷兒，可能與藥物和疾病的相互作用有關； 目前存在的問題： 孕期及哺乳期患各種疾病需要藥物治療時 -顧慮用藥，以致病情加重 -藥物選擇不合理，造成對胎兒及新生兒的不良影響 如何把握和更好評估母體藥物治療對胎兒及新生兒的影響？妊娠期特點妊娠期特點 胎盤：胎兒通過胎盤胎

2、盤和母體相連，母體血液中營養(yǎng)物質(zhì)通過胎盤胎盤輸送給胎兒生長發(fā)育需要。胎兒通過胎盤把代謝產(chǎn)物從母體排出 多數(shù)藥物可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，也能從胎兒體內(nèi)再轉(zhuǎn)運回母體。藥物本身的特點和母體胎兒循環(huán)中藥物濃度的差別是影響藥物轉(zhuǎn)運速度及程度的主要因素 胎盤對母血中的藥物有一定屏障和解毒作用，可不對胎兒造成影響。但當進入胎兒體內(nèi)的藥物濃度大、持續(xù)時間長，則會對胎兒產(chǎn)生傷害-器官畸形及功能障礙器官畸形及功能障礙哺乳期特點哺乳期特點1、藥物可通過血漿一乳汁屏障進入乳汁。連續(xù)通過乳汁攝取藥物, 可能會對乳兒產(chǎn)生影響和危害；（每日約800毫升乳汁）2、影響藥物進入乳汁的因素： 給藥途徑 不同途徑給藥，血中藥物達峰

3、值時間不同。乳汁中藥物濃度 比血漿中晚30-120分鐘 藥物的PH值 母血PH為7.35-7.45，乳汁PH為6.35-7.30，弱堿性藥物易于通過，弱酸性藥物不易通過 藥物的溶解因素 脂溶性強易于通過 血漿蛋白結(jié)合率的影響 結(jié)合率高難以通過 藥物分子量的大小 分子量小于200易于通過 母體對藥物的代謝特點母體對藥物的代謝特點孕期母體對藥物的吸收孕期母體對藥物的吸收 1.藥物吸收更完全藥物吸收更完全 受孕激素影響，胃腸系統(tǒng)的張力和活動減弱。胃腸道排空時間延遲，但對小腸的吸收功能無影響。使藥物在胃腸道內(nèi)停留時間延長，吸收更充分。 2.藥物吸收時間延遲藥物吸收時間延遲 血液動力學改變，下肢血液回流

4、遲緩，影響皮下和肌肉注射 藥物的吸收（需快速起作用的藥物應采取靜脈注射）。 胎兒及新生兒對藥物代謝的特點胎兒及新生兒對藥物代謝的特點 胎兒及新生兒肝臟酶系統(tǒng)功能不完善，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性僅為成人的1%。 胎兒腎臟發(fā)育不全，腎小球濾過率低，藥物排泄緩慢，藥物在血或組織內(nèi)半衰期延長。胎兒對藥物的解毒能力低，其藥物排泄主要靠胎盤將藥物轉(zhuǎn)運回母體內(nèi)。 新生兒肝臟代謝、腎臟排泄功能均未完善, 缺少與代謝 相關的酶, 對藥物的敏感性較高, 易產(chǎn)生毒性作用。 影響藥物對胎兒不良影響的因影響藥物對胎兒不良影響的因素1、藥物的性質(zhì)、藥物的性質(zhì) 脂溶性藥物：滲透性高，易于通過胎盤；水溶性藥物滲透性低不容易通過

5、胎盤。 分子量大藥物：不易通過胎盤，如肝素、胰島素等；分子量較小的藥物容易通過胎盤，如止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥等。 離解程度： 離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。 與蛋白結(jié)合力：藥物與蛋白結(jié)合力與通過胎盤的藥量成反比。 胎盤血流量： 胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運有明顯影響2 2、用藥時的胎齡、用藥時的胎齡 受精后1-2周-孕卵著床前后，藥物對胚胎的影響是“全”或“無”；即自然流產(chǎn)或無影響 受精后3-8周（孕5-10周）-胚胎器官分化、發(fā)育、形成階段，胚胎細胞最易受藥物影響，發(fā)生形態(tài)上嚴重畸形，此期為“ 致畸高度敏感期”。 （神經(jīng)組織于受精15-25日，心臟于受精后20-40日，肢體于受精后24-46

6、日最易受藥物影響） 受精后9周-足月-是胎兒各器官生長發(fā)育、功能完善階段；主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應不良。 受精后8-14周（孕10-16周）仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成， 會造成某些畸形（腭和生殖器）；神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器官和牙齒仍在繼續(xù)分化（神經(jīng)系統(tǒng)在孕晚期和新生兒期達高峰。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低出生體重和功能行為異常）胎兒對致畸物的反應死亡或正常 4 5 6 7 8 9 3 4 5 6 7 8 1 2 胎兒期（月）胎兒期（月） 胚胎期（周）胚胎期（周） 卵裂期卵裂期中樞神經(jīng)系統(tǒng) 下肢下肢心臟上肢眼耳唇面部上顎牙外生殖器高敏感區(qū)主要結(jié)構(gòu)異常較低敏感期功能或/和較小的結(jié)

7、構(gòu)異常 3 3、藥物的劑量及用藥持續(xù)時間、藥物的劑量及用藥持續(xù)時間： 藥物的效應與劑量有很大關系，小量藥物有時只造成暫時性損害，而劑量較大時可造成胚胎死亡。 用藥持續(xù)的時間延長及重復使用都會加重對胎兒的危害。4 4、機體對藥物的反應性、機體對藥物的反應性： 藥物對機體的損害與機體的遺傳素質(zhì)有關。 同樣的藥物，對動物與動物，動物與人之間有不同的影響 不同的人因遺傳素質(zhì)不同，對藥物反應不盡相同。 如反應停，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍。12 畸形主要發(fā)生在-器官形成期器官形成期 妊娠4個月以后，藥物致畸的敏感性降低敏感性降低，對尚未分化完全的器官(如

8、生殖系統(tǒng))仍有可能受損； 神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。 有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。2022-3-23美國FDA于1979年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經(jīng)驗及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X 五類。 A類：在人類有對照組的研究中，證明對胎兒無危害。包括多種維生素，孕期維生素制劑，但不包括大劑量維生素制劑 B類：動物實驗中證明對胎仔無危害，但尚無在人類的研究；或動物實驗證明有不良作用，但在人類有良好對照組的研究中未發(fā)現(xiàn)此作用。美國美國FDAFDA關于藥物在孕期關于藥物在孕期

9、的分級標準的分級標準 C類：尚無很好的動物試驗或人類的研究，或者動物實驗對胎兒有不良作用，但在人類尚缺乏可利用的資料。很多在妊娠期常用的藥物屬于此類 D類：已有證據(jù)證明對胎兒有危害，但在孕期應權(quán)衡利弊，在利大于弊時，仍可使用。如苯妥英納、卡馬西平等。 X類：已證明對胎兒的危險明顯大于任何益處。如：治療痤瘡的維甲酸（維生素A衍生物） ，可致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管的多種畸形。維生素A大劑量口服。1 1、抗生素類藥物、抗生素類藥物 青霉素類： B類，毒性小，是孕婦及哺乳期最安全的抗感 染藥物。氨芐西林、哌拉西林、美洛西林等 頭孢菌素類：B類。可通過胎盤，無致畸的報道，孕期可用 頭孢拉丁毒性小

10、，進入血腦屏障少，哺乳期可用 氨基糖甙類：D類或C類。藥物易通過胎盤，對胎兒及新生兒 第八對腦神經(jīng)和腎臟都有損害，孕期及哺乳期 禁用。如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素 大環(huán)內(nèi)脂類：多為B類，分子量較大，不易通過胎盤。孕期可用于青霉素過敏和衣原體、支原體感染者。哺乳期可用紅霉素，其他慎用。妊娠及哺乳期常用藥物妊娠及哺乳期常用藥物 四環(huán)素類：四環(huán)素、土霉素、強力霉素、美滿霉素均屬(D)。 易通過胎盤和進入乳汁，為致畸藥。 四環(huán)素熒光物質(zhì)可沉積于牙釉質(zhì)及骨骼，影響胎兒及新生兒牙釉質(zhì)及體格發(fā)育，導致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。 藥物在乳汁中濃度較高，孕期及哺乳期禁用 氯霉素： 可通過胎盤。通過血、乳屏障，乳汁中含量

11、高。 對骨髓有抑制作用，用于早產(chǎn)兒可引起“灰嬰綜合征”。 孕期和哺乳期禁用 喹諾酮類：多為C類 吡哌酸、氟哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等。 對骨和軟骨有很強親和力，可引起動物不可逆的關節(jié)病， 或影響胎兒軟骨發(fā)育，孕期及哺乳期禁用。 磺胺類：多為C類， 易通過胎盤，動物實驗有致畸作用，人類尚無報道 孕晚期應用可使新生兒血小板減少、溶血性貧血。還可競爭性抑制膽紅素與白蛋白的結(jié)合，引起新生兒高膽紅素血癥。 孕期慎用，分娩前及哺乳期禁用。 潔霉素類：為B類藥 潔霉素、克林霉素等 可通過胎盤并進入乳汁，無對胚胎不良影響的紀錄，相對安全 甲硝唑：過去為C類，現(xiàn)FDA已列為B類藥。 有報道1700例早

12、孕婦女應用后并未增加畸胎率，美國疾病預防控制 中心已推薦其用于孕期陰道滴蟲病的治療。 替硝唑為C類藥，孕期慎用。 奧硝唑動物實驗無致畸性，在妊娠婦女中無對照研究，慎用 甲硝哩和替硝哩在乳汁中含量較多, 長期應用可使新生兒血 液障礙、惡心、嘔吐并可致癌。哺乳期慎用。 2 2、 抗病毒類藥物抗病毒類藥物： 病毒唑：三氮唑核苷，為X類 動物實驗發(fā)現(xiàn)致畸和殺胚胎作用，孕期禁用 在體內(nèi)消除很慢，停藥四周尚不能自體內(nèi)完全清除 無環(huán)鳥苷：阿昔洛偉，為B類藥。 可抑制DNA的合成用于皰疹病毒感染。有報道581例孕期使用此藥者 畸形發(fā)生率未增加。 萬乃洛偉：B級 更昔洛偉：C類 干擾素：既往認為孕期禁用。近年相

13、關報道認為孕期使用無名顯致畸 拉米夫定、齊多夫定為C級，可用于孕期AIDS的治療。3 3、抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥： 異煙肼： C類 脂溶性高，分子量低、不與血漿蛋白結(jié)合，容易通過胎盤，臍血中 濃度高于母血。 對4900名使用異煙肼孕婦回顧性資料分析顯示胎兒畸形率未增加， 目前認為妊娠合并結(jié)核者可用。 利福平：C類 動物實驗發(fā)現(xiàn)對懷孕大鼠及小鼠使用，胎仔可出現(xiàn)脊柱裂和腭裂。但有報道在204例孕期使用利福平的患者，其新生兒畸形率并未增加屬孕期慎用。但乳汁中藥物濃度低，哺乳期可用。 乙胺丁醇：B類 目前認為對人類無致畸作用，孕期患結(jié)核時首選。4 4、抗真菌藥抗真菌藥 制霉菌素和克霉唑，均為B類藥，孕期可用

14、； 咪康唑、氟康唑 C類藥 二性霉素B 治療全身性霉菌感染，未見增加先天畸形報道 酮康唑： 可對動物致畸，可分泌到乳汁，增加新生兒核黃 疸的機率。孕婦應用需衡量利弊。 依曲康唑(C) 缺乏在人類早期妊娠的研究,孕期慎用。 大劑量氟康唑可致動物胎兒畸形，但無人類孕期致畸報道5 5、鎮(zhèn)靜、催眠及抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜、催眠及抗抑郁藥： 地西泮(D)：安定 動物實驗有致畸作用；人類有個例報道致腭裂及肢體畸形，但大樣本研究未發(fā)現(xiàn)其致畸率增加。 由于胎兒排泄功能較差，安定及其代謝產(chǎn)物在胎兒血中的濃度較母體為高，且聚集在胎兒心臟較多，可引起胎心率減慢、新生兒高膽紅素血癥、肌張力降低等，孕期及哺乳期應慎用（最低劑量

15、） 巴比妥類(D)： 動物實驗表明有致畸性； 孕婦長期大量應用可出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，新生兒藥物撤退綜合征，孕 期慎用藥 哌替啶B/D 對呼吸抑制作用輕 氯丙嗪（C):對胎兒無影響?？膳c哌替啶合用 抗抑郁藥：多為CD類藥 早孕期用藥可能致畸，另可引起體位性低血壓，減少子宮的血流灌注。 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 BC類藥 不增加先天畸形的發(fā)生率。為孕期抑郁癥患者的首選藥物 抗精神病藥： 氯丙嗪(C) 不增加先天畸形的發(fā)生率 分娩過程中應用，應注意對新生兒呼吸產(chǎn)生抑制作用及對新生兒肌張力的影響抗抑郁及抗精神病藥是否對乳兒產(chǎn)生影響尚不明，不宜應用6 6、解熱鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥： 阿司匹林：CD級

16、 可通過胎盤及排泌入乳汁 高劑量可能與增高產(chǎn)期死亡率、宮內(nèi)生長遲緩和致畸等有關(D) 孕晚期應用影響孕婦凝血功能并可致羊水過少、胎兒動脈導管過早關閉 現(xiàn)多認為孕期小劑量應用是安全的(C)。哺乳期應謹慎使用 撲熱息痛：B類 不增加胎兒先天畸形發(fā)生率，無阿司匹林副作用，相對安全 消炎痛、布洛芬：此2種藥物不致畸，但可引起胎兒動脈導管收縮致胎兒肺動脈高壓及羊水過少，消炎痛還可引起胎兒腦室內(nèi)出血，肺支氣管發(fā)育不良及壞死性小腸結(jié)腸炎。孕早中期為B級，孕晚期為D級。哺乳期可用 麻醉性止痛藥： 嗎啡及杜冷?。篎DA分為C級，長期大量使用時為D級 不增加致畸率，但能迅速透過胎盤屏障使胎兒成癮，產(chǎn)時應用可對新生

17、兒呼吸有抑制作用，應在用藥4小時后結(jié)束分娩。7 7、降壓藥：、降壓藥： 硫酸鎂：安全，對胎兒無致畸作用。分娩前大量應用，可致新生兒肌張力低下，嗜睡及呼吸抑制。 硝苯地平（心痛定）：C類藥。 動物實驗有致畸作用，人類無報道，孕早期慎用。本品不降低子宮胎盤的血流灌注。舌下含化可引起母親嚴重低血壓和胎兒抑制。 拉貝洛爾：C類藥。 在人類中無致畸報道?？诜粶p少子宮胎盤血流灌注孕期應用較多，但靜脈注射可致胎盤血流減少。 酚妥拉明：為C類藥。 孕期可用，尤其適用于妊高征合并左心衰竭者 硝普鈉：C類藥?？赏ㄟ^胎盤，用量過大可引起胎兒氫化物中毒及顱內(nèi)壓增高，還可影響胎盤血流量而危及胎兒。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑

18、制劑：為高度可疑致畸藥。可引起胎兒 腎臟畸形，腎毒性及新生兒無尿，孕期禁用。 利血平：可通過胎盤，產(chǎn)前應用可致新生兒肌張力降低及鼻塞，產(chǎn)前不宜應用 心得安：孕期長期應用可引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒呼吸抑制、心動過緩和低血糖，應慎用。 甲基多巴：B類藥：未發(fā)現(xiàn)對胎兒有嚴重不良影響。8 8、利尿藥、利尿藥： 呋塞米（速尿）：C級，無致畸報道 可使母血流量減少，影響胎盤灌注，長期應用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或電解質(zhì)紊亂。 氫氯噻嗪：C類藥。無致畸報道 長期應用可致電解質(zhì)紊亂。近分娩用可致新生兒黃疸、血小板減少、溶血性貧血 甘露醇 C類藥 短期用對母兒無明顯影響9 9、抗甲狀腺藥及碘制劑、抗甲狀腺藥及碘

19、制劑： 丙基硫氧嘧啶（PTU）：為D類藥?？赏ㄟ^胎盤，為孕期甲亢首選藥。乳汁內(nèi)濃度低，哺乳期可用。 甲硫氧嘧啶：為D類藥。易通過胎盤，孕期應用副作用發(fā)生率 為8%，孕期慎用。 他巴唑：D類藥。與血漿蛋白結(jié)合少，容易通過胎盤，可致胎 兒畸形 碘制劑：可通過胎盤，長期應用可致胎兒甲狀腺功能低下。 禁用 甲狀腺素及左甲狀腺素：A類藥。不通過胎盤，對胎兒無影響左旋甲狀腺素難以進入乳汁，哺乳期可用。1010、激素類藥物、激素類藥物： 在妊娠14周內(nèi)大劑量應用可引起胎兒顎裂 、死產(chǎn)和早產(chǎn) 孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍； 地塞米松被列為C類性激素類藥物 妊娠期雄性激素和女性激素均應不用，因可引起女嬰男性

20、化、男嬰女性化。 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發(fā)生。 孕激素：黃體酮為D類藥。動物實驗有致畸作用，人類未發(fā)現(xiàn)安宮黃體酮及炔諾酮均為D類，為人工合成的孕激素，有弱致 畸作用，孕期避免應用。對于流產(chǎn)補充孕酮者，應用天然孕激素黃體酮。不宜大劑量、長時間使用。 口服避孕藥：有報道可使胎兒染色體畸變及胎兒致畸。 米非司酮：催經(jīng)止孕失敗后，若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報道，服藥失敗者應終止妊娠。 毓婷：TERIS報道了幾百例使用毓婷后懷孕的患者，未見胎兒畸形發(fā)生率增加1111、抗凝藥物、抗凝藥物： 肝素、分子量大，不易通過胎盤，對胎兒幾乎無影響，孕期可用。 華法令：D類，可致畸。分子量

21、小，可通過胎盤，早孕期應用約15-25%致畸，孕中晚期應用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩及凝血機制異常。 華法令、肝素在哺乳期應用安全12、降糖藥物降糖藥物： 胰島素：分子量大，不易通過胎盤，對胎兒影響小，孕期首選。降低合并糖尿病孕婦圍產(chǎn)兒死亡率 口服降糖藥：可通過胎盤，抑制胎兒的胰島功能，致新生兒低血糖。孕婦禁用 甲苯磺丁脲 C/D 有致畸作用報道 苯乙雙胍 D類 可使新生兒黃疸加重13、預防接種預防接種：多為C類 孕婦及接種后3個月內(nèi)可能妊娠的婦女不應接種活病毒疫苗和活菌苗。 乙型肝炎滅活疫苗：C類?，F(xiàn)多為基因重組的乙肝表面抗原亞單位成分，無活性，安全、高效，孕期可用。 甲肝滅活疫苗：C類。動物實驗未見不良影響，對胎兒安全性研究未見報道 狂犬病疫苗：C類?，F(xiàn)常用的狂犬病疫苗均為滅活疫苗，有報道孕期使用后未見新生兒畸形率增加。妊娠期對于接觸后的預防接種不是禁忌。 風疹病毒疫苗：C類。為活疫苗。孕期及孕前3個月應避免接種。但對于接種本疫苗后3個月內(nèi)妊娠者，